勞力型熱射病早期凝血及纖溶紊亂與預(yù)后的相關(guān)性研究*

邢 令,李 鑫,辛天宇,劉樹(shù)元,毛漢丁,宋 青,5△,李慶華

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬世紀(jì)壇醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科,北京 100038;2.解放軍醫(yī)學(xué)院,北京 100089;3.解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心急診醫(yī)學(xué)科,北京 100039;4.解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心急診科,北京 100142;5.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心重癥醫(yī)學(xué)科,北京 100089;6.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九九〇醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,河南駐馬店463000

熱射病是中暑分類中最危重的一型,臨床表現(xiàn)為高熱,核心體溫>40 ℃,伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常,如譫妄、抽搐或昏迷[1]。根據(jù)不同的病因,熱射病分為勞力型熱射病和經(jīng)典型熱射病。勞力型熱射病多發(fā)生于進(jìn)行軍事訓(xùn)練、戶外作業(yè)或長(zhǎng)跑等高強(qiáng)度體力活動(dòng)的青壯年。經(jīng)典型熱射病多發(fā)生在缺乏體溫調(diào)節(jié)功能的年老體弱者、兒童、既往合并基礎(chǔ)病的弱勢(shì)群體。熱射病常起病急驟并迅速惡化,預(yù)后很差[2-3]。熱射病患者常出現(xiàn)凝血功能紊亂,繼而會(huì)進(jìn)一步增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。即使經(jīng)過(guò)積極的治療,合并凝血功能紊亂患者的病死率常常高達(dá)50%[4-5]。盡管熱射病本質(zhì)是“全身炎癥反應(yīng)”,但其凝血功能紊亂卻與膿毒癥凝血病不同。熱射病合并凝血功能紊亂者存在明顯的纖溶亢進(jìn)[6],其出血風(fēng)險(xiǎn)很高。既往的文獻(xiàn)報(bào)道94%的重癥熱射病患者發(fā)生了臨床出血事件[7]。然而,目前對(duì)于是嚴(yán)重的凝血活化還是纖溶亢進(jìn)導(dǎo)致了熱射病患者的預(yù)后不良仍不明確。面對(duì)極高的出血風(fēng)險(xiǎn),臨床上選擇抗凝治療還是抗纖溶治療仍存有爭(zhēng)議?；诖?筆者進(jìn)行了回顧性研究,探討勞力型熱射病患者早期凝血及纖溶系統(tǒng)紊亂與預(yù)后之間的關(guān)系,以期為臨床治療決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2014-2019年就診于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心、中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九九O醫(yī)院的勞力型熱射病患者的病歷資料。分別檢索兩家醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)中,入院或出院診斷符合ICD-10熱相關(guān)疾病編碼的病歷。熱相關(guān)疾病的具體編碼包含:T67.001“熱射病”、T67.002“熱卒中”、T67.101“熱性暈厥”、T67.102“熱性虛脫”、X13.991“接觸蒸汽和熱蒸汽”、X14.991“接觸熱空氣和氣體”、Y27.991“原因不明的暴露于熱液和熱氣化物下”。此外,還包括R50.901“發(fā)熱原因待查”、R50.801“發(fā)熱伴寒戰(zhàn)”、R50.802“發(fā)熱伴強(qiáng)直”、R50.803“持續(xù)性發(fā)熱”、R50.902“高熱”、R56.001“熱性驚厥”。對(duì)檢索出的病例進(jìn)行篩選,從中選出符合熱射病診斷的患者。

1.2熱射病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]新出現(xiàn)下列臨床表現(xiàn)中的任意1條,且不能用其他原因解釋:(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)(如昏迷、全身抽搐、譫妄、行為異常等,格拉斯哥昏迷指數(shù)評(píng)分≤14分);(2)核心溫度≥40 ℃;(3)多器官(≥2個(gè))功能障礙表現(xiàn)(肝臟、腎臟、橫紋肌、胃腸、循環(huán)、呼吸功能損傷等);(4)嚴(yán)重凝血功能障礙或彌散性血管內(nèi)凝血。

1.3納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及分組 納入標(biāo)準(zhǔn):發(fā)病24 h內(nèi)就診的熱射病患者。排除標(biāo)準(zhǔn):年齡<14歲;燒傷;既往有嚴(yán)重肝腎功能不全;血液系統(tǒng)疾病、診斷為經(jīng)典型熱射病。根據(jù)其28 d的轉(zhuǎn)歸,將患者分為死亡組及存活組。存活組包括治愈出院和發(fā)病28 d時(shí)仍在住院治療的患者。

1.4數(shù)據(jù)收集及處理 收集包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等一般情況、既往病史、發(fā)病前誘因、重要的體征及實(shí)驗(yàn)室檢查等資料。既往史包括麻醉藥物使用史、類似發(fā)作史和心血管疾病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病。發(fā)病前誘因包括發(fā)病前是否出現(xiàn)呼吸道感染、睡眠不足(1 d內(nèi)睡眠<7 h)、腹痛及腹瀉等不適。收集發(fā)病時(shí)氣溫及濕度等環(huán)境因素信息。收集發(fā)病后最高核心體溫及入院時(shí)收縮壓(SBP)。收集降溫及抗凝、抗纖溶治療常規(guī)凝血及纖溶生物學(xué)標(biāo)志物,包括血小板計(jì)數(shù)(PLT)、凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比例(PT-INR),活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA),纖維蛋白原(Fib)、D-二聚體(DD)。上述指標(biāo)均采用入院時(shí)的第一次檢驗(yàn)結(jié)果納入統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié) 果

2.1死亡組與存活組的臨床特征比較 共納入156例勞力型熱射病患者,其中男151例,女5例。156例患者中有28例在發(fā)病28 d內(nèi)死亡。與存活組相比,死亡組具有更高的核心體溫(P=0.002),死亡組入院時(shí)SBP明顯低于存活組(P<0.001)。另外,死亡組患者發(fā)病前3天出現(xiàn)腹痛、腹瀉等不適者較多(P=0.05)。而兩組年齡、性別、BMI、既往病史、氣溫、濕度等指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 死亡組和存活組的臨床特征比較[M(P25,P75)或n(%)或

2.2死亡組與存活組的凝血指標(biāo)差異 死亡組患者的PT-INR、DD水平較存活組明顯上升(P<0.001),APTT較存活組延長(zhǎng)(P<0.001),而PLT、Fib、PTA等水平較存活組明顯下降(P<0.001)。見(jiàn)表2。

表2 存活組與死亡組凝血及纖溶標(biāo)志物比較[M(P25,P75)或

2.3勞力型熱射病患者28 d死亡的Cox回歸分析 單因素Cox回歸發(fā)現(xiàn),最高核心體溫、入院時(shí)SBP、PT-INR、APTT、PLT、Fib、PTA、DD水平及發(fā)病前存在腹痛或腹瀉均與28 d死亡有關(guān)(P<0.05)。而年齡、性別、既往病史、發(fā)病前存在呼吸道感染、睡眠不足等均與28 d死亡無(wú)關(guān)(P>0.05)。多因素Cox回歸結(jié)果顯示,PT-INR(OR=2.11,95%CI:1.22～3.63,P=0.007)、APTT(OR=1.04,95%CI:1.01～1.07,P=0.009)、PLT(OR=0.99,95%CI:0.97～1.00,P=0.043)和入院時(shí)SBP(OR=0.95,95%CI:0.92～0.98,P=0.002)為勞力型熱射病患者28 d死亡的獨(dú)立影響因素。

2.4ROC曲線及生存曲線分析 PT-INR、APTT、PLT預(yù)測(cè)勞力型熱射病患者28 d死亡的ROC曲線見(jiàn)圖1。PT-INR、APTT預(yù)測(cè)勞力型熱射病患者28 d死亡的ROC曲線下面積(AUC)分別是0.89(95%CI:0.77～0.93,P<0.001)和0.84(95%CI:0.75～0.93,P<0.001),最佳截?cái)嘀捣謩e為1.70和44.75 s,對(duì)應(yīng)靈敏度和特異度分別為87.1%、75.8%和89.3%、73.7%。PLT預(yù)測(cè)勞力型熱射病患者28 d死亡的AUC是0.80(95%CI:0.73～0.87,P<0.001),最佳截?cái)嘀禐?5×109/L,對(duì)應(yīng)靈敏度和特異度分別為90.30%、69.56%。以最佳截?cái)嘀捣纸M,繪制Kaplan-Meier生存曲線。PT-INR≥1.70和PT-INR<1.70的勞力型熱射病患者預(yù)估生存時(shí)間分別是19、28 d,兩組預(yù)估生存時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);APTT≥44.75 s和APTT<44.75 s勞力型熱射病患者的預(yù)估生存時(shí)間分別是21、28 d,兩組預(yù)估生存時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);PLT<85×109/L和PLT≥85×109/L的勞力型熱射病患者預(yù)估生存時(shí)間分別是21、27 d,兩組預(yù)估生存時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)圖2～4。

圖1 PT-INR、APTT、PLT預(yù)測(cè)勞力型熱射病患者28 d死亡的ROC曲線

圖2 PT-INR≥1.70和PT-INR<1.70的勞力型熱射病患者的生存曲線

圖3 APTT≥44.75 s和APTT<44.75 s的勞力型熱射病患者生存曲線

圖4 PLT≥85×109/L和PLT<85×109/L的勞力型熱射病患者的生存曲線

3 討 論

凝血功能紊亂在熱射病中是很常見(jiàn)的,并且常發(fā)生在機(jī)體遭受熱打擊之初[4,7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),在熱射病發(fā)病4 h內(nèi)機(jī)體即發(fā)生了凝血功能紊亂[4]。本研究中死亡組PT-INR、DD水平較存活組明顯上升,APTT較存活組延長(zhǎng),而PLT、Fib、PTA水平較存活組明顯下降,提示熱射病發(fā)病早期凝血和纖溶系統(tǒng)紊亂與預(yù)后不良存在一定聯(lián)系。與經(jīng)典型熱射病不同,勞力型熱射病是重體力勞動(dòng)或劇烈運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致內(nèi)源性產(chǎn)熱過(guò)多引起的,常見(jiàn)于運(yùn)動(dòng)員、軍人、室外工作者,多在高溫、濕度大和無(wú)風(fēng)天氣進(jìn)行重體力勞動(dòng)或劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)發(fā)病。勞力型熱射病患者凝血功能紊亂的機(jī)制可能與以下幾個(gè)方面有關(guān):一方面,體力勞動(dòng)或劇烈運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致內(nèi)源性產(chǎn)熱過(guò)多,產(chǎn)熱及散熱失衡導(dǎo)致機(jī)體核心體溫升高。過(guò)高熱可以直接損傷全身血管內(nèi)皮細(xì)胞。同時(shí),循環(huán)血流的改變、缺血、缺氧、代謝需求的增加進(jìn)一步加重了內(nèi)皮損傷,使原本帶有抗凝因子的內(nèi)皮細(xì)胞表面變成了促凝狀態(tài),內(nèi)皮下血栓形成增多[9-10]。另一方面,全身廣泛的內(nèi)皮損傷導(dǎo)致大量的組織因子暴露于血液中激活外源性凝血途徑,引起廣泛的凝血活化[11]。與此同時(shí),炎癥細(xì)胞(主要是單核細(xì)胞)合成表達(dá)組織因子增加,并使組織因子活性增強(qiáng),加重凝血功能紊亂[9,11]。不僅如此,大量的血栓沉積導(dǎo)致血管狹窄、組織缺氧可以進(jìn)一步產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì),進(jìn)而誘導(dǎo)組織因子表達(dá)進(jìn)一步增加,激活炎癥-凝血瀑布反應(yīng),使凝血功能紊亂不斷惡化。

纖溶系統(tǒng)紊亂同樣存在于勞力型熱射病患者中。不斷激活的凝血活化、大量微血栓形成可以繼發(fā)纖溶亢進(jìn)、纖溶增加。另一方面,勞力型熱射病可能因高熱、體力勞動(dòng)、缺血、缺氧、肝損傷、組織損傷等因素,直接造成原發(fā)性纖溶亢進(jìn)、纖溶增加,從而引起出血[6-7]。有研究已經(jīng)證實(shí),熱射病的凝血活化和纖溶亢進(jìn)是兩個(gè)相對(duì)獨(dú)立的病理生理過(guò)程[9]。過(guò)度的纖溶亢進(jìn)明顯增加了熱射病患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)國(guó)外的文獻(xiàn)報(bào)道,約94%的重癥熱射病患者臨床上存在出血表現(xiàn)[7]。

本研究發(fā)現(xiàn),PLT、PT-INR和APTT是勞力型熱射患者28 d死亡的獨(dú)立影響因素,而DD水平卻與死亡結(jié)局無(wú)關(guān)。這與BOUCHAMA等[9]的觀點(diǎn)一致。因此,臨床上對(duì)于部分高凝與出血表型同時(shí)存在的勞力型熱射病患者,在降溫及充分補(bǔ)充凝血原料的基礎(chǔ)上,嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下的抗凝治療(而不是抗纖溶治療)應(yīng)成為治療的側(cè)重點(diǎn)及關(guān)注點(diǎn)。有研究者認(rèn)為,對(duì)于發(fā)病6～8 h內(nèi)出現(xiàn)PLT減少,PT、APTT延長(zhǎng)的勞力型熱射病患者,在輸注血小板、冰凍等血液成分的基礎(chǔ)上,及時(shí)地給予抗凝治療能有效防止彌散性血管內(nèi)凝血的發(fā)生,從而改善預(yù)后[12]。另外,本研究進(jìn)一步證實(shí)SBP與勞力型熱射病患者預(yù)后不良有關(guān),這和以前的結(jié)論相符[13]。提示除了降溫、抗凝等治療以外,補(bǔ)液、快速糾正休克亦是改善預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

本研究存在以下幾點(diǎn)局限:第一,本文為回顧性研究。因勞力型熱射病患者存在不同程度的意識(shí)障礙,可能存在無(wú)應(yīng)答偏倚。第二,因體力勞動(dòng)種類不同,無(wú)法對(duì)勞力型熱射病的病因進(jìn)行量化。

綜上所述,本文通過(guò)對(duì)勞力型熱射病患者的分析發(fā)現(xiàn)凝血及纖溶系統(tǒng)紊亂與預(yù)后不良有關(guān)。持續(xù)的凝血活化,而不是纖溶亢進(jìn)導(dǎo)致了勞力型熱射病患者的預(yù)后不良。PT-INR≥1.7、APTT≥44.75 s、PLT<85×109/L的勞力型熱射病患者短期死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。針對(duì)此類患者,應(yīng)在以降溫為基礎(chǔ)的治療方針上,積極地給予補(bǔ)凝、抗凝、糾正休克治療以改善預(yù)后。