VEGF聯(lián)合TRAP1、CEA在食管癌患者腫瘤轉(zhuǎn)移、分化、臨床分期中的臨床價值

嚴(yán)鈴鈴,馮曉云,馬慶霞

南通市腫瘤醫(yī)院檢驗科,江蘇南通 226006

食管癌的病死率較高,主要病理類型為鱗狀細(xì)胞癌。發(fā)病初期可能沒有明顯癥狀?；熓侵委熓彻馨┑挠行Х椒?但部分患者治療后病情仍未緩解,預(yù)后較差[1]。該病的主要檢查方法包括胃鏡檢查和血清腫瘤標(biāo)志物檢測。然而,前者費用昂貴,患者有明顯的不適感和高風(fēng)險。后者在食管癌診斷中的準(zhǔn)確性較低,目前尚無特異性較高的腫瘤標(biāo)志物,因此無法及時診斷[2]。腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白1(TRAP1)有抗氧化作用,可維持腫瘤細(xì)胞代謝和生存,促進(jìn)其惡性行為,其在胃腸道癌組織中高度表達(dá),如食管癌和胃癌。據(jù)推測,TRAP1可能會影響食管癌患者的化療效果[3]。食管癌患者血清癌胚抗原(CEA)水平升高與化療療效有關(guān)[4]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)被認(rèn)為直接可參與腫瘤血管生成因子的誘導(dǎo),其可能參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程,與食管癌的轉(zhuǎn)移和侵襲有一定的關(guān)系[5]。本文通過檢測食管癌患者血清TRAP1、CEA、VEGF水平,結(jié)合患者的疾病分期和轉(zhuǎn)移情況來探討其對食管癌疾病發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移、侵襲的關(guān)系,分析上述3項指標(biāo)單獨及聯(lián)合檢測對化療療效的預(yù)測價值,旨在為臨床食管癌的診斷和治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年2月至2022年1月在本院行手術(shù)治療的食管癌患者162例作為研究組,其中男108例,女54例;年齡28～75歲,平均(60.17±6.22)歲;高分化25例,中分化32例,低分化105例;按國際抗癌聯(lián)合會(UICC)食管癌分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期:T1期37例,T2期35例,T3期48例,T4期42例。所有患者均采用紫杉醇+順鉑化療方案。第1、8天靜脈滴注注射用紫杉醇135 mg/m2,3 h內(nèi)靜脈滴注完畢;第1～3天靜脈滴注注射用順鉑30 mg/m2;以3周為1個療程?；?個療程后行影像學(xué)檢查,根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評估化療療效[6]。完全緩解(CR)為化療后病灶完全消失;部分緩解(PR)為化療后病灶縮小≥50%;穩(wěn)定(SD)為化療后病灶縮小<50%或增大<25%;進(jìn)展(PD)為化療后病灶增大≥25%。CR和PR患者納入緩解組,SD和PD患者納入未緩解組。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理檢查證實為食管癌,且為鱗狀細(xì)胞癌;(2)術(shù)前未進(jìn)行任何治療;(3)一般資料完整并隨訪成功;(4)存在手術(shù)禁忌證;(5)預(yù)計生存時間≥3個月。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴有其他臟器重大疾病;(2)對化療藥物過敏;(3)存在免疫缺陷性疾病;(4)合并全身性感染;(5)合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙。另選取同期在本院體檢的健康體檢者100例作為對照組,其中男66例,女34例;年齡27～72歲,平均(60.22±6.17)歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有的研究對象簽署知情同意書,本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過。

1.2方法 化療前1天采集研究組及健康體檢時采集對照組空腹肘靜脈血3 mL,離心半徑10 cm,3 000 r/min 離心10 min,取血清,使用康華生物全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀,采用磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法檢測VEGF水平,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清TRAP1水平,采用免疫發(fā)光法檢測CEA水平。試劑盒均購自艾康生物技術(shù)(杭州)有限公司,嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn) 療效預(yù)測的金標(biāo)準(zhǔn):實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)。TRAP1、CEA及VEGF診斷價值:分別繪制TRAP1、CEA及VEGF預(yù)測療效的受試者工作特征(ROC)曲線,根據(jù)各切點的靈敏度和特異度,計算約登指數(shù),以約登指數(shù)最大所對應(yīng)的數(shù)值作為最佳截斷值。TRAP1、CEA及VEGF聯(lián)合診斷的方式為平行聯(lián)合,即任何一個檢測方法出現(xiàn)陽性,則判定為陽性。采用靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和曲線下面積(AUC)評價診斷效果。AUC<0.5視為無診斷價值,0.5～0.7視為診斷準(zhǔn)確性較低,>0.7～0.9視為診斷準(zhǔn)確性較高,>0.9視為診斷準(zhǔn)確性最高。

2 結(jié) 果

2.1研究組和對照組的血清TRAP1、CEA及VEGF水平比較 研究組TRAP1、CEA及VEGF水平均高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 研究組和對照組的血清TRAP1、CEA及VEGF水平比較

2.2緩解組和未緩解組的血清TRAP1、CEA及VEGF水平比較 根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn),緩解組患者70例,未緩解組92例,未緩解組TRAP1、CEA及VEGF水平均高于緩解組(P<0.05)。見表2。

表2 緩解組和未緩解組的血清TRAP1、CEA及VEGF水平比較

2.3TRAP1、CEA及VEGF與食管癌患者腫瘤轉(zhuǎn)移、分化、臨床分期的關(guān)系 存在腫瘤轉(zhuǎn)移患者的TRAP1、CEA及VEGF水平均高于不存在腫瘤轉(zhuǎn)移患者(P<0.05),高中分化程度患者的上述指標(biāo)水平均高于低分化程度患者(P<0.05),臨床分期Ⅰ～Ⅱ期患者的上述指標(biāo)水平均低于Ⅲ～Ⅳ期患者(P<0.05)。見表3。

表3 TRAP1、CEA及VEGF與食管癌患者腫瘤轉(zhuǎn)移、分化、臨床分期的關(guān)系

2.4TRAP1、CEA、VEGF與食管癌患者腫瘤轉(zhuǎn)移、分化及臨床分期的相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示,TRAP1、CEA及VEGF與食管癌患者腫瘤轉(zhuǎn)移、分化程度、臨床分期均存在相關(guān)性(P<0.05)。見表4。

表4 TRAP1、CEA及VEGF與食管癌患者腫瘤轉(zhuǎn)移、分化程度、臨床分期的相關(guān)性

2.5血清TRAP1、CEA及VEGF單項及聯(lián)合預(yù)測療效的價值 血清TRAP1、CEA及VEGF聯(lián)合預(yù)測食管癌患者化療療效的準(zhǔn)確度高于各指標(biāo)單獨預(yù)測。見圖1、表5。

圖1 血清TRAP1、CEA及VEGF單項預(yù)測及聯(lián)合預(yù)測療效的ROC曲線

表5 血清TRAP1、CEA及VEGF單項及聯(lián)合預(yù)測療效的價值

3 討 論

食管癌是導(dǎo)致死亡的重要惡性腫瘤。在我國,食管癌的發(fā)病率遠(yuǎn)超過心腦血管疾病。由于食管癌在確診時通常處于中晚期,病死率非常高,及時診斷和預(yù)測其療效具有重要的臨床意義[7]。隨著分子生物學(xué)研究的不斷加深,免疫相關(guān)因子的作用越來越突出[8]。有研究發(fā)現(xiàn),腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是基于血供,血供與腫瘤新生血管及其所處的環(huán)境有關(guān)[9]。腫瘤壞死因子、血管內(nèi)皮生長因子等在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。目前尚未發(fā)現(xiàn)具有高度特異性的腫瘤標(biāo)志物[10]。因此,探討血清免疫相關(guān)因子的表達(dá)與食管癌臨床病理特征的關(guān)系,將為預(yù)測療效和制訂治療方案提供新思路。

TRAP-1是一種位于細(xì)胞線粒體內(nèi)的熱休克蛋白,與細(xì)胞凋亡密切相關(guān),也與TRAP-1防止線粒體損傷密切相關(guān)。目前,有研究發(fā)現(xiàn)TRAP-1可以調(diào)節(jié)和控制腫瘤細(xì)胞的代謝,通過影響TRAP-1的表達(dá)殺死腫瘤細(xì)胞,但對正常細(xì)胞沒有傷害。因此,TRAP-1可以作為惡性腫瘤的臨床治療方向,受到醫(yī)務(wù)工作者的高度重視[11]。目前,TRAP-1已被證實在諸多腫瘤組織中異常表達(dá),通過檢測其在食管癌及癌旁組織中的表達(dá),研究人員發(fā)現(xiàn)其表達(dá)與食管癌的轉(zhuǎn)移和分期有關(guān),TRAP-1低表達(dá)患者的生存期比高表達(dá)患者更長,推測其表達(dá)與食管癌的臨床病理特征及預(yù)后有關(guān)[12]。CEA是一種具有光譜特征的胚胎腫瘤抗原,主要存在于消化道上皮等組織中。在成年人中,其在消化道中少量存在,一般在分泌后進(jìn)入胃腸道,很少進(jìn)入血液,因為腫瘤細(xì)胞侵入周圍組織,其被迫進(jìn)入血液[13]。VEGF是腫瘤細(xì)胞分泌的關(guān)鍵血管生成因子之一,也是被廣泛研究的促進(jìn)血管生成因子。腫瘤血管生成是一個非常復(fù)雜的過程,其通過精確地調(diào)節(jié)和控制來維持抗血管和促血管生成因子之間的平衡,VEGF的高表達(dá)與食管癌等多種惡性腫瘤的臨床病理特征有關(guān)[14]。

本研究發(fā)現(xiàn),研究組血清TRAP1、CEA及VEGF水平明顯高于對照組,表明食管癌患者血清存在TRAP1、CEA及VEGF高表達(dá)。進(jìn)一步對血清TRAP1、CEA及VEGF水平與食管癌患者臨床病理特征的關(guān)系分析發(fā)現(xiàn),患者臨床分期越高,血清中TRAP1、CEA及VEGF水平越高,說明TRAP1、CEA及VEGF在食管癌血清中高表達(dá),并隨著腫瘤惡性程度的升高而升高。由此可見,TRAP1、CEA及VEGF水平越高,表明患者可能處于中晚期,因此,可把血清TRAP1、CEA及VEGF表達(dá)水平作為檢測食管癌惡性程度的生物學(xué)指標(biāo)。原因分析:隨著瘤體的持續(xù)增大轉(zhuǎn)移,此時疾病已進(jìn)入中晚期,機體喪失了對TRAP1、CEA及VEGF的負(fù)性調(diào)節(jié)和控制能力,使血液中的TRAP1、CEA及VEGF增多[15]。本研究結(jié)果顯示,腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移和低分化患者血清TRAP1、CEA及VEGF水平明顯升高,提示隨瘤體持續(xù)增大和轉(zhuǎn)移,血清TRAP1、CEA及VEGF水平會升高,高表達(dá)的TRAP1、CEA及VEGF說明患者癌細(xì)胞已發(fā)生轉(zhuǎn)移,需進(jìn)行進(jìn)一步檢查,以防再次手術(shù)。本研究結(jié)果顯示,未緩解組TRAP1、CEA及VEGF水平高于緩解組,CEA高表達(dá)是食管癌患者化療后未緩解的影響因素之一。正常狀態(tài)下,血清中CEA水平很低,而在內(nèi)胚層分化而來的腫瘤細(xì)胞表面其可呈高表達(dá),并分泌進(jìn)入血液[16]?；熀笪淳徑獾幕颊哐錞RAP1、VEGF高表達(dá),腫瘤細(xì)胞抗凋亡能力提升,繁殖速度加快,易發(fā)生轉(zhuǎn)移,對化療低敏感,易發(fā)生治療后未緩解的情況,而血清中TRAP1、VEGF由癌組織分泌,因此,血清TRAP1、VEGF水平升高[17]。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示,TRAP1、CEA及VEGF單獨及聯(lián)合預(yù)測療效的AUC分別為0.885、0.631、0.620、0.923,提示癌組織TRAP1、CEA及VEGF聯(lián)合預(yù)測食管癌患者化療療效的準(zhǔn)確性高于各指標(biāo)單獨預(yù)測。

綜上所述,血清TRAP1、CEA及VEGF水平與食管癌患者腫瘤轉(zhuǎn)移、分化程度和臨床分期都具有一定程度相關(guān)性,在食管癌患者中呈高表達(dá),食管癌化療未緩解患者血清TRAP1、CEA及VEGF呈高表達(dá),血清TRAP1、CEA及VEGF聯(lián)合檢測對食管癌患者化療療效有一定的預(yù)測價值。