表阿霉素聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期三陰性乳腺癌對血清腫瘤標志物及血清學指標影響

董 駿, 馬善義, 吳芳芳, 楊 帆, 胡 楠

1.宣城市中心醫(yī)院 腫瘤科,安徽 宣城 242000;2.連云港市第一人民醫(yī)院 腫瘤化療科,江蘇 連云港 222000

三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)屬于乳腺癌的一種特殊亞型,病理檢查顯示雌孕激素受體及原癌基因為陰性,且與其他類型的乳腺癌比較,TNBC具有非常高的侵襲性、轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)率,確診時已處于高危期,早期TNBC患者的5年存活率可達到75%～80%,而晚期僅為14%[1-2]。由于TNBC患者雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)和人體表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,Her-2)均為陰性,因此,對常見的靶向治療和內(nèi)分泌治療敏感性較低,目前,化療是治療TNBC的首選方法。臨床上新輔助化療在術(shù)前多采用含紫杉類的藥物,如紫杉醇、多柔比星、卡鉑等來干擾癌細胞的生長和分裂,以促使腫瘤降期,提高手術(shù)根治率。有研究報道,TNBC對紫杉類和蒽環(huán)類化療藥物敏感性較高[3]。紫杉類藥物以紫杉醇為主,其中,白蛋白結(jié)合型紫杉醇(nanoparticle albumin-bound paclitaxel,Nab-P)以納米微粒蛋白為載體,其療效確切,且相較于其他紫杉醇藥物毒性較輕,并能在抗腫瘤的過程中發(fā)揮紫杉醇的最大濃度,取得更好的治療效果。蒽環(huán)類常見藥物為表阿霉素,可以通過抑制分裂癌細胞來達到抗腫瘤的效果。本研究旨在探討表阿霉素聯(lián)合Nab-P治療晚期TNBC的療效,以及治療后對患者血清腫瘤標志物、血清學指標[血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)]的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2019年5月至2022年5月宣城市中心醫(yī)院收治在院的78例晚期TNBC患者為研究對象。采用隨機數(shù)字表法將患者分為常規(guī)組與觀察組,每組各39例。納入標準:(1)診斷符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2013版)》[4],且病理檢查表明臨床分期為Ⅳ期;(2)轉(zhuǎn)移病灶均經(jīng)X線、CT、骨掃描等確診,存在可測腫瘤;(3)女性;(4)4周內(nèi)未應(yīng)用其他抗癌藥物且無放射治療史;(5)預(yù)計后期生存時間>3個月;(6)Kamofsky行為狀態(tài)評分[5]>60分。排除標準:(1)對本研究藥物表阿霉素和Nab-P過敏;(2)存在神經(jīng)功能障礙;(3)患有其他惡性腫瘤;(4)患有其他器質(zhì)性疾病;(5)化療依從性差。常規(guī)組患者平均年齡(50.67±4.31)歲;病理類型:浸潤性導管癌30例,浸潤性小葉癌5例,髓樣癌4例;轉(zhuǎn)移器官部位數(shù):1個11例,2～3個26例,轉(zhuǎn)移器官部位數(shù)>3個2例。觀察組患者平均年齡(50.84±4.45)歲;病理類型:浸潤性導管癌29例,浸潤性小葉癌7例,髓樣癌3例;轉(zhuǎn)移器官部位數(shù):1個12例,2～3個24例,轉(zhuǎn)移器官部位數(shù)>3個3例。兩組患者的一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。所有研究對象均對本研究知情同意。

1.2 研究方法 常規(guī)組給予Nab-P(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準字H20183378)治療,劑量為260 mg/m2,給藥途徑為靜脈滴注,在0.5 h內(nèi)滴注完成,以21 d為1個療程,共治療6個療程。觀察組接受表阿霉素聯(lián)合Nab-P治療,Nab-P劑量為260 mg/m2,0.5 h靜脈滴注完成;表阿霉素(北京協(xié)和藥廠,國藥準字H20143165)劑量為75 mg/m2,0.5 h內(nèi)輸注完成;以21 d為1個療程,共治療6個療程。

1.3 觀察指標 (1)血清腫瘤標志物水平:化療前后于清晨抽取患者空腹靜脈血3 ml,抽取之后及時搖勻,靜置0.5 h后分離血清(3 000 r/min離心10 min),檢測腫瘤標志物癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)、糖類抗原153(carbohydrate antigen 153,CA153)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125),儀器為羅氏公司E170及配套試劑盒,均嚴格按照儀器產(chǎn)品說明書執(zhí)行操作。(2)血清學指標:化療前后利用酶聯(lián)免疫吸附法(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)測定VEGF、HIF-1α及內(nèi)皮素(endothelin,ET)指標水平。(3)療效:按照《實體瘤治療療效評定標準-RECIST》[6]進行判定,以RECIST推薦CT及磁共振成像為測量依據(jù),并運用磁共振動力學指標腫瘤時間-信號強度曲線(time-signal intensity curve,TIC)來評估腫瘤血流灌注和廓清情況,其分型分為Ⅰ型(漸增型)、Ⅱ型(平臺型)、Ⅲ型(流出型)、Ⅱ～Ⅲ型[7]。Ⅰ型多為良性病變,Ⅲ型多為惡性病變,化療后TIC變化趨勢分為下降(Ⅲ型或Ⅱ～Ⅲ型下降為Ⅱ型或Ⅰ型,Ⅱ型下降為Ⅰ型)、上升或無變化。其中,原發(fā)或轉(zhuǎn)移灶消失,維持時間>4周,TIC變化由Ⅲ型、Ⅱ～Ⅲ型下降為Ⅰ型視為完全緩解;可測量的目標病灶直徑總和降低>基線水平30%,TIC變化由Ⅲ型或Ⅱ～Ⅲ型下降為Ⅱ型、Ⅱ型下降為Ⅰ型為部分緩解;所有可測量的目標病灶直徑總和增加>基線水平20%,病灶直徑增加>5 mm,或出現(xiàn)新的病灶,TIC變化呈上升趨勢或無變化視為無緩解。(4)不良反應(yīng)發(fā)生情況:記錄并比較化療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

總有效率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 血清腫瘤標志物水平比較 化療后,兩組CEA、CA153、CA125水平均低于各組化療前,且觀察組低于常規(guī)組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 血清腫瘤標志物水平比較

2.2 血清學指標水平比較 化療后,兩組血清VEGF、HIF-1α及ET水平均低于各組化療前,且觀察組低于常規(guī)組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 血清學指標比較

2.3 療效比較 化療后,觀察組部分緩解25例,無緩解14例,總有效率為64.10%(25/39)。常規(guī)組部分緩解16例,無緩解23例,總有效率為41.03%(16/39)。觀察組總有效率高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組發(fā)生惡心嘔吐5例、腹瀉4例、白細胞減少2例、心臟毒性2例、肝功能異常1例、腎功能異常1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為38.46%(15/39)。常規(guī)組發(fā)生惡心嘔吐8例、腹瀉5例、白細胞減少1例、心臟毒性3例、肝功能異常2例、腎功能異常3例,不良反應(yīng)發(fā)生率為56.41%(22/39)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

TNBC是一類侵襲力極強的惡性腫瘤,易轉(zhuǎn)移至腦或內(nèi)臟,造成患者預(yù)后差,存活率低,其常見臨床癥狀為乳暈?zāi)[塊、乳腺刺痛、乳房皮膚紅腫及乳頭溢液[8-9]。因TNBC缺乏內(nèi)分泌及Her-2治療的靶點,臨床上對此尚無標準化治療方案,且TNBC在早期確診時已造成全身性病變,利用化療手段控制病灶轉(zhuǎn)移、改善預(yù)后,已成為主要的治療目標[10]。Nab-P是一種紫杉烷類抗腫瘤藥物,其載體為人血白蛋白,避免了傳統(tǒng)紫杉醇類藥物需要使用助溶劑帶來的不良反應(yīng),其通過結(jié)合雙向途徑(白蛋白受體穿胞和癌細胞外間質(zhì)的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白途徑)來發(fā)揮化療藥物對局部腫瘤的集中療效,抗腫瘤活性高,藥物毒性相對較低[11]。但由于化療藥物需要長期應(yīng)用,耐藥問題極大阻礙了抗腫瘤的治療進程,單獨應(yīng)用一種藥物治療的療效逐漸趨于不理想,且藥物毒副作用仍然很大。新輔助化療能降低乳腺癌的分期,提高患者遠期存活率,消除全身微轉(zhuǎn)移灶,增加保乳的可能性,減小手術(shù)范圍,降低耐藥細胞出現(xiàn)的可能性,目前,已在TNBC中得到逐漸推廣與應(yīng)用,且臨床研究上會更傾向于選擇兩種輔助藥物聯(lián)合使用來提升抗腫瘤療效[12]。作為臨床治療乳腺癌的一線藥物,蒽環(huán)類抗癌藥物代表表阿霉素抗癌機制為抑制細胞周期,阻止乳腺癌細胞增生,進而促進腫瘤細胞凋亡,抗癌效果較好。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),表阿霉素聯(lián)合Nab-P較單用Nab-P抗腫瘤療效更確切,能顯著控制患者病情及癌細胞轉(zhuǎn)移。考慮原因為表阿霉素通過干擾RNA合成和DNA復(fù)制,使腫瘤細胞分裂受限,并通過抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅱ,可讓DNA超螺旋轉(zhuǎn)變?yōu)樗沙跔顟B(tài),從而阻止DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[13]。表阿霉素與Nab-P聯(lián)用是以聚集藥物濃度的方式來對癌細胞發(fā)揮持續(xù)穩(wěn)定的藥效,改善血清腫瘤標志物水平,繼而提高療效。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn),化療后,觀察組血清學指標HIF-1α、VEGF及ET水平均低于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),這表明表阿霉素聯(lián)合Nab-P有利于加強對腫瘤細胞生長代謝的抑制作用,對改善病情起到了良好的效應(yīng)。HIF-1α為缺氧條件下存在于人體中的異源二聚體之一,能引起VEGF及糖酵解等相關(guān)酶的表達,提高機體血氧和能量的供應(yīng)能力,以起到維護癌細胞代謝功能的作用[14]。VEGF對血管內(nèi)皮細胞活化與增殖過程具有重要的促進作用,并在許多實體惡性腫瘤中顯示較高表達。乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān),而血管生成一般受VEGF調(diào)節(jié)[15]。ET為具有強烈收縮血管作用的生物活性物質(zhì),也被作為促分化劑,并發(fā)揮細胞生長因子的作用,與各種類型腫瘤的病理發(fā)展有著緊密的聯(lián)系[16]。上述3個指標的變化充分反映了表阿霉素聯(lián)合Nab-P,可以利用表阿霉素阻斷DNA復(fù)制和紫杉醇阻礙癌細胞有絲分裂作用,促進微管蛋白聚合,使肺功能微管束趨于平穩(wěn),從而控制HIF-1α、VEGF的高表達,阻止其抑制腫瘤細胞凋亡并降低化療敏感性[17],一定程度上可以破壞腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移發(fā)展,降低腫瘤細胞的侵襲力,達到改善患者預(yù)后的效果。

本研究結(jié)果還顯示,兩組患者均存在惡心嘔吐、腹瀉、白細胞減少、心臟毒性等不良反應(yīng),這與化療藥物本身對機體的損傷有關(guān),但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),表明表阿霉素聯(lián)合Nab-P治療不會增加化療不良反應(yīng)的發(fā)生率,對患者耐受影響小。一般乳腺癌化療產(chǎn)生的主要毒副作用是骨髓抑制和消化道反應(yīng),但表阿霉素聯(lián)合Nab-P可通過降低藥物劑量的密度,一定程度上控制不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述,表阿霉素聯(lián)合Nab-P治療晚期TNBC療效顯著,可有效改善腫瘤標志物水平,降低VEGF、HIF-1α水平,且不會增加毒副反應(yīng),臨床應(yīng)用具有安全性和可行性。