粉防己堿新型藥物遞送系統(tǒng)的研究進(jìn)展

祁慶瑞，田 歡，岳寶森，翟秉濤*，趙 鋒*

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，陜西 西安 712046；2.西安市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710001）

粉防己堿又稱漢防己甲素，是防己科植物粉防己StephaniatetrandraS.Moore 的主要有效成分之一，為雙芐基異喹啉類生物堿，具有抗炎［1］、抗菌［2］、抗腫瘤［3］、降血糖［4］、抗矽肺［5］、抗心律失常［6］、抗纖維化［7］、降血壓［8］等藥理活性。目前粉防己堿已上市2 種劑型——片劑、注射劑，臨床上常用于治療關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、肺癌、單純矽肺（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期） 及各期煤硅肺。但口服粉防己堿依然存在難溶于水，分子量較大，不易被人體吸收，口服生物利用度低且不穩(wěn)定等問題；粉防己堿注射劑則具有一定的刺激性，靜脈注射可導(dǎo)致局部疼痛或靜脈炎［9］，且其靶向性弱，患部濃度低，限制了其在臨床上的應(yīng)用。

粉防己堿新型藥物遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和構(gòu)建能夠解決上述存在的水溶性差、生物利用度低、半衰期短、靶向性弱等問題。此外，口服給藥是粉防己堿市售制劑采用的給藥方式之一，制備粉防己堿新型口服藥物遞送系統(tǒng)，能夠提高患者依從性，進(jìn)一步提高粉防己堿的生物利用度，從而產(chǎn)生更好的治療效果。因此，本文綜述2012 年至2022 年間有關(guān)粉防己堿治療不同疾病的藥物遞送系統(tǒng)，包括抗腫瘤藥物遞送系統(tǒng)、治療肺部疾病藥物遞送系統(tǒng)、治療腦部疾病藥物遞送系統(tǒng)、治療眼部疾病藥物遞送系統(tǒng)，為后續(xù)粉防己堿的深入研究和開發(fā)提供依據(jù)和參考。

1 粉防己堿抗腫瘤藥物遞送系統(tǒng)

癌癥是由多種因素長期共同作用引發(fā)的基因異常疾病，根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，我國癌癥死亡率依然呈現(xiàn)上升趨勢［10］，對人類的健康產(chǎn)生極大的威脅。當(dāng)前治療癌癥最常見方法為化學(xué)藥物治療法［11］，但由于其毒副作用大或易引起腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性［12］，治療效果不佳。從粉防己中提取的活性成分粉防己堿不僅具有廣譜抗腫瘤的特點(diǎn)，而且能夠?qū)崿F(xiàn)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的作用，其在多種癌癥中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，如肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌等。目前關(guān)于粉防己堿抗腫瘤藥物遞送系統(tǒng)主要包括被動(dòng)靶向制劑、主動(dòng)靶向制劑、共載藥物遞送系統(tǒng)、仿生藥物遞送系統(tǒng)。

1.1 被動(dòng)靶向制劑 被動(dòng)靶向制劑是將中藥制成脂質(zhì)體、乳劑、微球、納米粒等進(jìn)入體內(nèi)被巨噬細(xì)胞作為外界異物吞噬后，選擇性地濃集于靶組織釋放藥物發(fā)揮療效的制劑［13］，主要包括未經(jīng)配體或抗體修飾的納米粒、微球、脂質(zhì)體等。其特點(diǎn)是利用腫瘤的高通透性和滯留效應(yīng)以及載體的粒徑、電荷等特征，通過正常的生理過程將藥物運(yùn)送至腫瘤組織。由于粉防己堿水溶性較差，有學(xué)者將其負(fù)載于甲氧基聚乙二醇-聚己內(nèi)酯、聚乳酸-乙醇酸、聚乙烯吡咯烷酮-聚己內(nèi)酯等共聚物載體制備納米粒及納米微球，通過聚合物納米顆粒的兩親性解決粉防己堿水溶性較差的問題，同時(shí)延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，提高生物利用度進(jìn)而增加療效。

嚴(yán)英慈等［14-15］以開環(huán)聚合法合成甲氧基聚乙二醇-聚己內(nèi)酯兩嵌段共聚物作為載體，采用乳化-揮發(fā)法制備了負(fù)載粉防己堿的高分子納米微球，粒徑（281.5±3.8） nm，最高載藥量14.38%，在6、12、48 h 藥物釋放率分別為48%、58%、71%。通過對模型小鼠腹圍、體質(zhì)量及生存情況的觀察表明，該制劑經(jīng)腹腔給藥較游離粉防己堿組能夠更顯著降低模型小鼠的腹圍，并抑制小鼠肝癌腹腔積液瘤的生長。Shi 等［16］采用納米沉淀法合成了不含表面活性劑的負(fù)載粉防己堿的聚乳酸-乙醇酸納米顆粒，平均粒徑169.3 nm，Zeta 電位（-26.7±3.2） mV，包封率（67.83±3.3）%，分散度指數(shù)（PDI） 為0.054±0.017；該不含表面活性劑的納米粒在4 h 內(nèi)的粉防己堿釋放量為29%，96 h內(nèi)達(dá)68%；其相比以聚乙烯醇為表面活性劑的納米粒，在96 h 的累計(jì)釋放量更高，因此在相同濃度下能夠更有效地抑制A549 細(xì)胞增殖，并且能夠通過破壞溶酶體膜誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Xu 等［17］以聚乙烯吡咯烷酮-聚己內(nèi)酯共聚物為載體，采用納米沉淀法制備了球形核-殼載粉防己堿納米粒子，平均粒徑（128.3±10.9） nm，Zeta 電位-3.5 mV，包封率（87.2±3.8）%，最高載藥量（167±12）%。該球形核-殼載粉防己堿納米粒在A549 細(xì)胞中24、48、72 h 的半抑制濃度（IC50） 分別為（10.7±1.1）、（5.3±0.4）、（2.3±0.2） μmol／L，而粉防己堿的IC50分別為 （14.3±1.9）、（8.7±0.8）、（5.0±0.6） μmol／L。與游離粉防己堿相比，該納米粒的caspase-3 活性增加約6.7 倍，表現(xiàn)出更顯著的細(xì)胞毒性和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡能力。Guo 等［18］采用介質(zhì)研磨法分別制備了以交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為單一穩(wěn)定劑的粉防己堿納米懸浮液和以D-α-生育酚聚乙二醇1000 琥珀酸酯、水培三甲基氯化銨殼聚糖為復(fù)合穩(wěn)定劑的粉防己堿納米懸浮液，兩者平均粒徑分別為（469.1±14）、（157.3±5） nm，Zeta 電位分別為（29.4±0.26）、（23.3±0.36） mV。與游離粉防己堿相比，納米懸浮液在2 h 內(nèi)的累積溶出量增加了4～5 倍，并且30～50 μg／mL 納米懸浮液48 h 對A549 肺癌細(xì)胞的抑制率高于90%，且細(xì)胞凋亡率和細(xì)胞攝取率也顯著升高。

1.2 主動(dòng)靶向制劑 主動(dòng)靶向制劑是指將治療藥物專一性地導(dǎo)向所需發(fā)揮作用的部位，而對非靶組織沒有或幾乎沒有相互作用的納米載藥系統(tǒng)。其特點(diǎn)是在藥物載體表面修飾基團(tuán)，如在粉防己堿表面修飾葉酸、R8GD 肽，使得藥物遞送系統(tǒng)能主動(dòng)將粉防己堿靶向運(yùn)輸?shù)侥[瘤局部或腫瘤細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而增強(qiáng)藥物在腫瘤部位的蓄積，降低藥物對正常組織的毒副作用［19］。

葉酸受體是一類糖基磷脂酰肌醇連接的跨膜糖蛋白，在多種癌細(xì)胞表面高表達(dá)而在正常細(xì)胞表面低表達(dá)［20］，利用葉酸與其受體的高親和性，能夠?qū)崿F(xiàn)粉防己堿的靶向運(yùn)輸，進(jìn)而提高粉防己堿的遞送效率，降低全身的毒副作用。李瑩瑩等［21］以殼聚糖作為載體，用離子交聯(lián)法制備了葉酸修飾的粉防己堿殼聚糖納米粒，粒徑為（214.9±2.1） nm，Zeta 電位（35.2±1.3） mV，包封率（89.49±1.21）%，載藥量（24.41±0.33）%；細(xì)胞增殖抑制實(shí)驗(yàn)表明，粉防己堿、粉防己堿殼聚糖納米粒、葉酸修飾的粉防己堿殼聚糖納米粒的IC50分別為（15.81±0.73）、（11.32±1.06）、（9.58±0.85） μg／mL，表明葉酸修飾的粉防己堿殼聚糖納米粒對HepG2 肝癌細(xì)胞有更顯著的抑制作用。

R8GD 肽由R8基團(tuán)和RGD 基團(tuán)組成，RGD 基團(tuán)可與腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的整合素ανβ3受體特異性結(jié)合，R8帶正電荷的基團(tuán)則可以通過靜電摻入有效地將脂質(zhì)體轉(zhuǎn)運(yùn)穿過細(xì)胞膜［22］。因此，R8GD 在脂質(zhì)體表面修飾可以提高粉防己堿對細(xì)胞的靶向作用及細(xì)胞對脂質(zhì)體中藥物的攝取，從而提高粉防己堿的生物利用度，降低毒副作用。Li 等［23］采用膜分散和硫酸銨法制備了R8GD 肽修飾的共載表柔比星和粉防己堿脂質(zhì)體用于提高胃癌的治療效果；該制劑粒徑為（105.73±2.46） nm，Zeta 電位為（-4.33±0.94） mV，包封率為（90.23±1.85）%，PDI 為0.24±0.02。相比于非靶向脂質(zhì)體，R8GD 修飾的共載表柔比星和粉防己堿脂質(zhì)體能夠更有效的抑制 BGC-823 細(xì)胞增殖 ［IC50＝（1.9±0.43） μmol／L］，逆轉(zhuǎn)上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程，以及抑制BGC-823 細(xì)胞的侵襲和血管生成。體內(nèi)研究也表明，R8GD 修飾的共載表柔比星和粉防己堿脂質(zhì)體在BGC-823荷瘤小鼠腫瘤部位的蓄積量最高，能夠通過降低Ki-67、CD31 表達(dá)有效抑制小鼠腫瘤生長，提高小鼠的生存時(shí)間。

1.3 粉防己堿藥物遞送系統(tǒng)新發(fā)展

1.3.1 共載藥物遞送系統(tǒng) 由于腫瘤機(jī)制的復(fù)雜性，單一用藥只能阻斷某一條信號通路，且易產(chǎn)生耐藥性使療效降低；相比單一藥物，抗腫瘤藥物聯(lián)合使用已成為臨床上新的治療趨勢。粉防己堿與抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用具有顯著的優(yōu)勢，一方面具有協(xié)同效應(yīng)，通過作用于相同或不同的信號通路，可以提高腫瘤的治療效果；另一方面，利用藥物組合緩解或中和單藥治療引起的不良反應(yīng)，如克服腫瘤多藥耐藥性，減少單一藥物的使用劑量，降低毒副作用等［24］。

為了改善去甲斑蝥素的抗腫瘤作用，熊友香等［25］采用薄膜分散-超聲法，將去甲斑蝥素介孔二氧化硅納米粒和粉防己堿裝載于脂質(zhì)體中，構(gòu)建了去甲斑蝥素／粉防己堿雙載藥脂質(zhì)體，其最佳處方工藝為磷脂、膽固醇比2.5 ∶1，超聲時(shí)間4 min，超聲功率40%。脂質(zhì)體平均粒徑（207.5±3.6） nm，Zeta 電位 （1.345±0.173） mV，去甲斑蝥素、粉防己堿的包封率分別為86.62%、79.19%，48 h 累積釋放率分別達(dá)到85.14%、85%。Zhang 等［26］制備了一種粉防己堿和紫杉醇共載的甲氧基聚乙二醇-聚己內(nèi)酯納米顆粒包裹的物理交聯(lián)明膠水凝膠；其能夠在37 ℃下發(fā)生相轉(zhuǎn)變，從而在腫瘤部位持續(xù)釋放藥物。粉防己堿和紫杉醇共載的甲氧基聚乙二醇-聚己內(nèi)酯納米粒的體內(nèi)藥效強(qiáng)于紫杉醇和粉防己堿的自由組合，但對BGC-823 胃癌細(xì)胞的生長、遷移、侵襲生長的抑制作用仍弱于納米粒形成的水凝膠。結(jié)果顯示，凝膠組小鼠腫瘤結(jié)節(jié)的體積、質(zhì)量為最小、最輕，分別為（217±26） mm3、（0.21±0.03） g，表明該納米水凝膠在所有配方中抗腫瘤作用顯著；進(jìn)一步機(jī)制研究表明其能夠通過抑制p-Akt，Bcl-2 表達(dá)，以及升高Bax、caspase-3 表達(dá)延緩腫瘤生長。陳昳冰等［27］通過反相乳化法，將槲皮素、粉防己堿、海藻酸鈉在鈣離子的介導(dǎo)下制備成載槲皮素-粉防己堿的納米凝膠，平均粒徑為（38.86±1.81） nm，Zeta 電位為（-15.9±4.1） mV，槲皮素和粉防己堿的包封率分別為（96.80±1.10）%、（94.80±0.90）%，載藥率分別為（0.98±0.04）%、（2.75±0.07）%。DPPH 自由基清除實(shí)驗(yàn)表明，制備的納米凝膠抗氧化性高于單體藥物，該凝膠能夠通過增強(qiáng)藥物的水溶性、抗氧化性進(jìn)而增強(qiáng)對腫瘤的抑制作用。居瑞軍等［28］還采用薄膜分散法和硫酸銨梯度法制備了RGD 肽修飾的異長春花堿-粉防己堿脂質(zhì)體，粒徑約120 nm，異長春花堿平均含量為28.27 μg／mL。RGD 肽修飾的異長春花堿-粉防己堿較單一異長春花堿脂質(zhì)體進(jìn)一步降低了腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6 的存活率。

腫瘤多藥耐藥性是指腫瘤對一種化療藥物產(chǎn)生耐藥性后，對其他結(jié)構(gòu)或作用機(jī)制不同的化療藥物也產(chǎn)生耐藥性［29］，從而導(dǎo)致化療的失敗，是腫瘤化療過程中的一大難題。粉防己堿除自身具有的抗腫瘤活性外，也是目前研究較多的來源于中藥的腫瘤多藥耐藥性逆轉(zhuǎn)劑［30］，許多學(xué)者制備粉防己堿與抗癌藥物的共載制劑，從而克服腫瘤多藥耐藥性促進(jìn)藥物的抗腫瘤活性。秦溱［31］以紫杉醇二聚體前藥、粉防己堿、兩親性嵌段共聚物單甲氧基聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸為原料，通過溶劑揮發(fā)法制備了共包載紫杉醇二聚體前藥和粉防己堿的納米膠束；其平均粒徑146 nm，PDI 約為0.1，當(dāng)單甲氧基聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸、紫杉醇二聚體前藥、粉防己堿質(zhì)量比為10 ∶1 ∶1 時(shí)，該粒子中紫杉醇二聚體前藥載藥量為73.91%、包封率為6.88%，粉防己堿的載藥量為88.83%、包封率為8.16%。體外釋放度研究表明，納米膠束在還原性環(huán)境中，24 h 后有30%的粉防己堿釋放，70% 的紫杉醇二聚體前藥水解為紫杉醇，48 h 后有87%的紫杉醇二聚體前藥水解為紫杉醇；此外，該納米膠束在24、48 h 對MCF-7 乳腺癌細(xì)胞的抑制率為45.64%、54.06%，而負(fù)載紫杉醇二聚體前藥的納米膠束僅為23.79%、36.33%，表明加入粉防己堿能夠抑制P-gp表達(dá)，增加藥物在MCF-7 乳腺癌細(xì)胞中的濃度。因此，該納米膠束在腫瘤部位能夠先釋放粉防己堿抑制P-gp 表達(dá)，而后紫杉醇二聚體前藥在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高濃度谷胱甘肽的還原性環(huán)境下能夠被還原為紫杉醇，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和分裂，從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的目的。Liu 等［32］采用改進(jìn)的雙乳液溶劑蒸發(fā)／擴(kuò)散法制備出一種聚乳酸-乙醇酸／聚賴氨酸／聚乙二醇共載的由轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的柔紅霉素-粉防己堿納米粒；其粒徑為（213±12） nm，柔紅霉素、粉防己堿的包封率分別為（70.23±1.91）%、（86.5±0.7）%，載藥量分別為（3.63±0.15）%、（4.27±0.13）%；與游離柔紅霉素和粉防己堿相比，該制劑在24 h 內(nèi)約釋放50%的粉防己堿和60%的游離柔紅霉素，且能夠持續(xù)釋放一周以上。K562／ADR 耐藥慢性骨髓性白血病細(xì)胞的增殖抑制實(shí)驗(yàn)表明，游離柔紅霉素的IC50為（10.03±0.69） μg／mL，游離粉防己堿的IC50為（1.47±0.15） μg／mL，共載柔紅霉素-粉防己堿納米粒的IC50為（2.61±0.46） μg／mL，而轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的該納米粒IC50僅為（0.87±0.01） μg／mL，表明粉防己堿能夠有效增強(qiáng)柔紅霉素對K562／ADR 的細(xì)胞毒性，同時(shí)轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾能夠增強(qiáng)納米粒的腫瘤靶向性，進(jìn)而增強(qiáng)藥物的治療效果。Jia 等［33］還采用自組裝原位載藥的方法制備了一種多功能介孔二氧化硅納米顆粒，以實(shí)現(xiàn)抗腫瘤藥物紫杉醇與粉防己堿的共遞送，從而克服MCF-7／ADR 細(xì)胞的多藥耐藥性；所制備納米粒平均粒徑為146 nm，PDI 為0.104±0.003，紫杉醇、粉防己堿平均載藥量分別為（7.23±0.14）%、（1.21±0.12）%；此外，該納米粒子具有pH 響應(yīng)釋藥特性，更容易在腫瘤酸性環(huán)境下釋放，相對于游離的紫杉醇及紫杉醇納米粒子能夠更有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長；并且當(dāng)紫杉醇與粉防己堿摩爾比為4.4 ∶1 時(shí)，該納米顆粒能夠完全逆轉(zhuǎn)MCF-7／ADR 細(xì)胞對紫杉醇的耐藥性，其耐藥逆轉(zhuǎn)指數(shù)達(dá)到了72.3。

1.3.2 仿生藥物遞送系統(tǒng) 紅細(xì)胞膜是天然紅細(xì)胞破裂后，去除胞內(nèi)物質(zhì)后得到的膜碎片，是當(dāng)前研究最為成熟的納米載藥體系表面改性方式之一。紅細(xì)胞膜表面含有多種蛋白及多糖，這些成分可以抑制免疫系統(tǒng)對紅細(xì)胞的識別攝取，使紅細(xì)胞在體內(nèi)維持長時(shí)間的循環(huán)從而增強(qiáng)粉防己堿輸送系統(tǒng)的生物相容性，避免其被免疫系統(tǒng)清除從而延長血液半衰期［34］。闕曉等［35-36］制備了一種以聚乳酸-羥基乙酸共聚物為骨架，紅細(xì)胞膜包裹的粉防己堿納米粒，平均粒徑為 （164.1±1.65） nm，Zeta 電位為 （-17.1±0.7） mV，包封率為（84.1±0.41）%，載藥量為（4.03±0.02）%，PDI 小于0.2。該納米粒由于包覆了天然紅細(xì)胞膜，可以降低巨噬細(xì)胞的吞噬能力，從而實(shí)現(xiàn)粉防己堿在體內(nèi)的緩釋和長循環(huán)，其血液半衰期相較游離藥物增加了2.95 倍，并且正常細(xì)胞293T 和腫瘤細(xì)胞MCF-7 的細(xì)胞毒性較PTNs 和游離藥物均有所降低。此外，2 μg／mL 該納米粒聯(lián)合阿霉素能夠顯著逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)胞MCF-7／ADR 產(chǎn)生的腫瘤多藥耐藥性。粉防己堿抗腫瘤藥物遞送系統(tǒng)見表1。

表1 粉防己堿抗腫瘤藥物遞送系統(tǒng)

2 粉防己堿治療肺部疾病藥物遞送系統(tǒng)

粉防己堿是治療矽肺的常用藥物，矽肺是由于長期吸入大量含有游離二氧化硅粉塵所引起，以肺部廣泛的結(jié)節(jié)性纖維為主的疾?。?7］。粉防己堿可以通過抑制前膠原轉(zhuǎn)化，促進(jìn)矽肺的膠原纖維降解、松散，并誘導(dǎo)間隙內(nèi)細(xì)胞新生從而抗矽肺［38］。同時(shí)也有研究表明，粉防己堿在肺纖維化，肺癌等肺部疾病中均有顯著的治療效果。目前，粉防己堿在臨床中治療肺部疾病主要使用片劑，但片劑存在水溶性差、生物利用度低等問題，結(jié)合肺部吸收具有吸收表面積大、毛細(xì)血管網(wǎng)豐富，肺泡上皮細(xì)胞層薄等特點(diǎn)，制備粉防己堿霧化吸入給藥制劑能夠使藥物迅速起效并提高粉防己堿靶向肺部的生物利用度，在治療肺部疾病中有著良好的應(yīng)用前景。例如，寇娜［39］為改善粉防己堿的溶解度低和肺部消除過快的缺點(diǎn)，采用反向微乳法制備了一種負(fù)載粉防己堿的海藻酸鋅納米凝膠，以霧化吸入給藥治療大鼠間質(zhì)性肺炎；所制備的凝膠平均粒徑為（63.45±1.20） nm，Zeta 電位為（-25.13±1.54） mV，平均載藥率為（1.59±0.07）%，平均包封率為（98.13±0.10）%，粉防己堿在72 h內(nèi)的累積釋放率達(dá)60.78%。經(jīng)該納米凝膠給藥后，模型大鼠肺組織中TUNEL 染色細(xì)胞數(shù)目減少，說明該納米凝膠可抑制肺組織細(xì)胞的凋亡。機(jī)制研究表明，其主要通過抑制TNF-α、MCP-1 炎性因子水平，調(diào)節(jié)Bax、Bcl-2、BclxL 細(xì)胞凋亡因子水平以及TGF-β1、α-SMA、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ、CTGF、VEGF、β-catenin、FN、MMP-9、TIMP 等肺纖維化相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)發(fā)揮治療間歇性肺炎的作用。Su 等［40］采用冷凍干燥法開發(fā)了一種粉防己堿-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，通過吸入給藥用于治療肺纖維化；平均粒徑為（630.3±49.2） nm，PDI 為0.231，Zeta 電位為 （24.1±1.7） mV；與游離粉防己堿相比，吸入該包合物能夠更有效的減少博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠的炎癥反應(yīng)，以及增加大鼠的存活率，并且經(jīng)其治療后的TNF-α 水平與羥脯氨酸含量與對照組比較無顯著性差異。此外，Guo 等［41］采用乳液交聯(lián)法制備了一種載粉防己堿的殼聚糖微球；該微球粒徑為12.4 μm，Zeta 電位為-15.7 mV，包封率為 （87.3±9.7）% ，載藥量為 （34.6±12.5）% ，前2 h 的藥物釋藥量為35% ，24 h 內(nèi)達(dá)到79% ，表明其具有持續(xù)的緩慢釋藥特性。與注射劑相比，該微球的達(dá)峰時(shí)間、藥時(shí)曲線下面積、半衰期、平均停留時(shí)間均升高，表明其延長了藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間；并且該微球相比注射液在肺部的靶向效率提高，對肺部沒有造成明顯損傷，表明該微球是一種適合靶向治療肺部疾病的藥物遞送系統(tǒng)。

3 粉防己堿治療腦部疾病藥物遞送系統(tǒng)

血腦屏障是藥物吸收擴(kuò)散進(jìn)入大腦和脊髓的最大屏障。幾乎所有大分子藥物都不能通過血腦屏障，且98%的小分子藥物也很難通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)，使得藥物的腦靶向性成為難題。鼻腔給藥系統(tǒng)相對于口服給藥能夠繞過血腦屏障將藥物直接遞送到大腦，避免胃腸道和肝臟的首過代謝，提高藥物的生物利用度［42］。原位凝膠是一種以液體或半固體在給藥部位會(huì)發(fā)生相變的高分子材料，能夠有效地延長藥物在鼻腔的滯留時(shí)間，提高腦組織中的藥物濃度。根據(jù)發(fā)生相變的原理可將原位凝膠分為溫度敏感型原位凝膠，pH 敏感型原位凝膠和離子型原位凝膠，其中溫度敏感型原位凝膠是使用最為廣泛的凝膠劑之一［43］，其能夠利用載體對溫度的敏感性，使藥物在特定的溫度下釋放從而發(fā)揮療效。因此，與口服給藥相比，制備粉防己堿鼻用溫敏凝膠劑具有腦靶向性好、能夠避免胃腸道和肝臟首過效應(yīng)、能夠控制藥物釋放、生物利度較高、使用方便等優(yōu)點(diǎn)。龐璐璐等［44］開發(fā)了一種以泊洛沙姆為基質(zhì)的粉防己堿鼻用溫敏凝膠用于治療小鼠的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；該溫敏凝膠的凝膠溫度低于32 ℃，膠凝時(shí)間為1.32 min；單側(cè)鼻孔給藥7 d 后，與模型組比較，該溫敏凝膠能夠提高高架十字迷宮模型大鼠的開臂進(jìn)入次數(shù)百分比、開臂進(jìn)入潛伏期，降低開臂滯留時(shí)間，并且病理切片顯示該凝膠能夠明顯改善創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙模型小鼠海馬、前額葉皮層及杏仁核部位的病理變化，表明其具有良好的抗創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的作用。Zhang 等［45］還使用泊洛沙姆407 和188 制備了一種鼻內(nèi)粉防己堿溫敏性的原位水凝膠用于治療微波導(dǎo)致的腦損傷；與模型組比較，該制劑組無明顯的纖毛毒性，微波水迷宮和開放場測試誘導(dǎo)的空間記憶和自發(fā)探索行為提高，較口服粉防己堿吸收速度從8.4 h 提高到4.8 h，腦靶向性提高2.26 倍；其減輕微波誘導(dǎo)腦損傷可能與抑制腦內(nèi)鈣表達(dá)有關(guān)。

4 粉防己堿治療眼部疾病藥物遞送系統(tǒng)

有研究表明，粉防己堿對白內(nèi)障，青光眼，視網(wǎng)膜疾病，眼內(nèi)腫瘤等眼部疾患有一定的治療作用［46］，所以粉防己堿有望用于治療眼部疾病；然而由于角膜通透性低，眨眼時(shí)，藥物易從眼淚中流出，導(dǎo)致常用的眼用制劑如眼藥水、眼膏等生物利用度較低。因此有學(xué)者針對粉防己堿的眼用制劑展開研究，制備出具有緩釋作用、眼部滯留時(shí)間長、穩(wěn)定負(fù)載，安全性較高的粉防己堿眼用制劑，從而為粉防己堿眼用制劑的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。例如，冉紅兵等［47］采用薄膜超聲分散法制備了一種粉防己堿脂質(zhì)體，并將其分散在以泊洛沙姆407 （21%） 和P188 （6%） 為基質(zhì)的原位凝膠中，得到一種粉防己堿眼用脂質(zhì)體-原位凝膠；其平均粒徑為（292.2±12.4） nm，Zeta 電位為（-38.5±5.9） mV，包封率為（82.51±2.63）%；此外，該納米凝膠的釋放以藥物擴(kuò)散為輔，以凝膠基質(zhì)溶蝕為主，呈現(xiàn)良好的零級釋藥特性，有望達(dá)到緩釋長效的目的。Li 等［48］采用低溫乳化蒸發(fā)固化法，以生物相容性好，能夠增加藥物眼部滯留時(shí)間的固體脂質(zhì)納米粒為載體，制備了眼部給藥的粉防己堿固體脂質(zhì)納米粒和陽離子型固體脂質(zhì)納米粒，粒徑分別為（18.77±1.23）、（15.29±1.34） nm，Zeta 電位分別為（8.71±1.23）、（5.11±1.03） mV，包封率分別為（95.6±2.43）%、（94.1±2.37）%；體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)表明，粉防己堿固體脂質(zhì)納米粒和陽離子型固體脂質(zhì)納米粒較粉防己堿眼用溶液的藥時(shí)曲線下面積分別提高2.00、1.96 倍，最大血藥濃度分別提高2.53、2.45 倍。此外，與陽離子型固體脂質(zhì)納米粒相比，粉防己堿固體脂質(zhì)納米?？梢愿行У剡M(jìn)入人晶狀體上皮細(xì)胞系SRA 01／04。Li 等［49］比較了3種殼聚糖陽離子材料——羧甲基殼聚糖、羥丙基殼聚糖、三甲基殼聚糖對用于治療青光眼的粉防己堿脂質(zhì)納米粒子的影響；其中三甲基殼聚糖-負(fù)載粉防己堿-脂質(zhì)納米粒的釋藥速度最慢，且在角膜的保留時(shí)間最長，其藥時(shí)曲線下面積相比粉防己堿溶液增加了2.03 倍；因此，三甲基殼聚糖-粉防己堿-脂質(zhì)納米粒是一種具有良好應(yīng)用潛力的治療眼部疾病的藥物遞送系統(tǒng)。

5 其他

口服片劑是粉防己堿市售制劑采用的給藥方式之一，口服給藥具有患者依從性好，攜帶方便的優(yōu)勢，然而目前市售的粉防己堿片劑需要大劑量服用（每天6～15 片），且粉防己堿在水中溶解度差，導(dǎo)致其口服生物利用度低，因此制備替代的新型口服給藥系統(tǒng)有助于最大程度的提高患者依從性，改善藥物生物利用度，從而產(chǎn)生更好的治療療效。Zhao 等［50］采用相轉(zhuǎn)法制備了粒徑為40 nm 的粉防己堿-磷脂復(fù)合物負(fù)載脂質(zhì)納米膠囊；由于磷脂復(fù)合物的形成，粉防己堿的包封率達(dá)到了93.9%。體外釋放實(shí)驗(yàn)表明，該納米膠囊1 h 內(nèi)釋放約25%的藥物，隨后在12 h 內(nèi)持續(xù)釋放約70%的藥物。大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)顯示，口服粉防己堿片劑和該納米膠囊后的藥時(shí)曲線下面積具有顯著性差異，分別為740.5、1 540.2 （μg·h）／L，該納米膠囊相對于粉防己堿片劑的口服生物利用度提高到208%，因此將粉防己堿制備磷脂復(fù)合物并負(fù)載于脂質(zhì)納米膠囊可以提高粉防己堿的包封率，進(jìn)而提高其口服生物利用度。自乳化給藥系統(tǒng)是由藥物、油相、表面活性劑或助表面活性劑組成的各向同性混合物［51］，遇體液后能夠在胃腸道蠕動(dòng)作用下形成水包油型乳劑，在吸收部位高度分散，進(jìn)而有效改善難溶性藥物的口服生物利用度［52］。Liu 等［53］以40% 油酸為油相，15%大豆磷脂酰膽堿和30%氫化蓖麻油為表面活性劑，15%聚乙二醇400 為助表面活性劑制備了一種粉防己堿自乳化給藥系統(tǒng)；液滴粒徑為（19.75±0.37） nm，Zeta 電位為（1.87±0.26） mV。其在不同介質(zhì)中的溶出速度較粉防己堿片劑明顯提高。并且大鼠口服粉防己堿自乳化給藥系統(tǒng)的達(dá)峰時(shí)間（6.6 h） 相比粉防己堿片劑（3.8 h） 明顯提高，其峰值血藥濃度和藥時(shí)曲線下面積分別比粉防己堿片劑高137.8%、134.1%，相對生物利用度為粉防己堿片劑的2.33 倍。因此，所制備的粉防己堿自乳化給藥系統(tǒng)較粉防己堿片劑能夠進(jìn)一步改善粉防己堿的溶出度和口服生物利用度，其藥理作用還需進(jìn)一步研究。

6 結(jié)語與展望

目前已上市的粉防己堿相關(guān)制劑為片劑和注射劑，市場上批準(zhǔn)的粉防己堿治療相關(guān)適應(yīng)證為關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、肺癌、單純矽肺（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）。近年來，隨著對粉防己堿藥理作用和機(jī)制的深入研究，其對結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌等多種癌癥和肺纖維化、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、白內(nèi)障、青光眼等疾病均表現(xiàn)出顯著藥理活性。然而，粉防己堿依然存在難溶于水、生物利用度低、半衰期短、靶向性弱等問題。因此，對粉防己堿新劑型的深入研究和開發(fā)具有重要的意義。

針對不同的疾病特點(diǎn)，國內(nèi)外學(xué)者開發(fā)出各種粉防己堿新劑型，不同程度的改善了粉防己堿的水溶性、生物利用度和半衰期，同時(shí)延長了藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間?？鼓[瘤藥物遞送系統(tǒng)的制備主要針對提高藥物的靶向性。納米靶向遞送系統(tǒng)被認(rèn)為是搭載抗癌藥的最適宜劑型［54］，能夠利用自身材料的特點(diǎn)增加粉防己堿水溶性的同時(shí)使藥物濃集于靶器官、靶組織、靶細(xì)胞［55］，從而降低其在正常組織的分布，實(shí)現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)治療；制備粉防己堿共載制劑，能夠使粉防己堿與其他藥物協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤作用，還能夠通過抑制癌細(xì)胞P-gp 糖蛋白的表達(dá)從而逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性［56］。治療肺部疾病的藥物遞送系統(tǒng)。肺部吸收具有吸收面積大，降解酶少，肺泡通透性高，物質(zhì)交換距離短等特征。相對于已上市的粉防己堿片劑，制備肺部給藥的粉防己堿氣霧劑，能將藥物直接遞送至肺部，減少蛋白質(zhì)、多肽等大分子類藥物的降解，使粉防己堿透過肺泡表面被快速吸收入血的同時(shí)保持其生物活性［57］；并且相對于粉防己堿注射劑，氣霧劑有更好的患者依從性，同時(shí)能夠通過降低藥物的給藥劑量，減少藥物在全身分布導(dǎo)致的不良反應(yīng)。由于血腦屏障的存在，幾乎大部分治療腦部疾病的藥物不能穿過血腦屏障進(jìn)入中樞系統(tǒng)發(fā)揮療效，而鼻腦通路已被證實(shí)能夠治療部分神經(jīng)退行性疾病［58］，制備粉防己堿鼻用凝膠劑用于治療腦部疾病較傳統(tǒng)片劑能夠繞開血腦屏障且避開胃腸道首過效應(yīng)，提高藥物到達(dá)靶組織的濃度進(jìn)而提高生物利用度。針對傳統(tǒng)眼用制劑存在角膜停留時(shí)間短，透過角膜吸收藥物有限的缺點(diǎn)，開發(fā)出角膜滯留時(shí)間長，眼表滲透性高且安全無刺激性的粉防己堿眼用納米制劑，能夠推動(dòng)粉防己堿眼用制劑的臨床應(yīng)用。此外，針對粉防己堿口服片劑存在的口服生物利用度低，藥品服用量較大的問題，制備粉防己堿脂質(zhì)納米膠囊和粉防己堿自乳化給藥系統(tǒng)，能夠在提高粉防己堿口服生物利用度的同時(shí)最大程度的提高患者依從性，為臨床粉防己堿口服片劑的改進(jìn)提供依據(jù)。

有關(guān)粉防己堿新型藥物遞送系統(tǒng)的研究均不同程度改善了粉防己堿水溶性、生物利用度，但仍有一些問題需要被關(guān)注，比如載藥量低、輔料用量大、材料在體內(nèi)的蓄積及毒性作用、吸入給藥途徑會(huì)受到氣道黏液和肺表面活性劑的影響、鼻-腦靶向途徑入腦后藥物在腦內(nèi)如何分布等。此外，目前對粉防己堿新劑型的研究仍處于細(xì)胞和動(dòng)物模型的基礎(chǔ)研究階段，缺少臨床數(shù)據(jù)的支撐，因此后續(xù)研究可以在此基礎(chǔ)上進(jìn)行更大規(guī)模更深入的研究，獲取更有說服力的數(shù)據(jù)，從而推動(dòng)粉防己堿新劑型的臨床應(yīng)用。