康萊特聯(lián)合洛鉑治療NSCLC伴惡性胸腔積液的療效及對(duì)VEGF和MMP-9及T淋巴細(xì)胞水平的影響〔1〕

呂 偉,胡水蓮,熊 帥

(江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,江西 南昌 330006)

惡性胸腔積液為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一,大量胸腔積液壓迫患者的肺組織,進(jìn)一步損傷其心肺功能,危害患者健康[1]。目前,臨床多采用胸腔內(nèi)灌注洛鉑治療NSCLC伴惡性胸腔積液,可抑制腫瘤細(xì)胞活性,延長(zhǎng)患者生存期[2]。但部分患者單用洛鉑化療效果不理想,需聯(lián)合其他藥物以強(qiáng)化療效,阻礙疾病進(jìn)展。研究[3]指出,中藥輔助化療可提高NSCLC伴惡性胸腔積液患者的免疫力,增強(qiáng)患者對(duì)化療的敏感性?？等R特是薏苡仁提取物,可利水滲濕、益氣養(yǎng)陰、消癥散結(jié),對(duì)肝癌、NSCLC患者有顯著療效[4]?；诖?本研究探討采用康萊特聯(lián)合洛鉑治療NSCLC伴惡性胸腔積液的效果及對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)及T淋巴細(xì)胞水平的影響。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年7月—2021年12月收治的80 例NSCLC伴惡性胸腔積液患者,按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組40 例。觀察組男24 例,女16 例;年齡(56.65±5.17) 歲;腺癌27 例,鱗癌13 例。對(duì)照組男26 例,女14 例;年齡(56.49±5.16) 歲;腺癌29 例,鱗癌11 例。兩組一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者已簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷符合NSCLC及惡性胸腔積液診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。中醫(yī)診斷符合脾虛困濕證:主癥為胸悶胸痛,脘腹痞悶,口淡不渴;次癥為頭身困重,肢體浮腫,小便短黃,大便溏稀,舌苔白膩,舌淡胖,有齒印,脈濡滑。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);可耐受化療、康萊特治療;生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):入院前已全身化療者;合并免疫性疾病者;精神異常者;心肝腎功能障礙者。

1.4 方法

兩組均行胸腔閉式穿刺置管引流術(shù),當(dāng)24 h內(nèi)引流量<100 mL或經(jīng)影像檢查顯示積液消失后開(kāi)始胸腔內(nèi)灌注化療,用藥前在胸腔內(nèi)推注地塞米松(天津天藥藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H42020019,規(guī)格:1 mL∶5 mg)5 mg和鹽酸利多卡因(上海旭東海普藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H31021869,規(guī)格:20 mL∶0.4 g)5 mL。

對(duì)照組用注射用洛鉑(海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20080359,規(guī)格:50 mg)治療,按30 mg/m2劑量溶于50 mL 5%葡萄糖注射液中,注入胸腔后夾閉導(dǎo)管,并囑患者每隔15 min翻轉(zhuǎn)體位,7 d后繼續(xù)引流,若仍有積液則引流干凈后重復(fù)上述治療,20 d為一個(gè)療程,間隔5 d重復(fù)1次,治療4個(gè)療程。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上靜脈滴注康萊特(浙江康萊特藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z10970091,規(guī)格:100 mL∶10 g),初始每分鐘20滴,10 min后可增加劑量至每分鐘40～60滴,每次100 mL,每日1次,20 d為一個(gè)療程,間隔5 d重復(fù)1次,治療4個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)

比較兩組治療4個(gè)療程的療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)如下[7]。完全緩解(CR):胸腔積液和臨床癥狀完全消失,持續(xù)4周以上;部分緩解(PR):治療后積液減少量≥50%,癥狀緩解4周以上;穩(wěn)定(SD):積液減少量<50%或增加量<25%;進(jìn)展(PD):積液增加量≥25%?？傆行?(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

血管新生指標(biāo)含量:治療前、治療4個(gè)療程后抽取患者的胸腔積液10 mL,3 000 r/min離心10 min,離心半徑10 cm,取上清液,用上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供的試劑盒以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)胸腔積液VEGF和MMP-9水平。

T淋巴細(xì)胞:分別于治療前、治療4個(gè)療程后取患者空腹靜脈血5 mL,3 000 r/min離心10 min,離心半徑10 cm,取上清液,用貝克曼庫(kù)爾特公司提供的Gallios流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組CD3+,CD4+,CD8+淋巴細(xì)胞及CD4+/CD8+水平。

毒副反應(yīng):比較兩組治療期間血液毒性、胃腸道毒性、神經(jīng)毒性、發(fā)熱等發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 療效

治療4個(gè)療程后,觀察組的總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 兩組療效比較 單位:例(%)

2.2 血管新生指標(biāo)含量

兩組治療前胸腔積液VEGF和MMP-9水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療4個(gè)療程后,兩組胸腔積液VEGF和MMP-9水平均低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 兩組血管新生指標(biāo)含量比較

2.3 T淋巴細(xì)胞亞群

兩組治療前CD3+,CD4+,CD8+,CD4+/CD8+比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療4個(gè)療程后,兩組CD3+,CD4+,CD4+/CD8+低于治療前,但觀察組高于對(duì)照組(P<0.05);兩組CD8+高于治療前,但觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)(見(jiàn)表3)。

表3 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.4 毒副反應(yīng)

兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表4)。

表4 兩組毒副反應(yīng)比較 單位:例(%)

3 討 論

惡性胸腔積液多因NSCLC患者的癌細(xì)胞經(jīng)淋巴系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至壁層和臟層胸膜所致,殺滅癌細(xì)胞為治療該疾病的主要方法。洛鉑可作用于癌細(xì)胞RNA,抑制癌細(xì)胞活性,且起效迅速、水溶性較高,是目前治療NSCLC伴惡性胸腔積液的常用化療藥物之一[8]。但部分患者采用洛鉑治療仍無(wú)法抑制癌細(xì)胞血管新生,疾病仍會(huì)進(jìn)展,需尋求其他藥物以強(qiáng)化療效。中醫(yī)認(rèn)為,該疾病屬“肺積”“懸飲”范疇,病機(jī)在于正氣虧虛、邪毒內(nèi)侵致使肺失宣降、脾失運(yùn)化,氣機(jī)不暢,脈絡(luò)瘀阻,水濕邪毒內(nèi)聚于胸肋所致,治療需以解毒散結(jié)、利水滲濕為主[9]。康萊特是薏苡仁提取物,可解毒散結(jié)、利水滲濕,對(duì)惡性腫瘤患者有較好療效。

血管新生、血管通透性增加會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞從機(jī)體中吸取養(yǎng)分,增強(qiáng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移活性和惡性程度。VEGF為促血管新生因子,可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成、增殖與遷移,促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移;MMP-9可使細(xì)胞外基質(zhì)降解,損壞肺泡結(jié)構(gòu),誘發(fā)血管新生[10]。本研究結(jié)果顯示,治療4個(gè)療程后,觀察組總有效率高于對(duì)照組,胸腔積液VEGF和MMP-9水平低于對(duì)照組,說(shuō)明康萊特聯(lián)合洛鉑治療NSCLC伴惡性胸腔積液的療效顯著,可降低VEGF和MMP-9水平。分析原因在于,薏苡仁有消瘕散結(jié)、健脾利濕、解毒排膿之效,對(duì)肺癰肺痿有顯著療效?？等R特為該中藥提取物所制,可使癌細(xì)胞停留在G2+M期,降低多藥耐藥相關(guān)因子及轉(zhuǎn)錄因子水平,阻礙癌細(xì)胞的增殖,抑制腫瘤血管新生,降低VEGF和MMP-9水平,誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[11]。洛鉑可結(jié)合G,A堿基中N原子形成Pt-DNA結(jié)合物,阻礙DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制,阻礙癌細(xì)胞周期運(yùn)行,誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[12]?？等R特聯(lián)合洛鉑可改善患者的VEGF和MMP-9水平,阻礙腫瘤細(xì)胞新生血管形成,抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。

NSCLC伴惡性胸腔積液會(huì)導(dǎo)致患者免疫功能異常,且胸腔灌注化療會(huì)進(jìn)一步降低患者的免疫力,影響其T淋巴細(xì)胞水平。本研究顯示,治療4個(gè)療程后,觀察組的CD3+,CD4+,CD4+/CD8+高于對(duì)照組,CD8+低于對(duì)照組,說(shuō)明上述兩藥合用可提高NSCLC伴惡性胸腔積液患者的免疫力。這是因?yàn)榭等R特可抑制肺癌細(xì)胞A549增殖,提高T細(xì)胞的增殖能力,調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能,可有效減輕化療所致的免疫力損傷[13]。此外,兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明在洛鉑治療NSCLC伴惡性胸腔積液基礎(chǔ)上加用康萊特不增加不良反應(yīng)。這是因?yàn)榭等R特主要成分為薏苡仁提取物,有解毒散結(jié)之效,對(duì)人體無(wú)損傷,安全性較高。

綜上所述,康萊特聯(lián)合洛鉑治療NSCLC伴惡性胸腔積液的療效顯著,可降低VEGF和MMP-9水平,改善其淋巴細(xì)胞水平,且不增加不良反應(yīng)。