鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑在心力衰竭中的應用進展

程菲，張瑞，靳志濤，張美光，秦浙學，亓琳

盡管β受體阻滯劑、腎素血管緊張素抑制劑、醛固酮拮抗劑等心力衰竭（心衰）治療策略不斷改進，其發(fā)病率仍居高不下，是患者住院、死亡及影響生活質量的重要原因。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑可顯著降低糖尿病患者心衰相關事件風險[1-3]。進一步研究顯示，無論是否患有糖尿病，SGLT2抑制劑均能顯著降低患者心衰住院或心血管事件死亡風險[4-6]。本文對SGLT2抑制劑在心衰應用中的最新臨床研究進行綜述，并對SGLT2抑制劑降低心衰相關事件潛在作用機制，以及SGLT2抑制劑的安全性進行探討，以期為臨床決策提供參考。

1 SGLT2抑制劑在心衰中的應用

1.1 SGLT2抑制劑對糖尿病患者心衰相關事件的影響SGLT2抑制劑顯著降低糖尿病患者因心衰住院或心血管事件死亡風險[7]，同時降低患者心血管事件死亡、心肌梗死或卒中風險[1]。CANVAS研究共納入10 142例糖尿病患者，結果顯示，卡格列凈可顯著降低患者因心衰住院或心血管事件死亡綜合事件風險，且在有心衰病史的患者中更為顯著[8]。與此一致，EMPA-REG OUTCOME研究共納入7020例糖尿病患者，結果顯示，恩格列凈能顯著降低糖尿病患者心衰住院及心血管原因死亡風險[9]。依據患者基線左心室射血分數分層研究顯示，無論射血分數如何，達格列凈均能顯著降低糖尿病患者的心衰住院風險，但只降低合并射血分數降低的心衰（HFrEF）患者的心血管事件死亡風險[3]。上述證據提示，盡管SGLT2抑制劑能降低糖尿病患者心衰相關事件，但射血分數基線水平亦是影響預后的重要因素。

目前艾托格列凈、索格列凈對糖尿病患者心衰相關事件的預防作用尚有爭議。艾托格列凈雖能顯著降低糖尿病患者因心衰住院風險，但未顯著降低患者因心衰住院或心血管原因死亡綜合事件風險[10]。同樣，索格列凈雖能顯著降低糖尿病患者因心衰住院和緊急就診的總人數，但并未顯著降低心血管事件死亡風險[11]。上述證據提示，SGLT2抑制劑對糖尿病患者心衰相關事件的預防作用可能源于降低心衰住院風險，而對于心血管事件死亡風險的具體作用有待進一步研究。

1.2 SGLT2抑制劑對HFrEF的治療盡管SGLT2抑制劑最初以降糖藥物應用于臨床，研究顯示，無論患者是否患有糖尿病，SGLT2抑制劑均能顯著降低HFrEF患者心衰相關事件風險。EMPEROR-Reduced研究（含3730例HFrEF患者）顯示[4]，恩格列凈能顯著降低HFrEF患者因心衰惡化住院或心血管事件死亡風險。無論是否患有糖尿病，恩格列凈的這種治療作用均存在[12]。與此一致，DAPA-HF研究（含4744例HFrEF患者）顯示，達格列凈能顯著降低HFrEF患者心衰惡化或心血管事件死亡風險[5]。亞組分析顯示：無論患者是否患有糖尿病，達格列凈均顯著降低患者心衰相關事件[6]。上述證據提示，SGLT2抑制劑不僅依賴降糖作用，可能通過其他機制降低心衰相關事件風險。但卡格列凈、艾托格列凈、索格列凈對非糖尿病心衰患者的具體療效有待進一步研究。

1.3 SGLT2抑制劑對射血分數保留的心衰（HFpEF）的治療HFpEF目前尚無確切推薦藥物，SGLT2抑制劑有望為HFpEF患者提供一種治療選擇。EMPEROR-Preserved研究（含5988例患者）顯示[13]，恩格列凈能顯著降低HFpEF患者因心衰住院或心血管事件死亡綜合事件風險，其臨床獲益更多源于對患者心衰住院風險的降低作用。無論患者是否患有糖尿病，恩格列凈的這種治療作用均存在[13]。與此一致，在射血分數≤45%的心衰與射血分數＞45%的心衰患者中，艾托格列凈降低患者心衰住院風險作用相似[14]。HFrEF、HFpEF患者均能從索格列凈治療中臨床獲益[11]。但達格列凈、卡格列凈對HFpEF患者的療效目前尚無相關數據。上述證據提示，SGLT2抑制劑不僅可顯著降低HFrEF患者心衰相關事件，同時有望在降低HFpEF患者心衰相關事件中發(fā)揮重要作用。

1.4 SGLT2抑制劑對心衰患者腎功能的影響SGLT2抑制劑除能顯著降低心衰相關事件，還可能對心衰患者的腎功能具有保護作用。恩格列凈能減慢心衰患者估算的腎小球濾過率（eGFR）下降速度及嚴重腎病風險[4]。無論是否患有糖尿病，恩格列凈的這種腎臟保護作用均存在[12]。同時，卡格列凈能顯著降低終末期腎?。ㄍ肝?、腎移植、持續(xù)eGFR＜15 ml/min·1.73m2）、血肌酐水平增加1倍、腎或心血管原因死亡等腎病綜合事件風險[1]，對于eGFR為30~45 ml/min·1.73m2的慢性腎病患者同樣有效[1]。但有研究顯示，SGLT2抑制劑未能降低患者腎功能惡化事件（包含eGFR持續(xù)下降≥50%、終末期腎病、因腎病死亡）風險[5]。上述研究間結論不一致原因可能與患者疾病特征、腎病不良事件定義不同等因素有關。

2 SGLT2抑制劑在心衰中的作用機制

2.1 SGLT2抑制劑對心肌細胞離子轉運的影響SGLT2抑制劑與心肌細胞Na+/H+交換體胞外Na+結合位點高親和力結合，抑制心肌細胞Na+/H+交換，降低心肌細胞內Na+、Ca2+濃度，同時增加線粒體內Ca2+濃度[15]，從而優(yōu)化心肌細胞線粒體功能。此外，Ca2+/鈣調蛋白依賴激酶Ⅱ過度表達與激活是心衰的重要特征，SGLT2抑制劑降低Ca2+/鈣調蛋白依賴激酶Ⅱ活性，減少肌漿網Ca2+釋放，從而改善心肌收縮功能[16]。

2.2 SGLT2抑制劑對心肌細胞代謝的影響SGLT2抑制劑能從細胞及分子水平誘導一種類似禁食的代謝和轉錄模式[17]。SGLT2抑制劑激活去乙?；?1通路，其下游效應器過氧化物酶體增殖激活受體共激活因子1、成纖維細胞生長因子21介導糖異生及脂肪酸氧化，促進線粒體及過氧化物酶體的穩(wěn)定性，從而促進抗氧化酶活性[18]。同時，上述信號通路通過增強自噬，清除功能失調線粒體、過氧化物酶體及其他有害胞質成分[18]。SGLT2抑制劑還能降低蛋白激酶G氧化及聚合水平，改善心肌一氧化氮-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸鳥苷信號通路及蛋白激酶G活性，多種途徑降低心肌細胞氧化應激及炎癥水平[19]。

2.3 SGLT2抑制劑對紅細胞的影響SGLT2抑制劑能增加紅細胞壓積及血紅蛋白水平，改善心肌氧供，從而降低心血管不良事件風險[20,21]。盡管血容量的減少會引起紅細胞壓積及血紅蛋白濃度水平的相對上升，SGLT2抑制劑可直接促進紅細胞的生成。此外，SGLT2抑制劑通過減輕腎臟的代謝壓力及炎癥水平發(fā)揮腎臟保護作用，減少腎性貧血的發(fā)生。

2.4 SGLT2抑制劑對左心室重塑的影響以左心室容積增大、收縮力下降為特征的左心室重塑是HFrEF的重要發(fā)病機制。左心室容積增大程度與心衰不良結局密切相關，延緩甚至逆轉左心室重塑的策略能使心衰患者臨床獲益。SGLT2抑制劑能降低心衰患者左心室收縮期末及舒張期末容積指數，降低左心房、左心室容積[22]，降低左心室質量[23,24]，并降低N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平。SGLT2抑制劑可能通過上述方式延緩或逆轉左心室重塑，發(fā)揮心臟保護作用[25,26]。

2.5 SGLT2抑制劑對血流動力學的影響SGLT2抑制劑促進葡萄糖自尿液排泄同時，增加尿鈉排泄，不同于其他利尿藥物常引起血容量減少，導致動脈充盈、組織器官灌注降低及神經激素系統(tǒng)激活[27]，SGLT2抑制劑對組織液的減少作用較血容量的減少作用更強。這種獨特的利尿作用使SGLT2抑制劑降低心臟充盈壓力的同時，不產生神經激素系統(tǒng)激活、腎功能損傷等有害影響，從而在心衰容量負荷管理方面發(fā)揮優(yōu)勢[28]。

2.6 SGLT2抑制劑對心血管疾病危險因素的影響SGLT2抑制劑抑制葡萄糖在近端腎小管轉運及重吸收，增加尿中葡萄糖排泄，從而降低血糖水平。SGLT2抑制劑還能降低體重、血壓、蛋白尿的水平[1,6]，多方面作用糾正心血管疾病危險因素[29]。但無論是否患有糖尿病，心衰患者均從SGLT2抑制劑治療中臨床獲益[4,5]，以及其他降糖藥物并無類似心臟保護作用[30]，提示SGLT2抑制劑可能通過上述途徑的多種作用機制發(fā)揮作用。

3 SGLT2抑制劑在心衰應用中的安全性

SGLT2抑制劑不良反應可能包含血容量減少、腎功能損害、低血糖、泌尿及生殖系統(tǒng)感染、骨折、下肢截肢等[4,6,10,11,13,31]。因SGLT2抑制劑總體不良反應發(fā)生率偏低，為提供更全面的數據，近期一項含9項隨機對照試驗，共16 723例心衰患者的薈萃分析顯示，SGLT2抑制劑并未增加藥物相關治療中斷、嚴重低血糖、低血壓、容量不足、酮癥酸中毒、截肢及生殖系統(tǒng)感染等不良事件風險[32]。相反，SGLT2抑制劑能顯著降低心衰患者急性腎功能損傷風險[32]，可能與SGLT2抑制劑前述腎臟保護作用有關[1,33]。對于合并腎功能不全的心衰患者而言，SGLT2抑制劑治療的臨床獲益可能更大[14]。

4 小結

SGLT2抑制劑總體上顯著降低糖尿病患者因心衰住院或心血管事件死亡風險，但艾托格列凈、索格列凈對糖尿病患者心衰相關事件的作用有待進一步明確。無論患者是否患有糖尿病，恩格列凈、達格列凈均顯著降低HFrEF患者心衰相關事件風險，且部分SGLT2抑制劑已被證實對HFpEF同樣有效，SGLT2抑制劑有望為HFpEF提供了一種治療選擇。近期一項網狀薈萃分析顯示，不同SGLT2抑制劑降低心衰相關事件的療效間無明顯區(qū)別[34]，提示心臟保護作用是SGLT2抑制劑這類藥物的共性特點。由于尚存在爭議，SGLT2抑制劑對心衰患者的腎臟保護作用有待進一步明確。作用機制方面，SGLT2抑制劑可能通過影響心肌細胞離子轉運、改善心肌細胞代謝、減輕心肌細胞氧化應激及炎性狀態(tài)、升高紅細胞、延緩甚至逆轉左心室重塑、改善血流動力學、糾正心血管疾病危險因素等多種機制發(fā)揮心肌保護作用，作用機制有待進一步研究。盡管SGLT2抑制劑合并一些不良反應，大數據分析提示其安全性整體可控。綜上所述，SGLT2抑制劑為心衰治療提供了一種新型、獨特的治療策略。