靜息態(tài)腦電在阿爾茨海默病診斷中的價(jià)值

周亞新，邵 園，王圓龍，林亞男，張梁英，3，王永軍*

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)精神衛(wèi)生與心理科學(xué)學(xué)院，安徽 合肥 230032；2.深圳市康寧醫(yī)院，廣東 深圳 518020；3.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067 *通信作者：王永軍，E-mail：wangyj1931@163.com）

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一種起病隱匿、以認(rèn)知障礙為主、并伴有精神行為異常和社會(huì)功能減退的神經(jīng)退行性疾?。?］。AD 的誤診率、患病率、致殘率較高，給社會(huì)及家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。2019年，全世界大約有470萬(wàn)人患有癡呆癥，預(yù)計(jì)2050年將增加到1 380萬(wàn)人［2］，2021年我國(guó)阿爾茨海默病報(bào)告顯示，我國(guó)AD 死亡居城鄉(xiāng)居民總死亡原因的第5 位［3］。然而，目前AD 的病因尚不完全清楚，其中Aβ42 沉積和Tau 蛋白異常磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)為主要病理假說(shuō)［4］。當(dāng)前，對(duì)AD的臨床診斷主要基于患者的臨床表現(xiàn)和頭顱磁共振檢查［5-6］，早期很難被發(fā)現(xiàn)。AD 的分子生物學(xué)診斷需要進(jìn)行腦脊液［7］或腦PET 標(biāo)記物成像分析［8］，存在一定的創(chuàng)傷，且費(fèi)用較高，難以普及。尋求一種簡(jiǎn)單、便捷、無(wú)創(chuàng)的AD 診斷工具已成為老年醫(yī)學(xué)臨床領(lǐng)域亟需解決的問(wèn)題。腦電主要監(jiān)測(cè)大腦的生物電節(jié)律，了解大腦的功能狀態(tài)，與大腦神經(jīng)功能密切關(guān)聯(lián)［9-10］，且腦電的變化與認(rèn)知功能也存在一定的關(guān)聯(lián)［11-13］。但目前腦電指標(biāo)用于診斷AD 尚不成熟。因此，探討腦電作為AD 診斷工具的價(jià)值是目前重要的研究方向。本研究以AD 患者為對(duì)象，分析腦電在AD 診斷中的價(jià)值，為臨床上AD 的早期識(shí)別提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

于2022年6月，回顧性分析2019年5月-2022年5 月在深圳市康寧醫(yī)院老年精神科住院患者的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡60～85 歲；②由一名精神科主治醫(yī)師和一名主任醫(yī)師完成診斷，符合《國(guó)際疾病分類(lèi)（第10 版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，首次診斷為AD；③病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重肝腎器官功能障礙；②伴有其他導(dǎo)致認(rèn)知功能減退的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森病、亨廷頓病、硬膜下血腫、正常顱壓腦積水、腦部腫瘤；③存在導(dǎo)致癡呆的全身性疾病，如B 族維生素缺乏、低鈣血癥、神經(jīng)梅毒、HIV 感染；④存在聽(tīng)力及視力障礙以及嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙等不能配合檢查或無(wú)法正常交流者；⑤腦電圖檢查前兩天內(nèi)服用過(guò)鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、抗癲癇藥等。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的AD 患者共59例。同期收集在深圳市康寧醫(yī)院門(mén)診檢查的健康老年人為對(duì)照組。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡60～85歲；②基本資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷為AD或患有重大軀體疾病者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共54例。

1.2 資料收集及方法

收集患者一般資料，包括性別、年齡、受教育年限以及獨(dú)居情況。收集臨床資料，包括高血壓史、腦卒中史、心臟病病史、合并其他精神疾病史以及吸煙和飲酒情況。收集實(shí)驗(yàn)室資料，包括甲狀腺功能、血脂和血糖指標(biāo)。收集顱腦磁共振成像（MRI）資料，包括腦萎縮和腦白質(zhì)高信號(hào)情況。以上所有資料收集均由一名研究人員完成。

采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）［14］評(píng)定患者的認(rèn)知功能。MMSE 共30 個(gè)條目，總評(píng)分范圍0～30 分，測(cè)評(píng)耗時(shí)5～10 min。MMSE 評(píng)分≥27 分為正常，21～26 分為輕度癡呆，10～20 分為中度癡呆，＜10 分為重度癡呆。該量表Cronbach’s α系數(shù)為0.890。

采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）［15］評(píng)定患者的認(rèn)知功能。MoCA共12 個(gè)條目，滿分為30 分，測(cè)評(píng)耗時(shí)10～15 min。若受教育年限≤12 年，最后評(píng)分再加1 分，總評(píng)分越高表明認(rèn)知功能越好。

AD 組于入院后第二天，健康對(duì)照組于門(mén)診就診當(dāng)天，由一名研究人員在科室的測(cè)量室進(jìn)行資料收集和量表評(píng)定，時(shí)間控制在1 h 內(nèi)，可根據(jù)受試者情況適當(dāng)調(diào)整時(shí)間。

1.3 腦電圖采集

采用Nicolet 型號(hào)8 通道腦電圖儀描記EEG，由1 名具有中級(jí)職稱(chēng)的腦電圖技師進(jìn)行指導(dǎo)。采樣率設(shè)置為250 Hz，輸入阻抗Z＞100 MΩ，使用國(guó)際10-20 標(biāo)準(zhǔn)電極系統(tǒng)放置電極，記錄至少20 min 的8 通道（Fp1、Fp2、F3、F4、F7、F8、O1、O2）腦電圖，參比電極為Cz，接地電極為Fpz。由于記錄裝置的限制，未使用頂葉電極。所有受試者均在閉眼、清醒狀態(tài)下進(jìn)行腦電數(shù)據(jù)采集，盡量避免眨眼、吞咽、咬牙、晃頭或肢體活動(dòng)等動(dòng)作，以免肌電干擾影響腦電圖結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用Matlab（R2017a）軟件中的EEGLAB 工具進(jìn)行腦電數(shù)據(jù)預(yù)處理，利用快速傅里葉變換（Fast Fourier Transform，F(xiàn)FT）進(jìn)行時(shí)頻轉(zhuǎn)換，計(jì)算在Fp1、Fp2、F3、F4、F7、F8 腦電電極上的α、β、θ 和δ 頻段絕對(duì)功率以及α 和θ 絕對(duì)功率比值（α/θ）。采用SPSS 25.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用兩樣本秩和檢驗(yàn)。采用Spearman 相關(guān)分析考查腦電變量與MMSE 和MoCA 評(píng)分的相關(guān)性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。臨床資料的建模采用Logistic回歸分析，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）評(píng)估模型性能。

2 結(jié) 果

2.1 基本資料

本研究共納入59 例AD 患者和54 例健康對(duì)照組。兩組年齡、高血壓、糖尿病、睡眠障礙、腦萎縮、心臟病病史以及MMSE 和MoCA 總評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組腦電差異分析

AD 患者右額極（F4）和左右側(cè)額極（F7、F8）的θ絕對(duì)功率均高于健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.844、-2.825、-3.014，P＜0.05 或0.01）。AD患者左右前額極（Fp1、Fp2）、左右額極（F3、F4）、左右側(cè)額極（F7、F8）的α/θ絕對(duì)功率比值均低于健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.081、2.327、3.423、2.358、3.272、2.445，P＜0.05或0.01）。見(jiàn)表2。

表2 兩組腦電θ絕對(duì)功率值和α/θ絕對(duì)功率比值比較（±s）Table 2 Comparison of the absolute power values of θ band and α/θ absolute power ratio of EEG between the two groups

注：AD，阿爾茨海默病

組 別AD組（n=59）健康對(duì)照組（n=54）t P Fp2 0.79±0.42 0.74±0.63-0.533 0.591 t P F3 1.09±0.49 0.97±0.37-1.440-2.846 F4 1.13±0.45 0.91±0.38-2.844 0.010 F7 1.34±0.58 1.08±0.40-2.825＜0.010 F8 1.28±0.65 0.95±0.46-3.014＜0.010組 別AD組（n=59）健康對(duì)照組（n=54）θ絕對(duì)功率Fp1 0.65±0.46 0.58±0.55-0.726 0.477 α/θ絕對(duì)功率比值Fp1 0.66±0.14 0.74±0.22 2.081 0.040 F8 0.84±0.26 0.84±0.26 2.445 0.020 Fp2 0.66±0.15 0.73±0.18 2.327 0.020 F3 0.69±0.17 0.84±0.2 3.423＜0.010 F4 0.72±0.20 0.81±0.23 2.358 0.010 F7 0.71±0.21 0.87±0.28 3.272 0.010

2.3 腦電變量與MMSE和MoCA評(píng)分的相關(guān)性

AD 患者M(jìn)MSE 評(píng)分與α 絕對(duì)功率、β 絕對(duì)功率和α/θ 絕對(duì)功率比值均呈正相關(guān)（r=0.206、0.288、0.372，P＜0.05 或0.01）。MoCA 評(píng)分與β 絕對(duì)功率和α/θ 絕對(duì)功率比值均呈正相關(guān)（r=0.201、0.315，P＜0.05 或0.01），與θ 絕對(duì)功率呈負(fù)相關(guān)（r=-0.218，P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 各腦電變量與MMSE和MoCA評(píng)分的相關(guān)性（r）Table 3 Correlation between EEG variables and MMSE/MoCA scores

2.4 靜息態(tài)腦電預(yù)測(cè)AD的Logistic回歸分析

以AD 患病頻率的轉(zhuǎn)換量為因變量，以各項(xiàng)腦電指標(biāo)為自變量，對(duì)AD 的影響因素進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，較低的α絕對(duì)功率（OR=0.220，P=0.010）、較低的β 絕對(duì)功率（OR=0.304，P=0.040）、較高的θ絕對(duì)功率（OR=5.628，P=0.004）以及較低的α/θ 絕對(duì)功率比值（OR=0.080，P＜0.01）是罹患AD的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表4。

表4 靜息態(tài)腦電預(yù)測(cè)AD的Logistic回歸分析Table 4 Logistic regression analysis of resting state EEG in predicting AD

2.5 整合預(yù)測(cè)模型分析

基于上述腦電變量的篩選，分別整合人口學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室資料及血管因素資料進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、高血壓、糖尿病、腦萎縮和心臟病病史均為罹患AD的危險(xiǎn)因素（OR=1.101、2.046、2.013、13.110、5.654）。見(jiàn)表5。

表5 整合變量后腦電在AD預(yù)測(cè)模型的價(jià)值Table 5 Analysis of EEG in prediction models for dementia after integrating variables

繪制ROC 曲線，結(jié)果顯示，靜息態(tài)腦電變量組合后模型的AUC=0.882，95% CI：0.820～0.943，該模型性能較好，最佳界值為0.638，靈敏度為0.966，特異度為0.673。見(jiàn)表6 和圖1。腦電組合人口學(xué)資料、血管因素變量和實(shí)驗(yàn)室資料后的模型性能均較好。見(jiàn)表6 和圖2。綜合變量的模型AUC=0.946，95% CI：0.905～0.986，最佳界值為0.821，靈敏度為0.948，特異度為0.873。見(jiàn)表6。

圖1 腦電變量和腦電變量組合后模型的ROC曲線和AUC值Figure 1 ROC curves and AUC values of the model after the combination of EEG variables and EEG variables

表6 根據(jù)各腦電和組合數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)模型的評(píng)價(jià)Table 6 Evaluation of prediction models according to EEG and combined data

3 討 論

AD 已經(jīng)成為影響老年人健康的主要疾病之一。在世界范圍內(nèi)，AD 的患病率、發(fā)病率和死亡率不斷上升［16-17］，AD 的病因病理機(jī)制目前尚不完全清楚，但影響AD 的因素較多，如高血壓、糖尿病、腦血管意外以及心臟疾病等［18-20］。本研究顯示，AD 組患高血壓、糖尿病、心腦血管疾病的人數(shù)均多于健康對(duì)照組，Skoog等［21］和Kannel［22］研究顯示，高血壓、糖尿病、心血管疾病經(jīng)常同時(shí)發(fā)生，可引起血管壁的改變，可能導(dǎo)致腦灌注不足、缺血或腦缺氧，進(jìn)而觸發(fā)AD的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)的病理改變。

本研究結(jié)果顯示，在額葉腦區(qū)電極，AD 組θ 絕對(duì)功率值高于健康對(duì)照組，α/θ 絕對(duì)功率比值低于健康對(duì)照組，與既往研究結(jié)果一致［23］，即AD 患者早期靜息態(tài)腦電的θ絕對(duì)功率增加，α/θ絕對(duì)功率比值降低。Musaeus 等［24］研究也表明，θ 絕對(duì)功率與腦脊液總tau 蛋白（T-tau）及磷酸化tau 蛋白（P-tau）水平密切相關(guān)，且P-tau/Aβ42 比值與θ 絕對(duì)功率有更強(qiáng)的相關(guān)性，尤其在右后腦區(qū)。然而，有研究顯示，在AD 早期未見(jiàn)任何頻段的腦電異常［25］。也有研究顯示，腦電α 節(jié)律的減慢可能是AD 的主要特征［25-26］。既往研究結(jié)果的不一致可能與腦電易受干擾有關(guān)，如頭發(fā)的疏密、監(jiān)測(cè)環(huán)境及用藥情況等。

既往研究結(jié)果顯示，腦電與認(rèn)知功能相關(guān)［27-28］，腦電作為AD 的診斷工具可能具有一定價(jià)值。本研究中，腦電α 絕對(duì)功率、β 絕對(duì)功率和α/θ 絕對(duì)功率比值與MMSE 和MoCA 評(píng)分均呈正相關(guān)，θ 絕對(duì)功率與MoCA 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，與既往研究結(jié)果一致。Choi等［29］比較了496 名老年參與者前額葉區(qū)域的靜息態(tài)腦電和MMSE評(píng)分，結(jié)果顯示，靜息態(tài)腦電放緩與MMSE 總評(píng)分和認(rèn)知領(lǐng)域評(píng)分均存在相關(guān)關(guān)系，特別是在時(shí)間和地點(diǎn)定位方面。

Logistic 回歸分析顯示，α、β、δ、θ 絕對(duì)功率和α/θ 絕對(duì)功率比值進(jìn)入模型，尤其θ 絕對(duì)功率和α/θ絕對(duì)功率比值在模型中具有較好的特異度和靈敏度，提示腦電可能是AD 診斷的重要電生理指標(biāo)，這與既往研究結(jié)果一致［30］。Poil 等［31］納入6 個(gè)腦電生物標(biāo)志物的Logistic 回歸模型預(yù)測(cè)AD 的靈敏度為88%，特異度為82%。由于腦電易受多種因素的影響，故本研究整合人口學(xué)資料和血管因素等指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，高血壓、糖尿病、腦萎縮和心臟病病史均可增加罹患AD 的風(fēng)險(xiǎn)。腦電模型性能分析顯示，靜息態(tài)腦電變量組合后模型AUC 為0.882，該模型分類(lèi)效果較好，所有變量整合的模型分類(lèi)效果最好，AUC 為0.946。然而到目前為止，相關(guān)研究較少，早期的一項(xiàng)研究顯示，腦電圖的使用提高了通過(guò)神經(jīng)心理和心血管因素來(lái)識(shí)別癡呆和輕度認(rèn)知障礙的Logistic模型的準(zhǔn)確性，準(zhǔn)確率從82%提升到92%［32］。另外一項(xiàng)研究納入6 個(gè)腦電變量，結(jié)合模糊理論建立AD 的預(yù)測(cè)模型，檢出率為84.86%［33］。因此，腦電及整合其他指標(biāo)可能是AD診斷的重要指標(biāo)。

綜上所述，靜息態(tài)腦電作為一種特異性的生理指標(biāo)，在AD 診斷方面可能具有較高的潛在價(jià)值，尤其是θ 絕對(duì)功率和α/θ 絕對(duì)功率比值。本研究局限性：因臨床住院患者有限以及受住院時(shí)長(zhǎng)的影響，樣本量相對(duì)較少，且未對(duì)模型進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證。今后需要更多的大樣本、有模型重復(fù)驗(yàn)證等前瞻性研究以進(jìn)一步考查靜息態(tài)腦電在AD 診斷中的價(jià)值，為臨床應(yīng)用提供參考。