安神通竅湯聯(lián)合碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作臨床研究

朱佳，黃寧寧，吳恩輝

金華市第二醫(yī)院精神科，浙江 金華 321000

雙相情感障礙是一類不同于正常情緒波動(dòng)的以心境異?；蚯楦懈淖?yōu)樘卣鞯穆跃裾系K性疾患，屬于中重度致殘性疾病。臨床通常表現(xiàn)為明顯的情緒調(diào)節(jié)異常，既躁狂和抑郁反復(fù)、交替或混合發(fā)作，可伴有不同程度的認(rèn)知缺陷等，可降低患者的社會(huì)功能，嚴(yán)重影響其身心健康和日常生活能力[1-3]。雙相情感障礙的病因多樣且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是遺傳、環(huán)境、社會(huì)心理等多種因素共同作用的結(jié)果[4-5]。隨著社會(huì)壓力和生活節(jié)奏的加快，雙相情感障礙的發(fā)病率逐漸升高，但由于其早期癥狀不顯著而易被忽視，導(dǎo)致該病的診斷率較低，病情延誤[6-7]。臨床上以雙相情感障礙躁狂發(fā)作在臨床上較易辨識(shí)、較為常見(jiàn)，患者以心境高漲、思維或意志增強(qiáng)、語(yǔ)言和活動(dòng)增多為主要特征，還會(huì)伴有認(rèn)知功能受損以及學(xué)習(xí)力、記憶力和注意力損害[8-9]。目前，臨床常用的、公認(rèn)的治療躁狂發(fā)作的藥物有鋰鹽、丙戊酸鹽類、喹硫平等抗精神病類藥物和情緒穩(wěn)定劑，但這類藥物通常起效慢、不良反應(yīng)多，停藥后易復(fù)發(fā)，臨床效果不盡人意[10]。本研究觀察安神通竅湯聯(lián)合碳酸鋰治療本病的臨床療效以及對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[11]中雙相情感障礙躁狂發(fā)作的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。①躁狂發(fā)作持續(xù)時(shí)間≥1 周，且每天大部分時(shí)間均有持續(xù)心境高漲或易激惹癥狀；②自尊心膨大或夸張，睡眠時(shí)間明顯減少，較平時(shí)更健談或語(yǔ)速加快，意念飄忽或思維飄逸，注意力易分散，精神運(yùn)動(dòng)性激越，做事情不計(jì)后果，躁狂嚴(yán)重到危害社會(huì)或職業(yè)功能損害。符合①，再具備②中任意3 項(xiàng)或3 項(xiàng)以上者即可診斷為雙相情感障礙躁狂發(fā)作。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[12]中狂證痰瘀阻滯證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。癥見(jiàn)：多言善動(dòng)，精神亢奮，急躁易怒，臥立不安，喧擾不寧，或倦怠疲乏，口干或口苦，大便秘或便干，小便短赤；舌質(zhì)紅或舌尖紅、苔黃或燥；脈浮數(shù)或細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；18 歲≤年齡≤65 歲；Bech-Rafaelsen 躁狂量表（BRMS）評(píng)分≥22 分；首次接受治療；依從性好，能夠完成此次研究所需治療；患者或家屬明確治療及研究過(guò)程，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)使用的治療藥物及其成分存在禁忌或過(guò)敏史者；由腦部或軀體疾患引起的精神障礙者；入組前2 周存在精神活性類藥物史者；合并惡性腫瘤、急慢性感染、精神分裂、嚴(yán)重心肝腎障礙或伴有自殺行為者；抵觸或抗拒治療者；妊娠期、哺乳期者。

1.5 一般資料 選擇2020 年7 月—2022 年7 月于金華市第二醫(yī)院精神科住院治療的100 例雙相情感障礙患者為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)字表法將以上患者分為常規(guī)治療組和安神通竅組各50 例。常規(guī)治療組男27 例，女23 例；年齡23～55 歲，平均（32.87±8.32）歲；病程6 個(gè)月～7 年，平均（3.34±0.78）年。安神通竅組男29 例，女21 例；年齡24～53 歲，平均（32.04±8.91）歲；病程5 個(gè)月～7.5 年，平均（3.68±0.82）年。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究符合世界衛(wèi)生組織《赫爾辛基宣言》的要求。

2 治療方法

2.1 常規(guī)治療組 口服心境穩(wěn)定劑碳酸鋰片（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H43020372，規(guī)格：0.25 g/片）治療，每次0.25 g，每天2 次。2 周內(nèi)逐漸加量至每天1.0～1.5 g，治療期間維持每天0.6～1.2 g，病情好轉(zhuǎn)后減量至每天0.3～0.6 g。

2.2 安神通竅組 在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上予以安神通竅湯治療。處方：柴胡、龍骨（先煎）、牡蠣（先煎）各30 g，黃芩、當(dāng)歸、川芎、赤芍、太子參、郁金、梔子各15 g，法半夏、桃仁、紅花各10 g，石菖蒲12 g，甘草9 g。上藥每天1 劑，水煎取汁400 mL，分早晚2 次溫服。

2 組均持續(xù)治療8 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①臨床療效。②血清指標(biāo)。分別于治療前后抽取2 組空腹靜脈血5 mL，離心后分離上清，采用全自動(dòng)免疫分析儀通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。③注意力及學(xué)習(xí)能力。分別于治療前后采用霍普金斯詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（HVLT-R）對(duì)2 組語(yǔ)言記憶學(xué)習(xí)能力進(jìn)行評(píng)估，總分0～36 分，分?jǐn)?shù)與能力成正比；采用持續(xù)操作測(cè)驗(yàn)量表（CPT）對(duì)2 組注意力進(jìn)行評(píng)估，總分0～10 分，分?jǐn)?shù)與注意力成正比。④生活質(zhì)量及躁狂程度。分別于治療前后采用簡(jiǎn)明健康狀況量表（SF-36）對(duì)2 組的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，得分0～100 分，分?jǐn)?shù)與生活質(zhì)量呈正相關(guān)；采用BRMS 對(duì)2 組躁狂程度進(jìn)行評(píng)估，總分0～44 分，分?jǐn)?shù)越高表示躁狂越嚴(yán)重。⑤不良反應(yīng)。干預(yù)過(guò)程中密切觀察2 組生命體征及病情，記錄2 組惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉、頭痛、嗜睡以及共濟(jì)失調(diào)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間比較采用成組t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)BRMS 評(píng)分評(píng)估2 組臨床療效。治愈：BRMS 評(píng)分下降＞75%，臨床癥狀消失；顯效：50%＜BRMS 評(píng)分下降≤75%，臨床癥狀明顯緩解；有效：25%＜BRMS 評(píng)分下降≤50%，臨床癥狀有所改善；無(wú)效：BRMS 評(píng)分下降≤25%，臨床癥狀無(wú)明顯改善?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較 見(jiàn)表1。治療后，安神通竅組總有效率96.00%，高于常規(guī)治療組84.00%（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后血清BDNF、IL-1β、TNF-α 水平比較 見(jiàn)表2。治療前，2 組血清BDNF、IL-1β、TNF-α 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組血清BDNF 水平均升高（P＜0.05），IL-1β、TNF-α 水平均降低（P＜0.05），且安神通竅組血清BDNF 水平高于常規(guī)治療組（P＜0.05），IL-1β、TNF-α 水平低于常規(guī)治療組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后血清BDNF、IL-1β、TNF-α 水平比較（）

表2 2 組治療前后血清BDNF、IL-1β、TNF-α 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

治療后8.52±2.31①6.48±2.04①4.683＜0.001組 別常規(guī)治療組安神通竅組t 值P 值例數(shù)50 50 BDNF（μg/L）治療前9.28±1.92 9.68±1.86-1.054 0.295治療后12.24±2.01①15.72±3.20①-6.514＜0.001 IL-1β（g/L）治療前4.52±1.76 4.40±1.61 0.355 0.724治療后3.80±1.53①2.36±1.02①5.507＜0.001 TNF-α（ng/L）治療前10.20±2.32 10.48±2.87-0.536 0.593

4.4 2 組治療前后HVLT-R 評(píng)分、CPT 評(píng)分比較見(jiàn)表3。治療前，2 組HVLT-R 評(píng)分、CPT 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組HVLT-R 評(píng)分、CPT 評(píng)分均升高（P＜0.05），且安神通竅組2 項(xiàng)評(píng)分均高于常規(guī)治療組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后HVLT-R 評(píng)分、CPT 評(píng)分比較（） 分

表3 2 組治療前后HVLT-R 評(píng)分、CPT 評(píng)分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

治療后2.85±0.40①3.42±0.38①-7.287＜0.001組 別例數(shù)常規(guī)治療組安神通竅組t 值P 值50 50 HVLT-R 評(píng)分治療前19.88±3.69 20.64±3.04-1.122 0.265治療后24.20±2.50①27.24±3.41①-5.069＜0.001 CPT 評(píng)分治療前2.12±0.36 2.23±0.40-1.509 0.134

4.5 2 組治療前后SF-36 評(píng)分、BRMS 評(píng)分比較見(jiàn)表4。治療前，2 組SF-36 評(píng)分、BRMS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組SF-36 評(píng)分升高（P＜0.05），BRMS 評(píng)分下降（P＜0.05），且安神通竅組SF-36 評(píng)分高于常規(guī)治療組（P＜0.05），BRMS 評(píng)分低于常規(guī)治療組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后SF-36 評(píng)分、BRMS 評(píng)分比較（） 分

表4 2 組治療前后SF-36 評(píng)分、BRMS 評(píng)分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

例數(shù)組 別治療后15.52±2.74①11.56±2.82①7.106＜0.001常規(guī)治療組安神通竅組t 值P 值50 50 SF-36 評(píng)分治療前40.88±4.26 40.51±3.63 0.101 0.920治療后51.04±4.20①60.64±4.51①-11.002＜0.001 BRMS 評(píng)分治療前30.86±4.60 30.37±3.49 0.245 0.807

4.6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 見(jiàn)表5。治療期間常規(guī)治療組和安神通竅組的不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為16.00%、12.00%，2 組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

5 討論

雙相情感障礙患者的抑郁情緒和躁狂發(fā)作反復(fù)交替，通常具有較高的沖動(dòng)性且易激怒，可伴有沖動(dòng)或攻擊行為，由于持續(xù)高昂的情緒和過(guò)多的活動(dòng)，患者體力過(guò)度消耗，隨著病程的延長(zhǎng)可出現(xiàn)體質(zhì)量下降、虛脫、衰竭等嚴(yán)重后果，并可能伴有一定程度的認(rèn)知損害，給患者和家庭都帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[13]。雙相情感障礙的病因和發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，其受遺傳、生物學(xué)和社會(huì)心理學(xué)等多種因素影響。近年有關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌的研究指出內(nèi)分泌失調(diào)或異常也可能導(dǎo)致情感障礙，但確切病因仍不清楚[14-15]。目前，其發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在經(jīng)典的中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺（5-HT）上，認(rèn)為躁狂發(fā)作與患者5-HT 降低有關(guān)，亦或者是多巴胺（DA）的持續(xù)亢進(jìn)，從而造成病人的心境、思維以及行為的異常[16]。研究指出，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子能夠促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng)和分化、修復(fù)神經(jīng)元的損傷，參與突觸重塑，且與5-HT 和DA 等神經(jīng)遞質(zhì)傳遞有關(guān)[17-18]。因此，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平降低也可能導(dǎo)致雙相情感障礙發(fā)病。基因遺傳學(xué)相關(guān)研究表明雙相情感障礙躁狂發(fā)作是多基因與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，認(rèn)為遺傳易患性和生活應(yīng)激事件共同參與了疾病的發(fā)生發(fā)展[19-20]。雙相情感障礙躁狂發(fā)作的臨床治療較為棘手，通常采用丙戊酸鹽、碳酸鋰等心境穩(wěn)定劑，同時(shí)輔助抗精神病類藥物。但由于雙相情感障礙是多種病因共同作用的結(jié)果，病情纏綿難愈，單純通過(guò)西藥治療往往存在一定的局限，不僅需要長(zhǎng)期用藥，且不良反應(yīng)多，停藥后易復(fù)發(fā)，故本研究從中醫(yī)角度辨證論治。

雙相情感障礙躁狂發(fā)作歸屬于中醫(yī)學(xué)癲狂范疇?！夺t(yī)林改錯(cuò)》云：“癲狂一癥……乃氣血凝滯腦氣?！笔且环N神智失常類疾病，與情志和生活環(huán)境有關(guān)。痰為瘀之基，瘀為痰之變。肝主藏血，其性溫和升散，升則流暢，陷則凝瘀。肝郁日久，殃及氣血，肝傷而血病，血病則凝瘀而不流，氣機(jī)受阻，內(nèi)熱漸生，煎灼津液，化生痰濁，痰瘀并行，擾神動(dòng)志，神機(jī)郁而不發(fā)表現(xiàn)為抑郁相，神機(jī)不守，亢奮外發(fā)，則出現(xiàn)躁狂相。狂躁日久，氣滯痰凝，阻滯經(jīng)絡(luò)，痰瘀互結(jié)，上擾神竅，發(fā)為本病[21-22]。故治療狂躁癥應(yīng)以活血通竅、鎮(zhèn)靜安神為原則。本研究中安神通竅湯由清代王清任的通竅活血湯加減化裁而來(lái)，可發(fā)揮活血化瘀、醒神開(kāi)竅的作用。研究顯示，由于缺血導(dǎo)致腦組織中IL-1β、TNF-α 等炎性因子水平異常升高，通竅活血湯可降低上述炎癥因子水平，減輕腦組織損傷，從而保護(hù)腦細(xì)胞功能[23]。安神通竅湯中當(dāng)歸、川芎、赤芍、桃仁、紅花活血化瘀，郁金、梔子、石菖蒲清心解郁開(kāi)竅，柴胡、黃芩、半夏、龍骨、牡蠣鎮(zhèn)靜安神，太子參益氣養(yǎng)陰，以防諸藥疏通太過(guò)，甘草調(diào)和諸藥。諸藥共奏祛瘀活血、通竅解郁之效。本研究結(jié)果顯示，安神通竅組總有效率高于常規(guī)治療組。治療后，安神通竅組SF-36 評(píng)分高于常規(guī)治療組，BRMS 評(píng)分低于常規(guī)治療組。提示安神通竅湯聯(lián)合碳酸鋰能夠抑制患者躁狂發(fā)作，提高生活質(zhì)量。

BDNF 能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)元生長(zhǎng)、分化和發(fā)育，還可促進(jìn)神經(jīng)軸突再生，對(duì)DA、5-HT 水平具有調(diào)節(jié)作用。雙相情感障礙患者無(wú)論處于躁狂期或者抑郁期血清BDNF 呈明顯低表達(dá)，但經(jīng)過(guò)有效治療后，患者血清中BDNF 水平顯著升高[24-25]。TNF-α 被認(rèn)為是炎癥細(xì)胞因子鏈鎖中的第1 個(gè)細(xì)胞因子，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有直接細(xì)胞毒作用；IL-1β 在細(xì)胞和體液免疫中均發(fā)揮重要作用，參與多種自身免疫炎性損傷[26-27]。雙相情感障礙患者體內(nèi)存在不同程度的免疫炎性反應(yīng)，其血清中IL-1β、TNF-α 含量明顯升高[28]。本研究結(jié)果顯示，治療后與常規(guī)治療組比較，安神通竅組血清BDNF 水平較高，IL-1β、TNF-α 水平較低。表明安神通竅湯聯(lián)合碳酸鋰可明顯促進(jìn)雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者BDNF 表達(dá)，并抑制炎癥反應(yīng)。

臨床研究證實(shí)，雙相情感障礙（尤其是躁狂發(fā)作）患者普遍存在不同程度的認(rèn)知功能損害，主要表現(xiàn)在注意力、記憶力、學(xué)習(xí)力以及執(zhí)行力方面[29-30]。因此及時(shí)有效的治療、控制癥狀發(fā)作或加重是治療雙相情感障礙躁狂的首要目標(biāo)，同時(shí)也要重視患者認(rèn)知功能的改善。本研究結(jié)果表明，治療后與常規(guī)治療組比較，安神通竅組HVLT-R 評(píng)分、CPT 評(píng)分均較高。說(shuō)明安神通竅湯聯(lián)合碳酸鋰能夠提升患者的注意力、語(yǔ)言記憶力以及學(xué)習(xí)能力。

綜上所述，安神通竅湯聯(lián)合碳酸鋰能夠提高雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者的臨床療效，提高患者生活質(zhì)量、注意力言語(yǔ)記憶力及學(xué)習(xí)能力，降低躁狂程度，其作用機(jī)制可能與提高血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平、抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。