抗菌藥物管理對NICU 新生兒抗菌藥物合理使用的影響研究

□ 盧建雙 LU Jian-shuang 金小亞 JIN Xiao-ya 王楸 WANG Qiu 黃明宇 HUANG Ming-yu

新生兒早發(fā)感染為出生后72小時(shí)內(nèi)發(fā)生的致病菌感染，通常起病急、進(jìn)展快，新生兒敗血癥是早發(fā)感染中的主要類型，也是導(dǎo)致新生兒神經(jīng)認(rèn)知后遺癥和死亡的重要原因。全球每10 萬活產(chǎn)新生兒約有2202 例發(fā)生新生兒敗血癥，死亡率在11%至19%之間[1]?？咕幬锸切律鷥焊腥局委熥畛Ｓ玫乃幬铮R床醫(yī)生使用抗菌藥物時(shí)部分依據(jù)抗菌藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果，絕大多數(shù)抗菌藥物使用源于醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)，即懷疑感染時(shí)開始使用抗菌藥物，排除感染時(shí)停止使用。一項(xiàng)關(guān)于2009—2015年美國新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(neonatal intensive care units，NICUs)早產(chǎn)兒早期使用抗生素的研究發(fā)現(xiàn)[2]，早產(chǎn)兒抗菌藥物使用率近年來持續(xù)處于較高水平，但不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間抗菌藥物使用情況差異很大，絕大多數(shù)早產(chǎn)兒在出生后幾天內(nèi)接受過抗菌藥物治療，甚至在住院期間接受過多次抗菌藥物治療。Joseph Schulma 等[3]也發(fā)現(xiàn)NICU 每年新生兒感染性疾病發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但抗菌藥物使用存在巨大差異，以上研究均說明NICU 普遍存在抗菌藥物過度使用或誤用情況。新生兒處于微生物群和免疫系統(tǒng)發(fā)育的獨(dú)特和關(guān)鍵時(shí)期，早期抗菌藥物使用不僅易引發(fā)耐藥菌滋生，也會(huì)影響母乳喂養(yǎng)，造成兒童期喘息、肥胖、自身免疫和生態(tài)失調(diào)[4]。早產(chǎn)兒作為新生兒的特殊群體，抗菌藥物不當(dāng)使用更可對其構(gòu)成獨(dú)特的健康威脅，抗菌藥物暴露的增加與患兒遲發(fā)性敗血癥、壞死性小腸結(jié)腸炎、侵入性念珠菌病、慢性肺病、視網(wǎng)膜病變、腦損傷和死亡相關(guān)[5-6]。

2013年，美國疾病控制與預(yù)防中心宣布抗菌藥物耐藥是對公共衛(wèi)生的全球威脅。由此全球掀起了遏制耐藥菌國家行動(dòng)計(jì)劃，其中抗菌藥物管理項(xiàng)目(antimicrobial stewardship program，ASP)是以處方限制與藥師預(yù)授權(quán)、及時(shí)反饋策略為核心，多種輔助策略組合的抗菌藥物管理模式，已成為抑制細(xì)菌耐藥的重要措施，且在較多醫(yī)療機(jī)構(gòu)取得成功[7]，但是關(guān)于新生兒ASP 實(shí)施和評估的研究尚不足。

為了加強(qiáng)我院NICU 抗菌藥物的合理使用的管理，本研究回顧性審查了過去1年的抗菌藥物使用方案，以確定可以安全減少抗菌藥物使用的領(lǐng)域，根據(jù)相關(guān)指南和專家共識[8-9]，我院NICU 早發(fā)感染經(jīng)驗(yàn)性用藥主要為青霉素和第三代頭孢菌素。本研究選用早發(fā)感染經(jīng)驗(yàn)性用藥作為研究對象，制定抗菌藥物管理方案，探討抗菌藥物管理方案對于優(yōu)化新生兒早發(fā)感染經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物的效果。

資料與方法

1.對象與方法。利用我院醫(yī)院感染管理系統(tǒng)、電子病歷系統(tǒng)以及杏林醫(yī)院感染實(shí)時(shí)監(jiān)控系統(tǒng)收集抗菌藥物使用以及病歷資料相關(guān)信息。以2022年1月1日溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院院內(nèi)感染管理處針對新生兒科實(shí)施抗菌藥物管理方案為節(jié)點(diǎn)，分別收集方案實(shí)施前后抗菌藥物使用情況。選取溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2021年1月1日—12月31日入住NICU 的新生兒為對照組(n=1258)，采用常規(guī)抗生素使用管理模式，包括抗菌藥物分級管理、抗菌藥物處方點(diǎn)評、及時(shí)正確的病原學(xué)送檢。將2022年1月1日—12月31日住院的新生兒作為觀察組(n=1313)，采用抗菌藥物管理方案管理，包括：(1)建立兒科醫(yī)生、院感醫(yī)師、臨床藥師組成的抗菌藥物管理團(tuán)隊(duì)，參照相關(guān)指南及專家共識[8-9]，制定個(gè)體化臨床實(shí)踐指南，明確早發(fā)感染抗菌藥物使用及停用指針(見圖1)，統(tǒng)一感染性疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。后采用宣教學(xué)習(xí)并考核，使所有醫(yī)務(wù)人員熟練掌握個(gè)體化臨床實(shí)踐指南；(2)信息化抗菌藥物管理系統(tǒng)：對已有的抗菌藥物信息管理系統(tǒng)根據(jù)新生兒特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)性化完善。除已有的抗菌藥物權(quán)限、特殊使用級抗菌藥物會(huì)診、聯(lián)合用藥監(jiān)控、微生物標(biāo)本送檢外，新嵌入早發(fā)感染高危新生兒管理標(biāo)準(zhǔn)(見圖1)，明確新生兒抗菌藥物個(gè)性化用藥指針；(3)院感醫(yī)師每周監(jiān)督抗菌藥物使用病例并反饋；(4)專家團(tuán)隊(duì)對新生兒抗菌藥物使用進(jìn)行定期處方點(diǎn)評。納入標(biāo)準(zhǔn)：2021年1月1日—2022年12月31日入住NICU的新生兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料不完整。

圖1 高危新生兒早發(fā)感染處置流程

2.評價(jià)指標(biāo)。主要評價(jià)指標(biāo)包括：兩組住院患兒抗菌藥物使用率(antibiotics's utilization ratio， AUR)，出院患兒抗菌藥物使用強(qiáng)度(antibiotics use density， AUD)、1000 個(gè)住院日抗生素治療天數(shù)(DOT/1000PDs)、抗菌藥物使用時(shí)間。次要指標(biāo)包括：兩組新生兒呼吸機(jī)使用天數(shù)、住院天數(shù)、均次住院費(fèi)用。整個(gè)研究期間，保留新生兒醫(yī)師自主選擇治療方案的權(quán)利。住院患兒抗菌藥物使用率＝住院患兒抗菌藥物使用人數(shù)／同期住院患兒人數(shù)×100%?？咕幬锸褂脧?qiáng)度=抗菌藥物消耗量(累計(jì)DDD 數(shù))×100/同期收治患兒人天數(shù)。同期收治患兒人天數(shù)=同期收治患兒人數(shù)×同期患兒平均住院天數(shù)。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料若符合正態(tài)分布，采用±s 表示，不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)M(P25，P75)表示，兩組間采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(百分率)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，p＜0.05 提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組新生兒一般情況。本次納入研究的兩組新生兒，在性別、體重、1 分鐘Apgar 評分以及感染例數(shù)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。觀察組平均胎齡為38.30(36.20，39.50)周，小于對照組的平均胎齡38.50(36.60，39.50)周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)，見表1。

表1 新生兒基本情況

2.兩組抗生素使用情況比較。結(jié)果提示，觀察組的三項(xiàng)抗菌藥物使用率（頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦鈉、青霉素）、頭孢哌酮舒巴坦鈉使用率、抗菌藥物使用天數(shù)均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。觀察組頭孢他啶使用率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。兩組青霉素的使用率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。觀察組的抗菌藥物使用強(qiáng)度以及1000 個(gè)住院日抗生素治療天數(shù)較對照組下降，見表2。

表2 新生兒抗菌藥物使用情況[n(%)]

3.兩組患兒治療情況比較。兩組患兒在住院時(shí)間、住院費(fèi)用、呼吸機(jī)使用時(shí)間上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)，見表3。觀察期間，兩組患兒一個(gè)月內(nèi)的再入院率均為0.00%。

表3 患兒治療情況比較[M(P25, P75)]

討論

新生兒早發(fā)感染是生后72 小時(shí)內(nèi)發(fā)生的感染，總體發(fā)病率不高，但是一旦發(fā)病，病情極易進(jìn)展，甚者會(huì)給患兒帶來多臟器功能衰竭、死亡等嚴(yán)重后遺癥。西方國家最常使用氨芐西林+氨基糖苷類(主要是慶大霉素)作為新生兒早發(fā)感染的經(jīng)驗(yàn)性用藥，因氨基糖苷類具有耳毒性，我國有關(guān)部門已明確規(guī)定在年齡低于6 歲小兒禁用氨基糖苷類，故而我國的新生兒早發(fā)感染抗菌藥物一線用藥為第三代頭孢菌素和氨芐西林(或青霉素)[9]。我科早發(fā)感染經(jīng)驗(yàn)性用藥主要為頭孢哌酮舒巴坦、頭孢他啶以及青霉素，因早發(fā)感染診斷無特異性，需結(jié)合圍產(chǎn)高危因素、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查等綜合考慮，由此NICU 存在較多非必要的抗菌藥物使用，亟需在NICU開展抗菌藥物管理項(xiàng)目(antimicrobial stewardship program，ASP)，故此次我院新生兒科開展抗菌藥物管理方案管理新生兒早發(fā)感染的一線經(jīng)驗(yàn)性用藥，結(jié)果表明該方案科學(xué)合理避免更多新生兒過早暴露于不必要的抗菌藥物，并且未增加患兒住院時(shí)間、住院費(fèi)用等不良結(jié)局。

新生兒早發(fā)感染臨床表現(xiàn)無特異性、病原學(xué)培養(yǎng)陽性率低，無特異性的診斷指標(biāo)，故而新生兒抗菌藥物的使用，往往基于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)性判斷，通常在產(chǎn)前或產(chǎn)時(shí)對懷疑有感染危險(xiǎn)因素的新生兒進(jìn)行病原學(xué)檢查的同時(shí)使用抗生素進(jìn)行預(yù)防性治療，只有小部分抗生素的使用是針對已證實(shí)的感染，由此引起各NICU 的抗菌藥物使用率存在較大的差異。新生兒在生命早期過多且不必要的暴露于抗菌藥物，不僅會(huì)增加耐藥菌的定植[10]，也可引起較多早期或晚期并發(fā)癥，包括新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、代謝和免疫發(fā)育障礙以及腸道微生物組學(xué)的改變[10-12]。

研究表明我國目前新生兒早發(fā)敗血癥致病微生物以大腸埃希菌和無乳鏈球菌為主[13]，故我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室選用青霉素、第三代頭孢菌素加或不加β-內(nèi)酰胺酶抑制劑作為新生兒早發(fā)敗血癥組為一線抗菌藥物組合。盡管第三代頭孢菌素抗菌譜更廣，但是引起新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率、誘導(dǎo)耐藥菌產(chǎn)生以及繼發(fā)真菌感染可能性也更高，故規(guī)范正確的管理早發(fā)感染新生兒抗菌藥物的使用，不僅可以最大化降低患兒死亡率，且能遏制抗生素濫用帶來的副作用。

ASP 是美國感染病協(xié)會(huì)(infectious diseases society of america，IDSA)和美國醫(yī)療保健流行病協(xié)會(huì)(society for healthcare epidemiology of america，SHEA)聯(lián)合提出的抗菌藥物合理使用和耐藥控制的抗菌藥物管理方案，對改善抗菌素使用，最大限度地減少抗菌素耐藥性的出現(xiàn)和傳播具有重大影響。近年來，越來越多醫(yī)療機(jī)構(gòu)采取多部門合作的綜合管理措施促進(jìn)抗菌藥物的合理使用，并取得了明顯成效。其中，加強(qiáng)信息化管理是必不可少的技術(shù)基礎(chǔ)，它可以為抗菌藥物管理策略的有效落實(shí)提供保障。Gustavsson 等研究[14]表明優(yōu)化抗生素管理后，抗生素治療天數(shù)由287DOT/1000PDs 減少到了197DOT/1000PDs，且新生兒的死亡率并未增加。英國一家新生兒重癥監(jiān)護(hù)室通過實(shí)施計(jì)劃—執(zhí)行—研究—行動(dòng)(PDSA)周期循環(huán)后，抗生素治療天數(shù)由干預(yù)前的347DOT/1000PDs 下降到干預(yù)后的198DOT/1000PDs，且新生兒年死亡率和壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率也達(dá)到歷年最低[15]。Astorga 等[16]將高危感染新生兒的抗菌藥物(氨芐西林以及青霉素)的使用時(shí)間設(shè)定成48 小時(shí)自動(dòng)停止，每位患兒的總劑量減少了35%，每位患兒每天的劑量減少了25%。印度一家NICU 的研究顯示，通過對新生兒敗血癥實(shí)施抗菌藥物管理措施，降低了第三代頭孢菌素的抗菌藥物使用強(qiáng)度[17]。在中國北京兒童醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室實(shí)施每周一次的抗生素查房討論后，總抗生素使用率由94.4%降至74.2%[18]。Lamba 等人[19]建立多學(xué)科抗菌藥物管理團(tuán)隊(duì)，并在研究過程中實(shí)施多個(gè)計(jì)劃—執(zhí)行—研究—行動(dòng)循環(huán)，最終使晚發(fā)敗血癥的抗生素更加合理規(guī)范。以上研究表明在NICU 建立ASP 不僅能減少不必要抗生素的使用，且不會(huì)給新生兒帶來不利的后果。

新生兒早發(fā)感染的診斷缺乏特異性，臨床醫(yī)生需掌握的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)及用藥指針較復(fù)雜，在繁忙的臨床工作中，容易因個(gè)人經(jīng)驗(yàn)的不同造成用藥指針的偏差，故本次研究采用抗菌藥物管理模式，聯(lián)合信息化抗菌藥物信息管理系統(tǒng)，發(fā)揮臨床藥師在抗菌藥使用中的指導(dǎo)作用，規(guī)范院感科專職人員的督查，克服不同臨床醫(yī)生在抗菌藥物合理應(yīng)用知識方面的弱點(diǎn)，對新生兒高危感染抗菌藥物使用進(jìn)行規(guī)范化管理。此次研究表明我院干預(yù)前后新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的兩組的抗菌藥物使用率分別為26.95%和25.06%，感染患兒所占比例分別為20.91%和22.01%，表明3%～6%的患兒仍可避免抗菌藥物暴露，這部分患兒可能為具有高危因素但最終確診無感染新生兒，因新生兒感染臨床癥狀以及實(shí)驗(yàn)室檢查無特異性，此部分新生兒的抗菌藥物暴露較難規(guī)避，Liao 等人研究2008—2010年我國61 家醫(yī)院住院新生兒抗生素使用率為 68.7%[20]，明顯高于我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的抗菌藥物使用率，提示我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室抗菌藥物使用率的降低空間有限，這可能也是此次總體抗菌藥物使用率以及青霉素使用率尚未降低，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉使用率降低的同時(shí)頭孢他啶使用率明顯升高的原因，未來可能需要進(jìn)行更多的探索以提高感染的檢出技術(shù)。

采用抗菌藥物管理模式后，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的使用率由原來的20.51%降為10.89%，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、頭孢他啶和青霉素的三項(xiàng)抗菌藥物使用率由26.39%降低為23.00%，頭孢他啶的使用率由6.04%升高為13.33%，干預(yù)后抗菌藥物使用強(qiáng)度從9.65DDD 下降至9.00DDD，1000個(gè)住院日抗生素治療天數(shù)也從328.80 DOT/1000PDs 下降至268.53 DOT/1000PDs，表明實(shí)施抗菌藥物管理方案后，目標(biāo)抗菌藥物的使用率降低，也控制了抗菌藥物使用強(qiáng)度，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉大部分被頭孢他啶所替代，減少了β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的過度使用，而兩組住院時(shí)間、呼吸機(jī)使用天數(shù)、住院費(fèi)用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室盡管抗菌藥物使用率不高，但抗菌藥物的合理選擇上仍存在不足，此次抗菌藥物管理方案科學(xué)合理的實(shí)施，優(yōu)化了新生兒抗菌藥物的合理使用，并且未增加新生兒的不良結(jié)局。

總之，新生兒抗菌藥物管理方案的實(shí)施不僅能減少不必要抗菌藥物暴露，也能使抗菌藥物的選擇更加合理化，且沒有觀察到不良后果。本次研究局限在于：(1)只觀察了1年的數(shù)據(jù)，需要進(jìn)一步監(jiān)測，以保證該管理方案的持續(xù)性；(2)尚未對抗菌藥物停用時(shí)間進(jìn)行限定，需要探索更多的管理方法，進(jìn)一步優(yōu)化抗菌藥物的療程；(3)此次未對特殊級抗菌藥物進(jìn)行干預(yù)。