溫陽利水法治療惡性腹腔積液的Meta分析

胡亞琪 孔林翎 高磊 郝萬山 姜敏

摘要： 目的 ?系統(tǒng)評(píng)價(jià)溫陽利水法治療惡性腹腔積液的療效 。 方法 ?全面檢索PubMed，Embase，Cochrane Library， 中國知網(wǎng)（CNKI），維普數(shù)據(jù)庫（VIP），萬方數(shù)據(jù)庫，中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間從建庫至2021年12月1日，由2名研究人員依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及資料提取，使用Review Manager 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 ?共納入16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共計(jì)1180例患者。Meta分析顯示，溫陽利水法治療惡性腹腔積液能夠提高治療的有效率（ RR =1.42；95% CI ：1.31，1.54； P =0.00001），改善患者KPS評(píng)分（ MD =8.50；95% CI ：7.22，9.78； P <0.00001），提高免疫功能（CD3 +T淋巴細(xì)胞 MD =6.37；95% CI ：5.35，7.38； P <0.00001；CD4 +T淋巴細(xì)胞 MD =9.54；95% CI ：8.51，10.57； P <0.00001；CD8 +T淋巴細(xì)胞 MD =-3.78，95% CI ：-4.65，-2.91， P <0.00001；CD4 +/CD8 +T淋巴細(xì)胞 MD =0.64，95% CI ：0.52，0.75， P <0.00001），降低腹腔積液量（ MD =-128.80；95% CI ：-147.97，-109.62； P <0.00001），提高生存率（1年生存率 RR =1.34，95% CI ：1.15，1.55， P =0.00001；3年生存率 RR =1.90，95% CI ：1.33，2.70， P =0.0004）。安全性方面，溫陽利水法能減少消化道反應(yīng)（ P =0.01）、骨髓抑制（ P =0.003）、肝腎功能異常（ P =0.02）不良事件的發(fā)生。 ?結(jié)論 ?溫陽利水法治療惡性腹腔積液能夠提高臨床治療有效率和生存率，改善KPS評(píng)分和免疫功能，并具有良好的安全性。

關(guān)鍵詞： ?惡性腹腔積液；Meta分析；溫陽利水

中圖分類號(hào) ：R730.5 ???文獻(xiàn)標(biāo)志碼 ：B ???文章編號(hào) ：1007-2349（2023）08-0031-10

Meta-analysis of the Treatment of Malignant Abdominal Effusion ?by the Yang-warming and Water-excerting Method

HU Ya-qi 1， KONG Lin-ling 2， GAO Lei 2， HAO Wan-shan 3， JIANG Min 2

（1. Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China; ??2. The Oriental Hospital of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078， China; ??3. School of Basic Medical Sciences， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China）

【Abstract】 Objective： To systematically evaluate the therapeutic effect of warming yang and excerting water in the treatment of malignant abdominal effusion. Methods： A comprehensive search of PubMed， Embase， Cochrane Library， CNKI， VIP Database， Wanfang Database and China Biomedical Database from the creating of the databases to December 1， 2021 was conducted and the literature screening and data extraction were conducted independently by two researchers according to inclusion and exclusion criteria， and a meta-analysis was performed by using Review Manager 5.4 software. Results： A total of 16 randomized controlled trials were included， with a total of 1180 patients. The meta-analysis showed that the yang-warming and water-excerting method in the treatment of malignant abdominal effusion could improve the effective rate of treatment （ RR =1.42; 95% CI ： 1.31， 1.54; ?P =0.00001）， improve KPS score （ MD =8.50; 95% CI ： 7.22， 9.78; ?P <0.00001）， improve immune function （CD3 +T lymphocyte ?MD =6.37; 95% CI ： 5.35， 7.38; ?P <0.00001; CD4 +T lymphocyte ?MD =9.54; 95% CI ： 8.51， 10.57; ?P <0.00001; CD8 +T lymphocyte ?MD =-3.78， 95% CI ： -4.65， -2.91， ?P <0.00001; CD4 +/CD8 +T lymphocyte ?MD =0.64， 95% CI ： 0.52， 0.75， ?P <0.00001）， decrease the amount of abdominal fluid accumulation （ MD =-128.80; 95% CI ： -147.97， -109.62; ?P <0.00001）， and raise the survival rate （1-year survival rate ?RR =1.34， 95% CI ： 1.15， 1.55， ?P =0.00001; 3-year survival rate ?RR =1.90， 95% CI ： 1.33， 2.70， ?P =0.0004）. In terms of safety， the yang-warming and water-excerting method could reduce adverse events of digestive tract reaction （ P =0.01）， bone marrow suppression （ P =0.003） and abnormal liver and kidney function （ P =0.02）. Conclusion： The treatment of malignant abdominal effusion by the yang-warming and water-excerting method can improve the clinical effective rate and survival rate in the treatment of malignant abdominal effusion and improve KPS score and immune function， and has good safety.

【Key words】 Malignant Abdominal Effusion; Meta-Analysis; Yang-warming and Water-excerting

惡性腹腔積液（malignancy ascites，MA）指腫瘤引起液體在腹腔內(nèi)異常潴留，是卵巢、胃、胰腺、結(jié)腸、乳腺等多種惡性腫瘤的晚期并發(fā)癥之一。研究表明除卵巢惡性腫瘤外其他腫瘤并發(fā)惡性腹腔積液的患者的中位生存期約5.7個(gè)月 ?［1］。MA約占所有腹水病例的10%，但多達(dá)50%的癌癥患者會(huì)發(fā)生MA ?［2］。由大量腹水引起的腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、食欲下降、呼吸困難等癥狀，嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量，甚至影響患者的治療依從性?？刂聘顾徑饣颊咄纯嗟陌Y狀，對(duì)于提高患者的生活質(zhì)量與依從性有重要意義。利尿劑對(duì)于SAAG>1.1的患者，即由門靜脈高壓引起的漏出液效果較好，但是對(duì)于屬于滲出液的惡性腹水，目前療效缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持；腹腔穿刺抽液或腹腔置管引流能夠緩解患者癥狀，然而也伴隨感染、穿刺點(diǎn)出血、繼發(fā)性腹膜炎、低血壓等的風(fēng)險(xiǎn)。而中醫(yī)藥發(fā)揮辨證論治的優(yōu)勢(shì)，能達(dá)到增效減毒，對(duì)惡性腹腔積液的治療有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

惡性腹腔積液可歸屬于中醫(yī)學(xué)的“水證”、“痰飲”、“鼓脹”等范疇?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》云：“陽化氣，陰成形”，研究發(fā)現(xiàn)陽虛質(zhì)人群患腫瘤的可能性更大 ?［3］，張景岳在《景岳全書》言“凡脾腎不足，及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病” ?［4］，可見其已經(jīng)在臨床上觀察到脾腎陽氣虧虛之人患腫瘤較多的現(xiàn)象。大量現(xiàn)在研究認(rèn)為陽虛體質(zhì)是腫瘤發(fā)病的關(guān)鍵病機(jī) ?［5-6］，陽虛失于溫煦，痰濁寒凝內(nèi)聚結(jié)而為積 ?［7］，故而陽虛與腫瘤的發(fā)病關(guān)系密切 ?［8］，且與腫瘤的轉(zhuǎn)移也有關(guān)聯(lián) ?［9］。在對(duì)胃腸道腫瘤患者的體質(zhì)調(diào)查中，張向農(nóng)等發(fā)現(xiàn)陽虛質(zhì)患者占比最多 ?［10］?；谀[瘤“體陰用陽”的病理特征，在臨床治療腫瘤的過程中，溫陽法為核心治法 ?［11-12］。惡性腹水多為腫瘤患者晚期的并發(fā)癥，經(jīng)過久病的虧損，此時(shí)患者愈加真陽不足?；诖死碚?，近代醫(yī)家多采用溫陽利水法治療惡性腹水。溫陽利水為治療惡性腹水的大法，其義甚廣，除桂附等性熱溫陽的中藥外，艾灸通過艾絨燃燒的熱效應(yīng)深達(dá)經(jīng)隧，能成溫陽益氣之功 ?［13］，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的腹腔熱灌注治療，其傳導(dǎo)的熱效應(yīng)也可以歸屬為溫陽大法之下。雖然目前已有醫(yī)家運(yùn)用溫陽利水法聯(lián)合其他療法治療MA取得一定的療效，但大部分研究樣本較少，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)不統(tǒng)一，結(jié)果缺乏可信度，鑒于目前未有任何系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法針對(duì)此治法療效提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究運(yùn)用Meta分析方法探討溫陽利水法治療MA相關(guān)的研究，系統(tǒng)評(píng)價(jià)溫陽利水法治療惡性腹腔積液的療效。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 檢索PubMed，Embase，Cochrane Library，中國知網(wǎng)（CNKI），維普數(shù)據(jù)庫（VIP），萬方數(shù)據(jù)庫（Wangfang），中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM），檢索時(shí)間從建庫開始至2021年12月1日結(jié)束，采用主題詞結(jié)合自由詞的方式。根據(jù)中醫(yī)溫陽利水治法思路選擇中文檢索詞，為“溫陽利水”、“溫陽消水”、“溫陽逐水”、“溫陽化飲”、“中西醫(yī)結(jié)合”、“惡性腹腔積液”、“惡性腹水”、“癌性腹水”；英文檢索詞為：”Malignant intraperitoneal effusion”，“Malignancy Ascites”，“Warming to dissipate water”，“ warming yang to expel water”，并輔以手工檢索，并對(duì)納入研究中包含的參考文獻(xiàn)同時(shí)進(jìn)行篩選，以期盡可能全面地納入相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的以中醫(yī)藥溫陽利水法治療惡性腹腔積液的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，限定語言是英文或中文。

1.2.2 研究對(duì)象 經(jīng)病理學(xué)或組織學(xué)確診是惡性腫瘤且伴有腹水的患者，年齡、性別、種族等不限制。

1.2.3 干預(yù)措施 對(duì)照組：常規(guī)基礎(chǔ)+對(duì)癥治療，試驗(yàn)組：對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用溫陽利水法治療，其它基礎(chǔ)及對(duì)癥治療無差異。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo) 納入研究運(yùn)用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具，依據(jù)是否隨機(jī)序列產(chǎn)生，是否分配隱藏，盲法（如是否對(duì)研究者、患者、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)者實(shí)施盲法）、結(jié)果（如是否選擇性報(bào)告以及結(jié)局指標(biāo)完整與否）和是否存在其他方面偏倚等方面。按照風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)低、高以及不清楚來評(píng)估納入的每一篇文獻(xiàn)的偏倚情況，并繪制偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖及偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）文章重復(fù)發(fā)表、所報(bào)告結(jié)局指標(biāo)不清楚、數(shù)據(jù)結(jié)果存在明顯錯(cuò)誤的研究。（2）綜述、臨床經(jīng)驗(yàn)、個(gè)案以及回顧性研究。（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 惡性腹腔積液查閱文獻(xiàn)目前未見統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究采用以下納入以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)或組織學(xué)確診是惡性腫瘤的患者，其中腹水經(jīng)B超或任何影像學(xué)檢查確診；或者腹水腫瘤脫離細(xì)胞檢查陽性。

1.5 資料提取 由2名研究人員通過閱讀文章的標(biāo)題、摘要、全文，嚴(yán)格按照納入與排標(biāo)準(zhǔn)行文獻(xiàn)篩選與資料提取，采用Excel2019提取患者數(shù)據(jù)，提取信息包含發(fā)表年份、第一作者、研究樣本量、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等。在信息提取中產(chǎn)生分歧，需經(jīng)討論或者由第3人來解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager 5.4軟件行Meta分析。根據(jù)數(shù)據(jù)類型的不同采用不同方法行合并分析。對(duì)二分類變量有效率、生存率采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk， RR ）及其95% CI 作為效應(yīng)量。對(duì)于連續(xù)型變量，選擇均數(shù)差（Mean difference， MD ）及其95% CI 作為效應(yīng)量。由于納入的各項(xiàng)臨床試驗(yàn)間有存在異質(zhì)性的可能，故對(duì)效應(yīng)指標(biāo)合并時(shí)行異質(zhì)性分析，運(yùn)用 Q 檢驗(yàn)和 I ?2統(tǒng)計(jì)量定量分析納入研究的異質(zhì)性。當(dāng) ?I ?2<50%或 P >0.1，異質(zhì)性較小，則采用固定效應(yīng)模型；當(dāng) ?I ?2≥50%或 P <0.1，異質(zhì)性較大，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。使用漏斗圖以分析偏倚，制作森林圖以呈現(xiàn)Meta分析后的結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果 初步檢索數(shù)據(jù)庫得到266篇文獻(xiàn)，經(jīng)過查重后剔除文獻(xiàn)124篇，在閱讀題目和摘要后剔除44篇文獻(xiàn)，閱讀全文后剔除文獻(xiàn) 42篇，最終納入16篇研究，見圖1。

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取 本研究共納入16篇RCT研究 ?［5，20］，語言均為中文，共計(jì)1180例患者。納入研究中一般資料如性別、平均年齡等基線資料具有可比性。納入研究中對(duì)照組實(shí)施的干預(yù)措施為西醫(yī)治療，包含順鉑、紫杉醇腹腔熱灌注或靜脈化療及內(nèi)科對(duì)癥治療，試驗(yàn)組干預(yù)措施均為在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予溫陽利水法中醫(yī)藥治療，包括口服溫陽利水方藥、溫陽利水中藥穴位貼敷或穴位艾灸。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1，納入的研究中，多項(xiàng)研究皆告知家屬與患者簽定知情同意書，故參與者未施盲法，評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)；而評(píng)估者施盲在納入的文獻(xiàn)文中未提及，評(píng)為不清楚，具體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 納入的16篇文獻(xiàn)皆報(bào)道了有效率，研究的16篇文獻(xiàn) ?［14，29］經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)， I ?2=0%<50% ， Q 檢驗(yàn) P =0.81>0.1，提示研究的文獻(xiàn)間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。16個(gè)研究使用固定效應(yīng)合并的效應(yīng) RR =1.42（1.31，1.54），且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， Z =8.44， P =0.00001<0.05，提示溫陽利水法干預(yù)治療惡性腹水的有效率高于對(duì)照組，具體情況見圖3。

2.3.2 KPS評(píng)分 本研究中共有10篇 ?［14，19，23，26，28，29］文獻(xiàn)報(bào)道了KPS評(píng)分，對(duì)10篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，10項(xiàng)研究間的異質(zhì)性較大， I ?2=89%， Q 檢驗(yàn) P <0.00001，逐一剔除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)，將芮永等 ?［23］的研究剔除后異質(zhì)性明顯下降， ?I ?2= 0%<50%， Q 檢驗(yàn) P =0.70>0.1，故僅將剩下9篇文獻(xiàn) ?［14，19，26，28，29］運(yùn)用固定效應(yīng)模型行Meta分析后繪制森林圖，結(jié)果提示，溫陽利水法干預(yù)治療惡性腹水改善患者KPS評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組， MD =8.50（7.22，9.78），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， Z =13.01， P <0.00001，具體情況見圖4。

2.3.3 治療前后Ｔ淋巴細(xì)胞亞群差異

（1）CD3 +T淋巴細(xì)胞：共5項(xiàng) ?［14，17，19，21，23］研究報(bào)道了CD3 +T淋巴細(xì)胞的變化情況，且每項(xiàng)研究中治療前2組的基線水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， P =0.47。5項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，5項(xiàng)研究間的異質(zhì)性較大， I ?2=99%， Q 檢驗(yàn) P <0.00001，逐一剔除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)，將芮永等 ?［23］的研究剔除后異質(zhì)性明顯下降， I ?2=0%<50%， Q 檢驗(yàn) P = 0.58>0.1，故僅將剩余4篇 ?［14，17，19，21］文獻(xiàn)使用固定效應(yīng)模型行Meta分析，結(jié)果為溫陽利水法干預(yù)治療惡性腹水提高患者CD3 +T淋巴細(xì)胞水平優(yōu)于對(duì)照組， MD =6.37（5.35，7.38），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， Z =12.31， P <0.00001，具體情況見圖5。

（2）CD4 +T淋巴細(xì)胞：共5項(xiàng) ?［14，17，19，21，23］研究報(bào)道了CD3 +T淋巴細(xì)胞的變化情況，且每項(xiàng)研究中治療前2組的基線水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， P =0.67。5項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)， I ?2=99%， Q 檢驗(yàn) ?P <0.00001，將徐林等 ?［14］和芮永等 ?［23］的研究剔除 后異質(zhì)性下降明顯， ?I ?2=0%<50%， Q 檢驗(yàn) P = 0.92 >0.1，故僅將剩余3篇 ?［17，19，21］文獻(xiàn)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，溫陽利水法干預(yù)治療惡性腹水提高患者CD4 +T淋巴細(xì)胞水平優(yōu)于對(duì)照組， MD =9.54（8.51，10.57），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， ?Z =18.20， P <0.00001，具體情況見圖6。

（3）CD8 +T淋巴細(xì)胞：共4項(xiàng) ?［14，17，19，21］研究報(bào)道了CD8 +T淋巴細(xì)胞的變化情況，且每項(xiàng)研究中治療前2組的基線水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， P =0.68。4項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)， I ?2=64%， Q 檢驗(yàn) P =0.04，將徐林等 ?［15］的研究剔除后異質(zhì)性下降明顯， I ?2=0% <50%， Q 檢驗(yàn) P =0.63>0.1，故僅將剩余3篇 ?［17，19，21］文獻(xiàn)以固定效應(yīng)模型行Meta分析，結(jié)果示溫陽利水法干預(yù)治療惡性腹水降低患者CD8 +T淋巴細(xì)胞水平優(yōu)于對(duì)照組， MD =-3.78（-4.6，-2.91），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， Z =8.54， P <0.00001，具體情況見圖7。

（4）CD4 +/CD8 +T淋巴細(xì)胞：共5項(xiàng) ?［14，17，19，21，29］研究報(bào)道了CD4 +/CD8 +T淋巴細(xì)胞的變化情況，且每項(xiàng)研究中治療前2組的基線水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， P =0.97。5項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)， ?I ?2=87%， Q 檢驗(yàn) P <0.00001，將徐林等 ?［14］和王文等 ?［30］的研究剔除后異質(zhì)性下降明顯， I ?2=0%<50%， Q 檢驗(yàn) P =0.83>0.1，故僅將剩余3篇 ?［18，20，22］文獻(xiàn)用固定效應(yīng)模型行Meta分析，結(jié)果為溫陽利水法干預(yù)治療惡性腹水提高患者CD4 +/CD8 +T淋巴細(xì)胞比值優(yōu)于對(duì)照組， MD =0.64（0.52，0.75），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， Z =11.23， P <0.00001，具體情況見圖8。

2.3.4 腹腔積液量 納入的文獻(xiàn)中共3項(xiàng) ?［15，18，22］研究報(bào)道了腹腔積液量治療前后的變化情況，且每項(xiàng)研究中治療前2組的基線水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， ?P =0.79。3項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)， I ?2=76%， Q 檢驗(yàn) P =0.02，將徐林等 ?［14］的研究剔除后異質(zhì)性下降明顯， I ?2=0%<50%， Q 檢驗(yàn) P =0.79 >0.1，故僅將剩余2篇 ?［17，21］文獻(xiàn)采取固定效應(yīng)模型行Meta分析，結(jié)果為溫陽利水法干預(yù)治療惡性腹水降低患者腹腔積液量?jī)?yōu)于對(duì)照組， MD =-128.80 （-147.97， -109.62），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， Z = 13.16， ?P <0.00001，具體情況見圖9。

2.3.5 ?生存率 納入的16篇文獻(xiàn)中，有兩篇報(bào)道了1年生存率和3年生存率，將2項(xiàng) ?［17，19］研究的1年生存率和3年生存率分別行異質(zhì)性檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，1年生存率 P =0.81，3年生存率 P =0.91，異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以固定效應(yīng)模型行Meta分析，結(jié)果提示1年生存率 RR =1.34（1.15，1.55），且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， ?P =0.00001；3年生存率 RR =1.90（1.33，2.70），且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， P =0.0004，提示溫陽利水法干預(yù)治療惡性腹水提高患者1年生存率和3年生存率且優(yōu)于對(duì)照組，具體情況見表2。

2.3.6 不良事件 共14項(xiàng) ?［14，19，21，28］研究報(bào)道了不良事件的發(fā)生，其中消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能異?？捎枰院喜?。消化道反應(yīng)的事件中共11項(xiàng) ?［14，16，19，21，23，25，28］研究進(jìn)行了報(bào)道，11項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)， P =0.42，異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， Meta分析結(jié)果 RR =0.81（0.69，0.96）， P =0.01，固定效應(yīng)模型示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示溫陽利水法干預(yù)治療惡性腹水相較于對(duì)照組消化道不良反應(yīng)更少。骨髓抑制方面，共10項(xiàng) ?［14，16，19，21，23，25，27］研究進(jìn)行了報(bào)道，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)， P =0.26，異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， Meta分析結(jié)果 RR =0.82（0.72，0.93）， P =0.003，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示溫陽利水法干預(yù)治療惡性腹水相較于對(duì)照組可以減少骨髓抑制的不良反應(yīng)。肝腎功能異常方面，共7項(xiàng) ?［16，17，19，21，23，25，27］研究進(jìn)行了報(bào)道，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)， P =0.33，異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， Meta分析結(jié)果 RR =0.73（0.57，0.94）， P =0.02，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示溫陽利水法干預(yù)治療惡性腹水相較于對(duì)照組可以降低肝腎功能異常的發(fā)生。具體情況見表3。

2.4 發(fā)表偏倚分析 運(yùn)用漏斗圖對(duì)納入16項(xiàng)研究的治療有效率行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果為漏斗圖形態(tài)對(duì)稱，表明本次研究的結(jié)果具有相對(duì)可靠性，見圖10。

3 討論

惡性腹腔積液作為不易糾正的的惡性腫瘤晚期并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，此時(shí)伴隨全身多系統(tǒng)功能紊亂，水鹽代謝及電解質(zhì)紊亂，如何更好的緩解患者癥狀，改善患者生活質(zhì)量，最終達(dá)到進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生存期的目的始終是擺在臨床工作者面前的難題。

中醫(yī)藥對(duì)于惡性腹水的治療方式多樣，如中藥湯劑口服、艾灸溫通經(jīng)絡(luò)、中藥穴位貼敷等，然正如《理瀹駢文》所言：“外治之理，即內(nèi)治之理。外治之藥，即內(nèi)治之藥，所異者法耳。醫(yī)理藥性無二，而法則神奇變化”，《素問·至真要大論》云：“諸病水液，澄澈清冷，皆屬于寒”。陽虛溫煦不足，則津液不化停聚腹中，若陽氣充足，則蒸騰氣化得力，推動(dòng)津液在三焦正常運(yùn)行。現(xiàn)代研究表明，附子水溶性生物堿能夠拮抗癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡 ?［30］， 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，白附子提取物能延長(zhǎng)S180腹水瘤小鼠的生存時(shí)間，提高荷瘤小鼠的胸腺指數(shù)和脾指數(shù) ?［31］。桂枝能利尿，而桂枝中的桂皮醛更有抗腫瘤作用 ?［32］。中藥黃芪能抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移活性，其中的皂、葉酸、多糖、氨基酸等活性物質(zhì)抑制腫瘤細(xì)胞增殖 ?［33］并保護(hù)DNA完整性 ?［34］，黃芪維持血漿滲透壓動(dòng)態(tài)平衡，調(diào)節(jié)水與電解質(zhì)起到利水作用 ?［35］。茯苓可抗腫瘤，其中的茯苓素是醛固醇受體拮抗劑，有利尿功能 ?［36］。這些都佐證了溫陽利水法治療惡性腹腔積液的抗腫瘤利水效用。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，溫陽法對(duì)陽虛質(zhì)患者的免疫功能狀態(tài)有良好的調(diào)節(jié)作用 ?［37］，中藥中富含的有機(jī)酸、糖類、苷類等有效活性成分具有重要的免疫調(diào)節(jié)功能 ?［38］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，在溫陽類的中藥中，如：肉蓯蓉可以提升CD4 +T和CD8 +T細(xì)胞含量，并增強(qiáng)NK細(xì)胞活性 ?［39］；巴戟天提取物能增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力 ?［40］，其多糖能增進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬功能 ?［41］；附子多糖能提高經(jīng)環(huán)磷酰胺化療的小鼠的白細(xì)胞數(shù)量、脾臟指數(shù)及胸腺指數(shù) ?［42］。本研究表明，試驗(yàn)組溫陽利水法干預(yù)治療惡性腹水的有效率高于對(duì)照組，改善患者KPS評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，且提高CD3 +、CD4 + T淋巴細(xì)胞數(shù)量及CD4 +/CD8 +T淋巴細(xì)胞比值，而降低CD8 +T淋巴細(xì)胞數(shù)量皆優(yōu)于對(duì)照組。CD3 +T細(xì)胞、CD4 +T細(xì)胞數(shù)及 CD4 +/CD8 +的比值與腫瘤的進(jìn)展程度和預(yù)后呈正相關(guān)，即其數(shù)值越高，人體免疫功能狀態(tài)越強(qiáng)，對(duì)腫瘤的殺傷能力越強(qiáng)，病情預(yù)后向好，而CD8 +T細(xì)胞則與腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后呈負(fù)相關(guān) ?［43］。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，溫陽益氣法組降低患者腹水量效果優(yōu)于對(duì)照組，生存率和不良事件Meta分析表明，溫陽益氣組1年生存率和3年生存率比對(duì)照組高，而不良事件比對(duì)照組少。

本研究對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行全面檢索，對(duì)納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格控制，但依然存在不足：研究者和受試者未施盲，研究結(jié)局的評(píng)價(jià)是否施盲不清楚，是否分配隱藏不清楚，部分研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)報(bào)道的完整性不清楚，有選擇性報(bào)道可能。此外部分研究結(jié)局指標(biāo)納入不足，其樣本量較少，存在一定異質(zhì)性，由此對(duì)Meta分析結(jié)果產(chǎn)生一定影響。綜上，本研究支持溫陽利水法在惡性腹腔積液中的治療作用，在有效率、生存率，提高CD3 +、CD4 + T淋巴細(xì)胞數(shù)量及CD4 +/CD8 +T淋巴細(xì)胞比值、降低患者腹水量等方面都有較優(yōu)的表現(xiàn)，溫陽利水法為惡性腹腔積液的患者提供了一種更優(yōu)的、中醫(yī)參與的治療選擇，但后續(xù)仍需要多中心、大樣本、高質(zhì)量的RCT來驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)：

［1］Li JX，Shi YM，An LY，et al.Quality assessment of the guidelines for the management of malignant pleural effusions and ascites［J］.World J Surg Oncol，2020 Dec，18（1）：331.

［2］Jeffries J，Gayed M，Ha TGV，et al.Management of Malignant Pleural Effusions and Malignancy-Related Ascites.Semin Intervent Radiol，2020，37（4）：434-440.

［3］李杰，吳承玉，駱文斌，等.陽虛體質(zhì)與疾病的相關(guān)性研 究［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2008（8）：1161-1162.

［4］吳嬌，李劉生，吳煜.試論從肝脾腎論治癌痛［J］.吉林中醫(yī)藥，2021，41（11）：1401-1404.

［5］高治理，郝宇，賀娟.從“陽虛陰盛”論腫瘤病機(jī)［J］.環(huán)球中醫(yī)藥，2019，12（3）：437-439.

［6］秦楚峰，王朝軍，紀(jì)云西.從“陽虛陰實(shí)”探討腫瘤之證機(jī)治要［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2019，31（1）：10-12.

［7］吳昊，魏吉紅，鄭瑾，等.論陽虛與腫瘤形成的關(guān)系［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2017，32（3）：969-971.

［8］郭威堂，汪鳴，韓琦，等.論陽虛體質(zhì)與腫瘤的發(fā)病關(guān) 系［J］.中醫(yī)藥信息，2016，33（6）：17-19.

［9］朱瀟雨，吳喆，高瑞柯，等.基于“三焦者，原氣之別使”探究陽虛與惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移關(guān)系［J］.中醫(yī)雜志，2021， 62（2）：182-184.

［10］張向農(nóng)，王欣，王梅，等.355例腫瘤患者中醫(yī)體質(zhì)類型流行病學(xué)調(diào)查研究［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2010，17（5）：13-16.

［11］許博文，李杰，曹璐暢，等.基于“陽化氣，陰成形”理論探討扶陽消陰法在腫瘤臨證中的應(yīng)用［J］.中醫(yī)雜志，2020，61（9）：772-775+780.

［12］顧懌豐，焦麗靜，畢凌，等.溫陽法治療肺癌理論探 討［J］.山東中醫(yī)雜志，2021，40（11）：1185-1191.

［13］夏循禮.艾灸起源考證［J］.中國中醫(yī)藥圖書情報(bào)雜志，2014，38（4）：41-44.

［14］徐林，李睿，張巧麗.艾灸聯(lián)合溫陽利水方輔助治療卵巢惡性腫瘤腹腔積液臨床觀察［J］.中國針灸，2019，39（12）：1294-1298.

［15］劉丹，姚軍，鄧海燕.利水膏聯(lián)合艾灸治療大腸癌晚期惡性腹腔積液［J］.中醫(yī)學(xué)報(bào)，2018，33（7）：1179-1181.

［16］蔣思思，胡黎清.溫陽利水化瘀方聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療惡性腹腔積液40例觀察［J］.浙江中醫(yī)雜志，2019，54（11）：832.

［17］陳淑卿，華育暉.溫陽益氣中藥輔助腹腔熱灌注方案治療晚期卵巢癌繼發(fā)腹腔積液療效觀察［J］.中國中醫(yī)急癥，2017，26（8）：1487-1489.

［18］李仲然，李文靜，李有偉.消水貼聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療惡性腹腔積液臨床觀察［J］.河北中醫(yī)，2020，42（10）：1536-1539.

［19］高媌，張曉煒.自擬溫陽健脾飲輔助腹腔熱灌注化療方案治療晚期卵巢癌繼發(fā)腹腔積液療效觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，26（23）：2579-2581.

［20］高辰，宋鳳麗，康寧，等.溫陽消水方外敷神闕穴治療惡性腹腔積液脾腎陽虛證的臨床研究［J］.現(xiàn)代中醫(yī)臨床，2021，28（4）：12-17.

［21］邵莉莉，張凌燕，田義洲，等.自擬減毒抑癌湯聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液臨床觀 察［J］.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，29（8）：635-638.

［22］張欣婷，張子麗，王軍花，等.局部熱療聯(lián)合中藥穴位貼敷治療惡性腹腔積液的臨床觀察［J］.中醫(yī)外治雜志，2019，28（2）：43-45.

［23］芮永，彭宓娜.黨黃抗癌湯結(jié)合體腔熱灌注化療治療卵巢癌并腹腔積液臨床療效及安全性觀察［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2021，39（10）：227-230.

［24］王若進(jìn)，李紹旦，崔藝馨，等.溫陽利水中藥外敷治療晚期結(jié)腸癌腹腔積液的臨床觀察［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2020，28（3）：465-469.

［25］黃莎，楊建偉，黃俊山等.消脹抑瘤方聯(lián)合化療治療胃癌所致惡性腹腔積液35例臨床觀察［J］.中醫(yī)雜志，2017，58（11）：936-940.

［26］戴麗琴，丁青，劉華.真武湯聯(lián)合紫杉醇腹腔熱灌注化療治療中晚期上皮性卵巢癌合并腹腔積液的臨床研究［J］.中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，22（4）：37-38+41.

［27］郭志峰，孔凡龍.中藥聯(lián)合腹腔灌注治療惡性腹腔積液23例臨床觀察［J］.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2010，42（12）： 1506-1507.

［28］李文姝，李戈.實(shí)脾消水散外敷聯(lián)合西藥治療脾腎陽虛癌性腹水隨機(jī)平行對(duì)照研究［J］.實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2018，32（1）：31-33.

［29］王文，司文濤，楊萍，等.消脹利水散外敷聯(lián)合艾灸治療脾腎陽虛證胃癌腹水40例臨床觀察［J］.中醫(yī)雜志，2019，60（16）：1389-1394.

［30］許欣，李剛敏，孫晨，等.附子水溶性生物堿及其藥理作用研究進(jìn)展［J］.中藥藥理與臨床，2021，37（5）： 213-219.

［31］艾鳳偉，李艷鳳，王佳瑜，等.白附子抗腫瘤藥理作用研究［J］.吉林中醫(yī)藥，2010，30（5）：442-443.

［32］桂枝的藥理研究［J］.中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2012， 10（24）：37.

［33］李陽，張琨，張澤良，等.單味中藥提取物治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展［J］.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2021，27（4）： 311-314+320.

［34］胡妮娜，張曉娟.黃芪的化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn) 展［J］.中醫(yī)藥信息，2021，38（1）：76-82.

［35］呂琴，趙文曉，孔祥琳，等.黃芪利水功效藥理機(jī)制研究進(jìn)展［J］.中成藥，2021，43（3）：729-732.

［36］馬艷春，范楚晨，馮天甜，等.茯苓的化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展［J/OL］.中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2021（12）：108-111.

［37］施紹龍，曹金霞，何渝煦.扶正溫陽法對(duì)陽虛質(zhì)免疫功能的影響［J］.實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2021，35（4）：30-33.

［38］陳秋瑩，詹劍華.中藥免疫調(diào)節(jié)作用及其研究進(jìn)展［J］.江西醫(yī)藥，2019，54（2）：181-184.

［39］張濤，柳朝陽，王建杰，等.肉蓯蓉總苷對(duì)D-半乳糖所致衰老模型小鼠免疫功能的影響［J］.中國老年學(xué)雜志，2004（5）：441-442.

［40］王雪俠，張向前.巴戟天醇提物對(duì)D-半乳糖致衰老大鼠免疫功能的影響［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，10（4）： 17-19.

［41］何傳波，李琳，湯鳳霞，等.不同巴戟天多糖對(duì)免疫活性的影響［J］.中國食品學(xué)報(bào)，2010，10（5）：68-73.

［42］苗智慧，劉京生，王燕凌，等.附子酸性多糖提高免疫低下小鼠免疫功能的實(shí)驗(yàn)研究［J］.河北中醫(yī)，2007（12）：1130-1132.

［43］周睿，時(shí)百玲，金善恩.T 淋巴細(xì)胞亞群在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及意義［J］.浙江醫(yī)學(xué)，2012，37（7）：522-524.

（收稿日期：2022-09-02）