HMGA1、sHLA-G 聯(lián)合TSGF 檢測在宮頸癌早期篩查及病情評估中的應(yīng)用

王青元 王靜 王文艷

宮頸癌為我國常見的婦科惡性腫瘤之一，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，宮頸癌是導(dǎo)致發(fā)展中國家女性死亡的主要原因之一，目前其發(fā)病有逐漸年輕化趨勢［1］。及時有效地了解患者病情并進(jìn)行針對性治療，對提高患者預(yù)后有積極意義。高遷移率族蛋白A1（high mobility group protein A1，HMGA1）是一種與染色質(zhì)相關(guān)蛋白，其在多種惡性腫瘤中過表達(dá)，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［2］。研究表明，HMGA1 是一種宮頸癌相關(guān)因子，其高表達(dá)與子宮頸癌的淋巴轉(zhuǎn)移、國際婦產(chǎn)聯(lián)盟（International federation of gynecology and obstetrics，F(xiàn)IGO）分期相關(guān)［3］。流行病學(xué)證實人乳頭瘤病毒感染（Human papilloma virus，HPV）是引起宮頸癌的重要因素，而其中可溶性白細(xì)胞G 抗原（Soluble leukocyte antigen-G，sHLA-G）在腫瘤細(xì)胞逃逸中發(fā)揮重要作用，促進(jìn)HPV 持續(xù)感染，進(jìn)而導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生［4］。近年來也有研究顯示，sHLA-G 參與宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤樣變Ⅲ發(fā)展中，其水平變化與患者預(yù)后密切相關(guān)［5］。腫瘤特異性生長因子（Tumor-specific growth factor，TSGF）是一種是廣譜的腫瘤標(biāo)志物，與多種惡性腫瘤生物學(xué)行為密切相關(guān)，以往研究也表明，其可作為宮頸癌檢測標(biāo)志物應(yīng)用［6］。本研究旨在分析HMGA1、sHLA-G、TSGF 在宮頸癌中的表達(dá)水平及與病情相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月至2022年2月安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的110例宮頸癌患者（惡性組），納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2019 NCCN 宮頸癌臨床實踐指南（第1版）》［7］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理檢查確診；②臨床資料完整；③簽署知情同意書；④入院前未進(jìn)行手術(shù)或放療治療；⑤卡氏評分（Karnofsky performance status，KPS）≥70 分［8］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他腫瘤；②伴有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；③合并感染性或血液疾病者；④完成隨訪。惡性組患者年齡平均（51.26±6.38）歲，腫瘤直徑平均（2.43±0.48）cm，F(xiàn)IGO 分期Ⅰ～Ⅱ期62 例，Ⅲ～Ⅳ期48 例，中-高分化79 例，低分化31 例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者41 例。另選取本院同期收治的宮頸上皮內(nèi)瘤變女性110 例作為良性組，及健康體檢女性110 例作為對照組，良性組均經(jīng)術(shù)后病理確證，年齡平均（51.54±6.19）歲；對照組女性身體健康無影響本研究疾病存在，年齡平均（51.43±6.71）歲，三組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已通過院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1 HMGA1、sHLA-G、TSGF 檢測方法

患者均在入院后次日清晨在空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血液5 mL，體檢者在體檢當(dāng)日空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血液5 mL，于3 000 rpm 離心機（B160A 臺式離心機，離心半徑為15 cm）上離心10 min，獲取血清待檢。HMGA1（試劑盒均購自南京晶美生物科技有限公司）、sHLA-G（試劑為上海酶聯(lián)公司提供）、TSGF（試劑為德國SIEMENS 提供）均使用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行檢測，儀器為美國的550型BIO-RAD 酶標(biāo)儀。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用（±s）描述，行t檢驗，多組間比較采用方差（F）檢驗，3 個樣本均數(shù)兩兩比較的q檢驗；繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析HMGA1、sHLA-G、TSGF 對宮頸癌診斷價值，并計算曲線下面積（AUC），均以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組HMGA1、sHLA-G、TSGF 表達(dá)水平比較

HMGA1、sHLA-G、TSGF 表達(dá)水平由高到低依次為惡性組＞良性組＞對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 三組HMGA1、sHLA-G、TSGF 表達(dá)水平比較（±s）Table 1 Comparison of HMGA1，sHLA-G and TSGF expression levels in the three groups（±s）

表1 三組HMGA1、sHLA-G、TSGF 表達(dá)水平比較（±s）Table 1 Comparison of HMGA1，sHLA-G and TSGF expression levels in the three groups（±s）

注：a為與對照組比較，P＜0.05；b為與良性組比較，P＜0.05。

2.2 惡性組不同分期HMGA1、sHLA-G、TSGF 表達(dá)情況比較

臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期HMGA1、sHLA-G、TSGF表達(dá)水平均明顯高于臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 惡性組不同分期HMGA1、sHLA-G、TSGF 表達(dá)情況比較（±s）Table 2 Comparison of HMGA1，sHLA-G and TSGF expression in different stages of the malignant group（±s）

表2 惡性組不同分期HMGA1、sHLA-G、TSGF 表達(dá)情況比較（±s）Table 2 Comparison of HMGA1，sHLA-G and TSGF expression in different stages of the malignant group（±s）

2.3 惡性組不同分化程度患者HMGA1、sHLA-G、TSGF 表達(dá)情況比較

低分化者HMGA1、sHLA-G、TSGF 表達(dá)水平均明顯高于中-高分化者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 惡性組不同分化程度患者HMGA1、sHLA-G、TSGF表達(dá)情況比較（±s）Table 3 Comparison of HMGA1，sHLA-G and TSGF expression in patients with different degrees of differentiation of the malignant group（±s）

表3 惡性組不同分化程度患者HMGA1、sHLA-G、TSGF表達(dá)情況比較（±s）Table 3 Comparison of HMGA1，sHLA-G and TSGF expression in patients with different degrees of differentiation of the malignant group（±s）

2.4 惡性組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與未轉(zhuǎn)移者HMGA1、sHLA-G、TSGF 表達(dá)情況比較

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者期HMGA1、sHLA-G、TSGF 表達(dá)水平均明顯高于淋巴未轉(zhuǎn)移者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 惡性組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與未轉(zhuǎn)移者HMGA1、sHLA-G、TSGF 表達(dá)情況比較（±s）Table 4 Comparison of HMGA1，sHLA-G and TSGF expression in lymph nodes with and without metastasis of the malignant group（±s）

表4 惡性組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與未轉(zhuǎn)移者HMGA1、sHLA-G、TSGF 表達(dá)情況比較（±s）Table 4 Comparison of HMGA1，sHLA-G and TSGF expression in lymph nodes with and without metastasis of the malignant group（±s）

2.5 HMGA1、sHLA-G、TSGF 聯(lián)合檢測對宮頸癌診斷價值

依據(jù)ROC 曲線可知HMGA1+sHLA-G+TSGF診斷的AUC 值為0.813，明顯高于三者單獨檢測（P＜0.05）。見表5 及圖1。

圖1 ROC 曲線圖Figure 1 ROC curve

表5 HMGA1、sHLA-G、TSGF 聯(lián)合檢測對宮頸癌診斷價值Table 5 Value of combined detection of HMGA1，sHLA-G and TSGF in diagnosis of cervical cancer

3 討論

近年來，宮頸癌發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，且趨于年輕化［9］。尋求宮頸癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療的手段，是目前研究的熱點。

目前，血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物檢查在臨床腫瘤篩查中廣泛應(yīng)用，其可為腫瘤診斷、治療提供參考價值，同時對患者病情監(jiān)測及預(yù)后評估均有重要的臨床意義。腫瘤標(biāo)志物在某種程度上可反映腫瘤的存在，但由于其臨界值不同，檢測時靈敏度、特異度差異較大，單獨檢測臨床參考意義較低，假陽性高［10］。因此現(xiàn)臨床多趨向于多項腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測，以提高診斷效能。本研究結(jié)果顯示，三組HMGA1、sHLA-G、TSGF 表達(dá)水平存在差異，HMGA1、sHLA-G、TSGF 表達(dá)水平由高到低依次為惡性組＞良性組＞對照組。HMGA1 是機體中重要的因子，其可經(jīng)過多種途徑調(diào)控腫瘤基因轉(zhuǎn)錄，在染色體變異過程中有重要作用。同時，HMGA1的上游分子和下游分子均與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切［11］。以往研究顯示［12］，宮頸癌血清及病變組織中HMGA1 均為異常高表達(dá)情況，與本研究結(jié)果相符。sHLA-G 最早于妊娠期胎盤的絨毛外滋養(yǎng)層中發(fā)現(xiàn)，其在生殖系統(tǒng)腫瘤中的表達(dá)明顯增加，提示生殖系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞在增殖過程中其基因可能發(fā)生反分化現(xiàn)象，從而使癌細(xì)胞產(chǎn)生與胎兒相似的免疫耐受現(xiàn)象，逃避機體的免疫監(jiān)視與攻擊［13］。本研究結(jié)果顯示，sHLA-G 表達(dá)水平在宮頸癌中表達(dá)上升，提示sHLA-G 或參與宮頸癌發(fā)生發(fā)展。TSGF是一種廣譜的與惡性腫瘤增殖有關(guān)的腫瘤標(biāo)記物，早期TSGF 升高可促進(jìn)腫瘤組織血管增生，其表達(dá)水平在胃癌、乳腺癌等患者血清中均較高。TSGF在腫瘤初期即可達(dá)到較高水平，因此其在腫瘤惡性腫瘤早期診斷中具有重要意義［14］。本研究中，通過繪制ROC 曲線可知，相比三者單獨診斷，聯(lián)合診斷靈敏度、特異度均明顯提升，提示HMGA1、sHLA-G、TSGF 三者聯(lián)合檢測可提高宮頸癌診斷效能。

本研究進(jìn)一步對比分析了惡性組不同分期、不同分化程度、不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況患者中HMGA1、sHLA-G、TSGF 表達(dá)水平，結(jié)果顯示，臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期、低分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者HMGA1、sHLA-G、TSGF 表達(dá)水平明顯高于臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期、中-高分化、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。以往研究也顯示，宮頸癌患者血清中HMGA1、sHLA-G、TSGF 表達(dá)情況與患者病情進(jìn)展存在顯著正相關(guān)關(guān)系，與本研究結(jié)果相符［15］。結(jié)果表明HMGA1、sHLA-G、TSGF 表達(dá)水平隨著患者宮頸病變及癌變的程度加深而顯著升高，三者或可作為宮頸癌篩查、病情評估的參考指標(biāo)，對患者治療方式的選擇及預(yù)后評估有一定臨床意義。

綜上所述，HMGA1、sHLA-G、TSGF 表達(dá)水平與宮頸癌惡性程度相關(guān)，三者聯(lián)合檢測可提高宮頸癌早期篩查效能，或可作為宮頸癌篩查及診斷的指標(biāo)應(yīng)用于臨床。