射頻消融治療鄰近胃腸道肝細(xì)胞癌的長(zhǎng)期療效和安全性

溫釗,臧鐵柱,姜衛(wèi)波,張炫,江艷麗

(河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院 超聲科,河南 洛陽 471000)

原發(fā)性肝癌已位列全球惡性腫瘤發(fā)病率第6位以及致死率第3位[1]。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是肝癌中最常見的病理類型,具有高度的侵襲性和異質(zhì)性。手術(shù)切除一般被認(rèn)為是極早期和早期HCC患者的首選治療方法[2]。以射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)為代表的熱消融技術(shù)因具有保留肝功能和達(dá)到類似手術(shù)切除的治療效果等優(yōu)點(diǎn)被多個(gè)指南推薦作為HCC的一線治療方式[3-4]。

目前熱消融技術(shù)對(duì)高危部位的HCC的根治性效果仍然存在較大的爭(zhēng)議。研究表明,熱消融治療鄰近胃腸道、膽囊等危險(xiǎn)部位的HCC可能由于熱傳導(dǎo)對(duì)胃腸道、膽囊等組織造成不可逆的熱損傷、穿孔[5-6]。但最近的研究表明,在危險(xiǎn)部位和非危險(xiǎn)部位HCC治療中,RFA在技術(shù)療效、局部腫瘤進(jìn)展(local tumor progression,LTP)或并發(fā)癥發(fā)生率等方面無差異[7-8]。然而,這些研究包括多個(gè)不同的高危部位(如胃腸道、膽管、膽囊和膈肌等),使結(jié)果可能存在混雜偏倚。有研究對(duì)比了鄰近胃腸道的HCC的人群,但研究的治療方式為RFA聯(lián)合化療栓塞或酒精注射等,而無單獨(dú)對(duì)比RFA治療胃腸道旁和非胃腸道旁HCC的安全性和療效差異,尤其是針對(duì)極早期及早期HCC人群[5,9]。因此,本研究采用傾向評(píng)分匹配(propensity score matching,PSM)來比較RFA作為鄰近胃腸道HCC(≤3 cm)人群一線治療方式的長(zhǎng)期療效和安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

在河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院2018年6月至2022年12月接受經(jīng)皮超聲引導(dǎo)下RFA治療的189例HCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)結(jié)節(jié)數(shù)≤3個(gè)且直徑≤3 cm;(2)Child-Pugh分級(jí)A/B級(jí);(3)首次發(fā)病;(4)術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查符合手術(shù)要求。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)大血管和/或膽管侵犯的影像學(xué)證據(jù);(2)肝外轉(zhuǎn)移;(3)腹水;(4)合并其他器官惡性腫瘤史;(5)術(shù)前接受過其他抗腫瘤治療;(6)鄰近膽囊、膈肌、心包、大血管附近腫瘤;(7)鄰近胃腸道和非鄰近胃腸道腫瘤同時(shí)存在(鄰近胃腸道定義為距離胃腸道5 mm以內(nèi))。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn),共計(jì)排除46例患者(非初發(fā)15例、肝外轉(zhuǎn)移8例、術(shù)前抗腫瘤治療8例、以前或現(xiàn)狀存在其他器官惡性腫瘤6例、預(yù)后信息缺失7例、鄰近胃腸道和非鄰近胃腸道腫瘤共存者2例),根據(jù)腫瘤位置,將入組的143例HCC患者分為鄰近胃腸道組(40例)和非鄰近胃腸道組(103例)。

1.2 RFA及設(shè)備

RFA設(shè)備(LDRF-120S,綿陽立德)配合一次性16GRFA針在實(shí)時(shí)超聲引導(dǎo)下進(jìn)行消融治療。局部皮下浸潤(rùn)麻醉后,消融術(shù)中靜脈注射咪達(dá)唑侖(江蘇九旭,國藥準(zhǔn)字H20153019)0.06 mg·kg-1達(dá)到鎮(zhèn)靜作用。所有的治療均由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲介入醫(yī)生按照術(shù)前規(guī)劃進(jìn)行。術(shù)前對(duì)患者的肝臟腫瘤進(jìn)行超聲評(píng)估,定位穿刺目標(biāo),選擇穿刺路徑。必要時(shí)使用超聲造影和/或水隔離技術(shù),提高腫瘤的顯示及定位。在治療過程中,RFA設(shè)備設(shè)定100 W,通過常規(guī)灰階超聲實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)消融的高回聲區(qū)域,除鄰近包膜下區(qū)域外,所有病灶均計(jì)劃消融邊界至少≥5 mm。對(duì)于危險(xiǎn)部位不能充分消融的,可以輔助酒精硬化或放射性粒子輔助消融治療。當(dāng)氣化樣強(qiáng)回聲完全覆蓋包塊及周圍肝臟時(shí),可以結(jié)束本次消融,并在退針過程中,常規(guī)消融針道。術(shù)后即刻進(jìn)行超聲造影,觀察腫瘤是否被消融完全,如果發(fā)現(xiàn)有腫瘤殘留,則需要進(jìn)行二次消融,并計(jì)算技術(shù)成功率。靜脈注射氟馬西尼(浙江仙琚,國藥準(zhǔn)字H20063822)0.5 mg以誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜恢復(fù)。在手術(shù)當(dāng)天和第2天進(jìn)行抗生素治療(圖1)。 消融輔助技術(shù)包括水隔離、放射性粒子、無水酒精注射、融合成像等[9-12]。

圖1 1例HCC患者行超聲引導(dǎo)下RFA術(shù)前后超聲聲像圖

患者男,51歲,肝右葉HCC。A為RFA術(shù)前超聲顯示肝右葉Ⅴ～Ⅵ段處27 mm×25 mm×26 mm低回聲結(jié)節(jié);B為RFA術(shù)前在肝臟周圍進(jìn)行水隔離;C為超聲引導(dǎo)下RFA術(shù);D為強(qiáng)回聲氣體覆蓋整個(gè)腫瘤及周圍肝實(shí)質(zhì)區(qū)域。

1.3 隨訪

術(shù)后3 d及1個(gè)月行超聲造影或增強(qiáng)磁共振成像,以評(píng)估消融效果。如果發(fā)現(xiàn)殘留的腫瘤,則進(jìn)行補(bǔ)充消融,并計(jì)算技術(shù)有效率。首次消融治療后1個(gè)月、術(shù)后1 a內(nèi)每3個(gè)月及以后每4～6個(gè)月分別進(jìn)行1次實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部CT、上腹部增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI檢查。根據(jù)臨床癥狀、影像學(xué)檢查和治療后實(shí)驗(yàn)室檢查記錄評(píng)估并發(fā)癥。記錄術(shù)后1個(gè)月并發(fā)癥發(fā)生情況。腫瘤轉(zhuǎn)移記錄為延遲事件[13]。

1.4 療效評(píng)估

本研究的主要結(jié)果是LTP和無病生存(disease free survival,DFS)率;次要結(jié)果是總生存(overall survival,OS)率和嚴(yán)重并發(fā)癥。LTP是指在至少1次增強(qiáng)隨影像檢查證明完全消融后,在消融區(qū)或鄰近地區(qū)出現(xiàn)新的腫瘤病灶[8];而肝內(nèi)復(fù)發(fā)定義為在遠(yuǎn)離消融區(qū)的肝實(shí)質(zhì)出現(xiàn)新的腫瘤灶;肝外復(fù)發(fā)定義為在其他器官出現(xiàn)新的腫瘤灶[14]。DFS以首次RFA治療至腫瘤局部進(jìn)展、肝內(nèi)遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)、肝外復(fù)發(fā)或死亡事件發(fā)生的間隔時(shí)間計(jì)算[15]。OS計(jì)算為與任何原因相關(guān)的死亡,從初始RFA治療之日起,至2022年12月31日最后1次門診隨訪或死亡。嚴(yán)重并發(fā)癥是導(dǎo)致額外治療或護(hù)理干預(yù)、延長(zhǎng)住院時(shí)間的臨床事件[16]。

1.5 PSM

使用PSM法均衡研究人群的基線信息[10]。將性別、年齡、年齡-合并癥得分(age-adjusted charlson comorbidity index,aCCI)、Child-Pugh分級(jí)、病因、肝硬化、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase,GOT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,GPT)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase,GGT)、血清白蛋白(serum albumin,ALB)、血清甲胎蛋白(alpha fetal protein,AFP)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、血糖(blood glucose,GLU)、血小板計(jì)數(shù)(blood platelet,PLT)和凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)納入logistic回歸模型計(jì)算傾向性評(píng)分,采用無替換最優(yōu)卡尺為0.05的1∶1的最近鄰匹配算法生成匹配的患者。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 入組患者的一般資料比較

未匹配隊(duì)列的特征如表1所示,兩組間的病因、PT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。使用PSM共確定了37對(duì)HCC患者,年齡、肝病的原因、腫瘤大小及肝功能等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均衡(P>0.05)。見表2。

表1 PSM前入組患者的一般資料比較

表2 PSM后入組患者的一般資料比較

2.2 PSM人群治療效果

兩組輔助技術(shù)應(yīng)用率差異有統(tǒng)計(jì)意義(P=0.009),技術(shù)成功率、技術(shù)有效率、局部療效、術(shù)后住院時(shí)間及并發(fā)癥/嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 PSM人群RFA圍手術(shù)期治療效果

2.3 PSM人群RFA術(shù)后預(yù)后比較

PSM組的中位隨訪時(shí)間為36個(gè)月(鄰近胃腸道組36個(gè)月,非鄰近胃腸道組 36個(gè)月)。鄰近胃腸道組和非鄰近胃腸道組1 a(97% 比100%)、2 a(93%比100%)、3 a(89%比93%)的OS發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.953)。此外,鄰近胃腸道組和非鄰近胃腸道組1 a(75%比71%)、2 a(60%比63%)、3 a(56%比63%)的DFS發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.405)。見圖2和表4。

表4 PSM人群RFA術(shù)后OS率、DFS率比較

2.4 PSM人群OS率和DFS率的危險(xiǎn)因素

單因素分析結(jié)果見表5。多因素分析顯示,肝硬化(HR 10.731,95% CI 2.097～54.923,P=0.004)、RBC(HR 0.123,95% CI 0.022～0.689,P=0.017)是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,aCCI(HR 1.463,95% CI 1.170～1.828,P=0.001)是DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。鄰近胃腸道不是DFS(P=0.411)及OS(P=0.954)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

圖2 匹配后鄰近胃腸道組和非鄰近胃腸道組1、2和3 a累積OS率及DFS率

表5 傾向性評(píng)分匹配人群OS率、DFS率的單因素Cox分析

3 討論

經(jīng)皮熱消融術(shù)作為一種微創(chuàng)和有效的治療方法越來越多地被用于肝腫瘤的治療[17]。以RFA為代表的熱消融技術(shù)具有保留肝功能和達(dá)到類似手術(shù)切除治療效果等優(yōu)點(diǎn)。LTP是評(píng)價(jià)熱消融治療效果的重要指標(biāo)之一,與其相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素主要包括消融邊緣不足[18]、腫瘤大小[19]和高危部位[10]。因此,研究腫瘤位于高危部位(如鄰近胃腸道)是否影響RFA的療效具有實(shí)際的臨床意義。

高危部位的HCC(如胃腸道、膽囊、膈肌、肝門和大血管)通常難以順利穿刺,且可能損傷鄰近重要器官[20-22]。經(jīng)皮熱消融術(shù)在鄰近胃腸道周圍HCC的治療應(yīng)用中效果一直存在爭(zhēng)議,其原因主要包括以下幾個(gè)方面:(1)胃腸道旁腫瘤的熱消融伴隨有胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn);(2)為了避免胃腸道熱損傷,減小消融范圍,可能會(huì)增加LTP的發(fā)生率。近些年隨著消融技術(shù)、輔助技術(shù)的不斷提升[23],近期研究證實(shí)了RFA治療鄰近胃腸道HCC的安全性及療效[24]。然而,這些研究是主要針對(duì)國外人群,未均衡患者的基線信息且隨訪周期短。

本研究使用PSM平衡減少兩個(gè)研究組之間的基本臨床特征。與非胃腸道旁腫瘤相比,雖然腫瘤在胃腸道旁位置導(dǎo)致輔助技術(shù)應(yīng)用次數(shù)的增加(P<0.05),但胃腸道旁位置對(duì)RFA治療HCCs的遠(yuǎn)期療效(DFS、OS)、不良事件發(fā)生率、技術(shù)成功率/有效率和術(shù)后住院時(shí)間無影響。Wang等[25]研究表明RFA作為3～5 cm孤立性肝癌患者的一線治療可能提供與腹腔鏡肝切除術(shù)相當(dāng)?shù)目偵媛省１狙芯恐饕槍?duì)直徑≤3 cm的HCC人群,在3～5 cm肝癌患者中的療效有待進(jìn)一步研究。

本研究中主要應(yīng)用的消融輔助技術(shù)為水隔離,尤其是對(duì)于位于肝臟邊緣鄰近胃腸道的腫瘤,使用生理鹽水將肝臟與胃腸道分離,在消融過程中,提高腫瘤顯示的對(duì)比度,有利于腫瘤充分消融的同時(shí)也避免了胃腸道的熱損傷概率[11]。Liu等[7]報(bào)道建立人工腹水后,有6.8%的患者出現(xiàn)了腹膜轉(zhuǎn)移,本研究無針道種植轉(zhuǎn)移或腹腔,可能是由于在RFA結(jié)束時(shí),退針過程中常規(guī)進(jìn)行針道消融,從而有效地控制了腫瘤播散的概率。

盡管本研究使用PSM平衡基線特征,但仍有幾個(gè)局限性。首先,由于回顧性研究和PSM后的樣本丟失,仍存在不可避免的偏倚。其次,作為單中心、小樣本研究,本研究結(jié)果需要前瞻性多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 結(jié)論

在合適的HCC人群中,配合輔助技術(shù)時(shí),經(jīng)皮RFA作為胃腸道旁和非胃腸道旁HCC一線治療方案的遠(yuǎn)期療效以及并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。