外周動靜脈換血技術(shù)在新生兒疾病中的應(yīng)用

馬匯擎，劉洋

目前我國基層醫(yī)院已基本具備對于新生兒疾病的診治能力，但因所處地區(qū)、醫(yī)院級別的不同，對危重疾病新生兒的救治能力差距仍較大，及時診斷和治療對降低危重疾病新生兒的死亡率以及改善預(yù)后至關(guān)重要。外周動靜脈同步換血技術(shù)（exchange transfusion，ET）作為新生兒疾病的一項治療手段，主要用于治療新生兒高膽紅素血癥和新生兒溶血?。╤emolytic disease of newborn，HDN），且已在基層醫(yī)院廣泛開展。該技術(shù)能夠快速置換患兒的血液，清除血液中的有害物質(zhì)，避免病情惡化，也可用于新生兒敗血癥、新生兒中毒、免疫性疾病以及高血氨等疾病的治療［1］。本文就ET在新生兒疾病治療的應(yīng)用進行綜述，以期豐富我國基層新生兒醫(yī)務(wù)人員對于該技術(shù)應(yīng)用范疇的認識，為新生兒相關(guān)疾病的治療提供可能的補充選擇。

1 ET技術(shù)概述

1925年，Hart博士首次報道了應(yīng)用ET治療1例患有嚴重黃疸新生兒，他利用矢狀竇清除血液，同時通過切開外周靜脈輸注新鮮血液達到治療目的。1946 年，Diamond 博士［2］開創(chuàng)了臍靜脈ET治療新生兒溶血病的方法。隨著醫(yī)療技術(shù)和研究的發(fā)展，ET 由最初的單一臍靜脈逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槟氺o脈與臍動脈、臍靜脈與外周靜脈、外周靜脈與外周動靜脈同步換血。目前國內(nèi)外普遍采用外周動靜脈同步換血療法，與傳統(tǒng)臍靜脈推注法相比，該技術(shù)全程均在密閉的系統(tǒng)中完成，輸血與換血的速率通過機器調(diào)節(jié)控制，可以保持勻速、一致，在保證患兒血流動力學(xué)穩(wěn)定的同時，減少插管性心律失常、腸穿孔及壞死性小腸結(jié)腸炎等并發(fā)癥［3］。血液的選擇，ABO溶血首選AB型血漿和O型紅細胞混合血；Rh溶血的新生兒選擇Rh血型同母親，ABO血型同患兒［4］；其他疾病選擇患兒同型血。有學(xué)者提出，根據(jù)ET 目的，如治療高膽紅素血癥，通常ET 量為新生兒血容量的2 倍（150~160 mL/kg）；如糾正貧血，可采取單倍血容量ET（80~100 mL/kg）［3］。而ET 作為一種有創(chuàng)治療手段會改變患兒的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，存在一定的風(fēng)險和較嚴重的不良反應(yīng)，如感染、血小板減少、低鈣血癥、低血壓、靜脈血栓形成、低鉀血癥和低血糖等［5］。因此在臨床實踐中需嚴格掌握其指征，評估風(fēng)險，謹慎選擇，同時全程需密切監(jiān)測患兒生命體征。

2 ET的治療范疇

2.1 免疫性疾病

2.1.1 HDN HDN是由于母、子血型不合引起的同族免疫性溶血，其發(fā)病機制基于ABO 和Rh 抗原系統(tǒng)的母胎血不相容的母親抗體穿過胎盤屏障攻擊胎兒紅細胞，引起溶血和相關(guān)的并發(fā)癥，如黃疸、貧血、充血性心力衰竭、肝脾腫大，嚴重者可引起膽紅素腦病甚至死亡［6］。ET 的主要目的是去除抗體和致敏紅細胞、減輕溶血反應(yīng)、糾正貧血、降低血清膽紅素濃度以防止進展為膽紅素腦病及核黃疸等，減輕對患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害［7］。張瑜等［8］回顧性分析了350 例HDN 患兒，其中ABO-HDN 有329 例，僅有3 例進行ET，Rh-HDN 有19例，有8例進行ET，通過ET治療，患兒皮膚黃染均明顯好轉(zhuǎn)，血清總膽紅素濃度明顯下降，血紅蛋白濃度顯著提升，對于嚴重的Rh-HDN，ET 是一種重要且有效的方法，并能夠防止發(fā)生膽紅素腦病，迅速糾正貧血。

2.1.2 妊娠期同種免疫性肝病 妊娠期同種免疫性肝病是一種以胎兒肝臟為靶點的母嬰同種免疫性疾病，伴有肝內(nèi)外鐵的異常沉積，是新生兒急性肝功能衰竭的常見原因［9］。該病以前被認為是由于鐵的先天性代謝異常引起，但近年研究表明，由于母體能產(chǎn)生針對胎兒肝臟表面細胞的IgG抗體，并通過胎盤轉(zhuǎn)移給胎兒，與其肝細胞上的抗原相結(jié)合形成膜攻擊復(fù)合物，造成肝細胞的損傷和死亡，該病常表現(xiàn)為肝功能衰竭、出血、黃疸、低血糖、水腫、腹水以及少尿等［10］。有學(xué)者報道，目前ET 和靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合治療妊娠期同種免疫性肝病的效果較為理想，通過雙倍量ET 去除現(xiàn)有的反應(yīng)性抗體，延緩肝臟損傷的進展，挽救難治性肝移植病例，明顯降低了過去高達80%~90%的病死率［11］。Fischer等［12］分析了12 例接受早期ET 治療妊娠期同種免疫性肝病患兒，其中10 例患兒經(jīng)過ET 治療后直接膽紅素由100.89 μmol/L 降至5.13μmol/L，血清鐵蛋白由2 147μg/L降至120μg/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度由94%降至17%，肝功能指標(biāo)也明顯下降，10 例患兒在出院時上述指標(biāo)均恢復(fù)至正常；同時該研究中僅有3例患兒經(jīng)ET 治療后出現(xiàn)了血小板減少癥，未經(jīng)治療很快恢復(fù)正常，其余均未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。但因該病診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)前若存在羊水過少或?qū)m內(nèi)發(fā)育遲緩，出生后數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)肝功能衰竭，實驗室檢查結(jié)果異常，如凝血功能障礙、轉(zhuǎn)氨酶水平異常、甲胎蛋白和鐵蛋白升高，且通過MRI 及組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝外鐵沉積的新生兒應(yīng)考慮妊娠期同種免疫性肝病，并早期快速進行ET，改善預(yù)后［11］。

2.2 血液系統(tǒng)疾病

2.2.1 新生兒早期極重度貧血 新生兒貧血是新生兒時期的常見疾病，其中新生兒早期極重度貧血是指生后1周血紅蛋白＜60 g/L，可由多種圍產(chǎn)因素引起，如HDN、葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏、胎盤異常、雙胎輸血綜合征和醫(yī)源性失血等，病情嚴重會出現(xiàn)新生兒窒息、心力衰竭，低血容量性休克甚至死亡，因此需及早診斷并進行治療［13］。對于非血容量減少性貧血，因要達到目標(biāo)血紅蛋白而需輸入紅細胞量過多，會引起患兒血容量增多而導(dǎo)致心力衰竭、肺水腫、內(nèi)環(huán)境紊亂、感染等不良反應(yīng)，采用濃縮紅細胞ET 治療，能夠快速糾正貧血的同時減少不良事件的發(fā)生，同時認為7 d 內(nèi)懸浮紅細胞效果最佳，懷疑ABO 溶血者選用O 型懸浮紅細胞，其余選用與患兒同型的懸浮紅細胞，ET量60~100 mL/kg［14］。祝華平等［15］報道12例早期極重度貧血通過ET治療，患兒貧血均迅速糾正，換血前后紅細胞、血紅蛋白和血細胞比容分別從（0.91±0.45）×1012/L、（39.2±18.1）g/L 和15.1%±7.2%升至（4.89±0.72）×1012/L、（148.3±29.2）g/L 和47.3%±8.1%，凝血功能亦顯著改善，并且提出通過ET 治療能有效改善早期極重度貧血新生兒的氧供給，有助于減輕心肺負荷，維持血氧濃度，緩解呼吸困難，同時避免浪費血資源，減少不良反應(yīng)，是一種安全可行的治療方法。

2.2.2 暫時性骨髓增生性疾病 患有唐氏綜合征的新生兒有10%會發(fā)生暫時性骨髓增生性疾病，該病表現(xiàn)為外周血中原始細胞數(shù)量增多［16］。大部分患兒會在生后3~6 個月內(nèi)自限，但由于原始細胞增多和持續(xù)免疫功能障礙導(dǎo)致的細胞因子產(chǎn)生以及高黏血癥引起各種病理狀況，會出現(xiàn)肝脾腫大、皮疹、心包及胸腔積液、肺動脈高壓等危及患兒生命的臨床體征［17］。有研究表明，通過ET 聯(lián)合低劑量阿糖胞苷治療可以快速減少暫時性骨髓增生性疾病患兒體內(nèi)異常增殖的原始細胞，有效防止呼吸及循環(huán)衰竭；伴有心肺衰竭的患兒，ET可通過減少其體內(nèi)高黏性的原始細胞，改善肺動脈高壓；ET也可通過減少細胞因子，降低肝功能衰竭發(fā)生的風(fēng)險，且未發(fā)生任何不良反應(yīng)；同時降低白血病細胞的數(shù)量，能減少后續(xù)白血病化療期間發(fā)生腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險，提高預(yù)后水平［18］。

2.3 代謝性疾病

2.3.1 新生兒高膽紅素血癥 新生兒高膽紅素血癥是新生兒時期的常見疾病，常表現(xiàn)為黃疸。新生兒出生后的膽紅素水平是一個動態(tài)變化的過程，因此在診斷高膽紅素血癥時需考慮其胎齡、日齡和是否存在高危因素，當(dāng)膽紅素水平超過第95 百分位時定義為高膽紅素血癥［4］。新生兒高膽紅素血癥多以未結(jié)合膽紅素升高為其表現(xiàn)形式，若不及時治療，過多的膽紅素會透過血腦屏障沉積于腦組織中，抑制腦組織對氧的利用，造成腦損傷，輕者表現(xiàn)為急性膽紅素腦病，重者表現(xiàn)為核黃疸甚至死亡［19］。幸存者通常會伴有長期的神經(jīng)功能缺損，從輕度運動障礙和（或）聽覺功能障礙到重度不隨意運動型腦癱、聽覺神經(jīng)病變及凝視性麻痹［20］。ET 是治療新生兒嚴重高膽紅素血癥、預(yù)防膽紅素腦病發(fā)生的一種迅速可靠的方法［3］。我國的專家共識根據(jù)新生兒的胎齡、出生體質(zhì)量、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、治療效果等要素，明確提出了我國新生兒ET治療高膽紅素血癥的參考標(biāo)準(zhǔn)［4］。使用正常的血液置換患兒體內(nèi)的血液，降低血清膽紅素水平以降低膽紅素腦病發(fā)生的概率，減少神經(jīng)后遺癥發(fā)生的風(fēng)險［1］。Wolf等［21］回顧性分析了1 252例高膽紅素血癥新生兒，經(jīng)過ET治療后血清膽紅素濃度由平均307.8μmol/L降至239.4μmol/L，且在ET后7 d內(nèi)血清膽紅素濃度保持相對穩(wěn)定。Duan 等［22］也認為ET 對于治療新生兒高膽紅素血癥效果顯著，同時該研究發(fā)現(xiàn)ET 后的主要不良事件為貧血、血小板減少癥及電解質(zhì)紊亂等，然而研究者認為這些不良事件的發(fā)生在該研究中是暫時的和無臨床癥狀的實驗室指標(biāo)異常，在無特殊治療后可以恢復(fù)正常。

2.3.2 有機酸血/尿癥 有機酸血/尿癥是由于某些酶缺乏而導(dǎo)致的代謝障礙疾病，有機酸在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致其在血中濃度增高，并從尿中大量排出，出現(xiàn)有機酸血/尿癥。該病患兒在急性發(fā)作時可出現(xiàn)代謝性酸中毒、低血糖、高氨血癥、急性腦病甚至猝死［23］。近年來隨著該病診斷技術(shù)的不斷進步，在新生兒期便可快速確診。但當(dāng)該病在新生兒時期急性發(fā)作時，有文獻顯示可以通過在4~6 h 內(nèi)多次ET 總量達1.5~3 L后能顯著、快速降低血液中有機酸及氨濃度，使患兒癥狀得到迅速緩解，從而改善預(yù)后；5例楓糖尿病患兒通過多次及緩慢ET 治療，亮氨酸濃度從（0.40±0.08）g/L 降至（0.14±0.03）g/L；丙酸血癥患兒在ET治療后血液丙酸和氨濃度的平均值分別從4 mmol/L 和340μmol/L 降至0.26 mmol/L 和76μmol/L［24］。在甲基丙二酸血癥的急性代謝危象管理中也將ET列為治療方法之一［25］。

2.3.3 高氨血癥 氨作為氨基酸的分解代謝產(chǎn)物，在肝臟中通過鳥氨酸循環(huán)轉(zhuǎn)化為尿素排出體外［26］。然而高濃度的氨對人體是有毒有害的，多種先天和后天疾病均可引起高氨血癥，但其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，極易導(dǎo)致腦損害及肝損害，致殘、致死率較高［27］。目前當(dāng)血氨濃度>500μmol/L 時的主要治療手段為腎臟替代治療，如血液透析、連續(xù)性血液濾過等［28］。但由于腎臟替代治療對醫(yī)護人員的技術(shù)要求較嚴格、醫(yī)療機構(gòu)設(shè)備需要較高以及操作準(zhǔn)備時間較長，同時因為新生兒血流速度緩慢、血管直徑較小，均增加了循環(huán)通路凝血的風(fēng)險［29］。有文獻報道，1例瓜氨酸血癥患兒生后75 h血氨濃度達598μmol/L，因濃度過高，病情較危急，經(jīng)過6 次雙倍量ET治療，血氨濃度降至正常范圍，減少了對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，降低了不良事件的發(fā)生率，為后續(xù)救治患兒提供了時間［30］。Cui 等［31］報道1 例血氨濃度＞587.2μmol/L 的甲基丙二酸血癥的新生兒，通過雙倍量ET 治療后26 min 其血氨濃度降至312.4μmol/L，經(jīng)過及時診斷及治療，該患兒出院后7 d 復(fù)查血氨濃度僅為54.0μmol/L，同時研究者提出雖然連續(xù)血液透析濾過是目前作為降低血氨的首選方法，但如果無法快速轉(zhuǎn)移到有專業(yè)臨床醫(yī)生和透析設(shè)施的中心，基層醫(yī)院的臨床醫(yī)生也可以將ET 與藥物治療結(jié)合使用，作為高血氨患兒的初始及挽救生命的可能選擇方法。目前高氨血癥報道例數(shù)較少，證據(jù)級別較低，但若血氨持續(xù)＞400μmol/L 時患兒腦死亡發(fā)生率很高［27］。因此，當(dāng)不具備腎臟替代治療能力時，ET可能成為治療高氨血癥的一種選擇。

2.4 感染性疾病 新生兒敗血癥是新生兒時期常見的全身性感染性疾病，因其進展迅速，病情較重，盡管有抗生素及輔助支持治療，仍具有較高的病死率［32］。在20 世紀70 年代就有文獻報道使用ET 治療新生兒敗血癥并發(fā)硬腫癥，治療效果顯著［33］。近些年來有學(xué)者提出ET治療新生兒敗血癥的基本原理是應(yīng)用新鮮的血液替代患兒血液，從而去除細菌、細菌毒素和循環(huán)中的促炎細胞因子，改善組織灌注和氧合，同時能調(diào)節(jié)凝血機制，并且新鮮的血液可增加患兒循環(huán)中的補體及免疫球蛋白水平，增強中性粒細胞功能［34］。許多臨床醫(yī)生也將ET作為嚴重敗血癥新生兒的搶救措施。在感染性休克患兒的治療中，通過多次ET 降低了血液中的促炎和抗炎細胞因子，血壓升高并穩(wěn)定，休克癥狀得到改善［35］。新生兒因凝血系統(tǒng)不成熟，感染后易發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），因此在治療新生兒敗血癥并發(fā)DIC 時，ET 能補充各種凝血因子，增加血小板計數(shù)，替代患兒消耗的凝血因子，改善其臨床狀況［1］。目前對于ET治療敗血癥存在爭議，一項薈萃分析顯示，ET用于治療新生兒敗血癥的相關(guān)證據(jù)質(zhì)量低、功效不足以及偏倚和異質(zhì)性的中高風(fēng)險等因素，不推薦直接使用ET 治療新生敗血癥［36］。但也有學(xué)者認為如今抗生素的耐藥性大幅增加，ET對于嚴重敗血癥的新生兒可能是一種有用的輔助治療方法，其可以降低病死率，減少難治性休克以及血小板減少癥的發(fā)生率，是治療新生兒嚴重敗血癥安全方法之一，及早進行ET治療能夠提高患兒的生存率［37］。Iijima［38］研究提出，當(dāng)出現(xiàn)感染性休克、新生兒硬腫癥和DIC等嚴重并發(fā)癥且其他治療手段無效時，可考慮ET作為最后的搶救手段。

2.5 中毒性疾病 新生兒中毒主要見于妊娠期及新生兒時期用藥不當(dāng)或接觸毒物，由于新生兒群體的特殊性，中毒性疾病的發(fā)生率較低。如果某些中毒事件發(fā)生且無特效解毒藥物或?qū)ΠY治療無效、血液中毒物濃度過高、病情危及生命時，可考慮通過ET來快速清除含有高濃度毒物的血液，注入新鮮且富含免疫細胞的血液，以此來改善癥狀，達到治療目的。

徐英美等［39］報道了16例因集體誤服新潔爾滅加亞硝酸鈉后出現(xiàn)紫紺等急性中毒表現(xiàn)，應(yīng)用美蘭及對癥治療后病情無改善，除1 例呼吸衰竭死亡，余15 例均接受ET 并全部治愈。對于急性中毒新生兒，當(dāng)應(yīng)用解毒藥物及綜合治療無效時，特別當(dāng)中毒原因不明、且癥狀嚴重時，可及早給予ET，以迅速換出血液內(nèi)毒物，是一種安全有效的方法?；舫A等［40］報道了1例氨茶堿中毒患兒經(jīng)過ET及對癥治療，患兒血液氨茶堿濃度由35 mg/L 降至15 mg/L，病情好轉(zhuǎn)，認為ET對于救治新生兒氨茶堿中毒效果顯著，且簡單易行，為新生兒中毒的搶救開辟了一個新的途徑。Hamilton等［41］報道了1例鉛中毒新生兒經(jīng)過雙倍量ET 治療后血鉛濃度由1 136μg/L 快速降至128μg/L。該研究認為ET 治療能迅速且有效降低血鉛濃度，可作為搶救新生兒鉛中毒的治療方法之一，同時可防止神經(jīng)及肝臟的進一步損傷，改善預(yù)后。Badr 等［42］報道了1例早產(chǎn)兒因接受大劑量復(fù)合脂質(zhì)乳劑后出現(xiàn)急性呼吸窘迫并發(fā)肺動脈高壓，在進行ET 治療后血清三酰甘油水平由51.4 g/L 降至＜10 g/L，提出若有類似情況發(fā)生，在出現(xiàn)上述臨床體征或?qū)嶒炇抑笜?biāo)異常時可及早考慮ET 治療，以避免進展為多器官功能衰竭。

3 小結(jié)

ET 已經(jīng)在臨床開展多年并廣泛應(yīng)用，其適應(yīng)證主要為新生兒高膽紅素血癥、新生兒同族免疫性溶血病，同時還能夠通過快速清除血液中有害成分，在免疫性、血液系統(tǒng)、代謝性、感染性以及中毒性疾病等各種疾病的治療中發(fā)揮療效。雖然新生兒血液凈化技術(shù)近年來應(yīng)用逐漸增多，但其對醫(yī)護人員技術(shù)能力、醫(yī)療機構(gòu)的治療設(shè)備及耗材等方面均提出了更高的要求，且操作前準(zhǔn)備周期較ET長，基于我國醫(yī)療資源分配不均勻，各地醫(yī)療水平發(fā)展不平衡的問題，加之基層醫(yī)療機構(gòu)的新生兒救治能力存在較大差異。因此ET可能成為一種對于危重新生兒補充的搶救方法，有望為基層兒童醫(yī)療機構(gòu)對患兒及時救治和轉(zhuǎn)診上級醫(yī)院爭取時間。