膿毒血癥所致心肌損傷的發(fā)生機(jī)制與相關(guān)標(biāo)志物的研究進(jìn)展

梁偉明

膿毒血癥是一種由常見細(xì)菌、病毒或真菌感染機(jī)體組織或器官而引發(fā)炎癥反應(yīng)的較為復(fù)雜的常見臨床綜合征［1］?；颊甙l(fā)生感染后,機(jī)體各項(xiàng)功能會迅速發(fā)生紊亂,此病癥具有發(fā)展速度快、死亡率高等特點(diǎn),一直以來受到廣大醫(yī)療工作者的重視。機(jī)體受到肝炎、肺炎等炎性因子感染后,往往會引起凝血功能障礙、呼吸異常以及心肌損傷等并發(fā)癥,心肌細(xì)胞無法正常行使功能后,患者的死亡率便會顯著升高［2］。相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示,該疾病的死亡率已超過心肌梗死,成為臨床上治療困難程度最大、費(fèi)用最高以及資源需求最高的疾病之一。炎性因子所致膿毒血癥的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,涉及因素較廣,因此關(guān)于致病機(jī)制的研究尚不完全清晰。本文通過查找相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)了該疾病的病理生理機(jī)制,主要包括體代謝障礙、分子表達(dá)水平發(fā)生改變、細(xì)胞凋亡增加等［3］。即使臨床抗感染藥物的研發(fā)水平和治療手段逐漸進(jìn)展,但膿毒血癥所致心肌損傷仍較難治療。目前,臨床主要通過心臟彩超診斷、血流動力學(xué)以及生物標(biāo)志物等對膿毒血癥所致的心肌損傷進(jìn)行評估［4］。本文總結(jié)歸納了臨床敏感性相對較高、特異性相對較強(qiáng)的常用生物標(biāo)志物,包括cTn、BNP 與NT-proBNP、H-FABP 等,此類物質(zhì)的釋放可反映膿毒血癥所致心肌損傷的程度,幫助判斷患者預(yù)后情況及術(shù)后治療方向。

1 膿毒血癥所致心肌損傷的發(fā)病機(jī)制

1.1 線粒體代謝障礙 線粒體作為細(xì)胞呼吸的主要場所,利用氧化反應(yīng)為機(jī)體提供能量。當(dāng)機(jī)體受到感染發(fā)生膿毒血癥時,血氧濃度降低,心肌細(xì)胞會因缺氧而無法正常行使功能［5］。當(dāng)膿毒癥發(fā)展至嚴(yán)重階段時,即使增強(qiáng)氧合對于患者的緩解也無較大效果。所以,膿毒血癥發(fā)生的根本在于線粒體代謝能力發(fā)生缺陷。膿毒血癥可通過兩種途徑增加心肌損傷發(fā)生的風(fēng)險［6］：第一條途徑是增強(qiáng)氧化應(yīng)激作用和細(xì)胞凋亡途徑；第二條途徑是破環(huán)線粒體外膜完整性,致使其抗氧化能力下降。針對以上氧化作用,臨床上開發(fā)了抗氧化劑維生素 E,其通過清除自由基,降低活性氧水平,減少心肌細(xì)胞損傷的發(fā)生。

1.2 分子表達(dá)水平發(fā)生改變 ①炎癥相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)失衡。機(jī)體內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)態(tài)主要通過促炎和抗炎因子的相對表達(dá)所維持。臨床研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)機(jī)體感染而發(fā)生膿毒血癥時,主要促炎因子腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素的表達(dá)水平會顯著增加,釋放大量細(xì)胞或血管粘附因子,巨噬細(xì)胞過度激活,引起級聯(lián)反應(yīng),心肌細(xì)胞無法正常行使功能,組織損傷加重［7］。②Toll 樣受體參與非特異性免疫反應(yīng),能夠識別侵入機(jī)體的外來微生物使免疫細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答。有報(bào)道稱,該分子通過激活蛋白激酶信號通路、干擾素信號通路以及轉(zhuǎn)錄因子信號通路等釋放促炎因子,增加活性氧水平,炎癥反應(yīng)加?。?］。此外,該受體還可以通過結(jié)合細(xì)胞表面因子的水平改變細(xì)胞遷移能力,從而使炎癥反應(yīng)加強(qiáng),進(jìn)一步引起心肌損傷。③鈣通道異常開放。當(dāng)機(jī)體組織發(fā)生感染后,會釋放大量內(nèi)毒素,內(nèi)毒素通過降低細(xì)胞膜的膜電壓使鈣離子釋放,鈣離子能夠激活鈣通道,泄漏出細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞,從而導(dǎo)致鈣依賴性蛋白介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡途徑的發(fā)生,引起心臟功能障礙［9］。此外,促炎性因子腫瘤壞死因子還能夠通過減弱鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)通路SERCA2a 而降低機(jī)體的心臟保護(hù)作用,加重心肌損傷。④一氧化氮(NO)分子改變。一氧化氮合酶(NOS)能夠在血管內(nèi)產(chǎn)生NO,膿毒血癥可導(dǎo)致過量NO 的產(chǎn)生,NO 可結(jié)合超氧化物使脂質(zhì)處于過氧化狀態(tài),導(dǎo)致DNA 損傷,電子傳遞鏈異常,線粒體無法正常向心肌提供能量,心肌細(xì)胞出現(xiàn)死亡［10］。針對以上現(xiàn)象,臨床上開發(fā)了NOS 抑制劑,減少NO 的合成,使能量供應(yīng)充足,心肌細(xì)胞恢復(fù)部分功能。

1.3 細(xì)胞凋亡增加 臨床研究顯示,在膿毒血癥患者機(jī)體中可檢測到促凋亡蛋白家族成員Bcl-2、Bax 表達(dá)量的增加以及活性的增強(qiáng),相應(yīng)的介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑被誘導(dǎo)［11］。此外,膿毒血癥也可通過增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生ERS 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

2 膿毒血癥所致心肌損傷的診斷方法

目前,關(guān)于膿毒血癥所致心肌損傷的診斷暫無統(tǒng)一化標(biāo)準(zhǔn),主要通過患者的心率表現(xiàn)、心臟彩超以及心肌損傷生物標(biāo)志物等進(jìn)行綜合判斷,但以上表現(xiàn)與心肌損傷程度并無顯著相關(guān)性。膿毒血癥所致心肌損傷的患者除心率、血壓以及動脈壓等常見生化指標(biāo)異常之外,心臟射血分?jǐn)?shù)、心室收縮與舒張等指標(biāo)均會發(fā)生不同程度的改變。Werdan 等［12］研究人員發(fā)現(xiàn),心臟后負(fù)荷是指心室收縮時所受到的阻力,與心臟指數(shù)、異常頻次等具有較強(qiáng)的相關(guān)性,心臟彩超與脈波指示劑監(jiān)測均可反映心肌損傷患者的血流動力學(xué)、心臟結(jié)構(gòu)以及病理表現(xiàn)等,為此類患者的臨床干預(yù)和治療提供參考依據(jù),進(jìn)而減少死亡的發(fā)生。Pulido 等［13］學(xué)者研究稱,對于膿毒血癥所致心肌損傷患者,臨床僅用射血分?jǐn)?shù)降低來評估心臟功能并不完全準(zhǔn)確,因?yàn)樯倭磕摱狙Y患者發(fā)生心肌損傷時射血分?jǐn)?shù)仍表現(xiàn)為正常,如僅憑該參數(shù)作為參考依據(jù)便會影響患者的治療時機(jī)。此外,選擇彩超反映的心臟結(jié)構(gòu)、收縮與舒張變化評估心肌損傷程度也不完全具有依據(jù)性。數(shù)據(jù)顯示,隨著患者機(jī)體結(jié)構(gòu)不同、膿毒血癥發(fā)展時期不同,彩超監(jiān)測的心臟各項(xiàng)數(shù)據(jù)也具有或多或少的差異性。因此,膿毒血癥所致心肌損傷的評估需以心臟多項(xiàng)參數(shù)和癥狀表現(xiàn)共同作為參考依據(jù),并隨時對患者各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測。

3 膿毒血癥所致心肌損傷的常用標(biāo)志物

3.1 cTn cTn 作為一種調(diào)節(jié)蛋白參與肌動蛋白、肌球蛋白之間的相互作用,由三部分組成,分別為肌鈣蛋白C(cTnC)、肌鈣蛋白T(cTnT)以及肌鈣蛋白I(cTnI)。cTnC 不僅存在于心肌中,在骨骼肌中也有分布,因此一般不作為心臟的檢測指標(biāo)。相比于肌酸激酶同工酶(CK-MB),cTnT 和 cTnI 在心肌中分布更為豐富,因此臨床上常用作心臟損傷檢測的生物標(biāo)志物。目前,cTn被應(yīng)用為心肌梗死診斷的標(biāo)志物,心肌梗死發(fā)生3～5 h左右,該蛋白水平會顯著升高,且持續(xù)時間＞5 h?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)［14-16］,一種cTn 的表達(dá)水平與心肌損傷僅存在較弱相關(guān),缺乏足夠的特異性,兩種以上cTn 的檢測與心肌損傷的相關(guān)性更強(qiáng)。肺栓塞、腎衰竭、心力衰竭等患者一般不會發(fā)生明顯心肌缺血,但心肌細(xì)胞會產(chǎn)生部分損傷,cTnT 和 cTnI 的表達(dá)水平也會顯著升高,所以,以上兩種蛋白的升高不完全反映心臟功能異常。膿毒血癥所致心肌損傷需兩種cTn 與BNP 等其他標(biāo)志物共同檢測對心肌損傷程度進(jìn)行評估,檢測準(zhǔn)確性更高、特異性更強(qiáng)?，F(xiàn)有研究顯示［17-19］,膿毒血癥導(dǎo)致的輕微心肌細(xì)胞損傷會引起部分壞死,部分壞死不加重的情況下,彩超數(shù)據(jù)表現(xiàn)不會出現(xiàn)異常。相反,部分膿毒血癥患者的動脈壓力并不會發(fā)生改變,而cTn蛋白含量表達(dá)增加可能由于細(xì)胞膜通透性改變所引起,而非心肌細(xì)胞損傷所引起［20,21］。因此,在患者心肌供血充足的情況下,方可利用cTn 的表達(dá)水平評估膿毒血癥所致心肌損傷。

3.2 BNP 與NT-proBNP BNP 和NT-proBNP 均屬于鈉尿肽家族成員,由前體BNP 同比例裂解而成,氨基酸分子數(shù)量分別為32 和76 個,后者脫水縮合形成的鏈相對較長。心肌細(xì)胞張力增大、心室收縮時被釋放,此時在血液中可得到檢測,該物質(zhì)可作為心力衰竭的標(biāo)志物。BNP存在活性,能夠使腎小管重吸收作用減弱,促進(jìn)鈉離子排出,起到利尿的作用,同時可減少血管收縮,心臟后負(fù)荷得到有效緩解［22］。NT-proBNP 不存在活性,因與BNP 等量分泌,故可間接反映血液中BNP的濃度,且與BNP 相比,具有更長的半衰期,因此可判斷患者近期是否有心力衰竭事件發(fā)生。該物質(zhì)隨血液利用腎功能代謝清除,因此可通過NT-proBNP 含量評估心力衰竭患者腎臟功能的恢復(fù)情況。由于BNP 和NT-proBNP 僅在心肌細(xì)胞張力增大、心室收縮時被釋放的特點(diǎn),二者在心臟疾病中常被用作標(biāo)志物。如發(fā)生心力衰竭時,BNP 濃度值一般可達(dá)到0.4 ng/ml；當(dāng)NT-proBNP 濃度值＜0.3 ng/ml 時,可排除患者發(fā)生急性心力衰竭,但患者心力衰竭被治療后該項(xiàng)指標(biāo)仍然會相對較高。Papanikolaou 等［23］研究發(fā)現(xiàn),膿毒血癥所引起的心肌損傷程度越高,可檢測到的血漿BNP 水平越高,患者預(yù)后越不理想,1 個月內(nèi)的死亡率相對較高。滕玲等［24］學(xué)者對膿毒性休克、嚴(yán)重膿毒性休克以及致死患者的BNP 含量檢測發(fā)現(xiàn),致死患者BNP表達(dá)量最高,其次是膿毒性休克患者,因此BNP 水平可作為心肌損傷嚴(yán)重程度和1 個月內(nèi)致死率的參考依據(jù)之一。Turner 等［25］發(fā)現(xiàn),與射血分?jǐn)?shù)≥50%的膿毒血癥患者相比,射血分?jǐn)?shù)＜50%的患者BNP 水平更高,致死率也相對較高。然而,張志忠［26］研究數(shù)據(jù)證明,BNP 水平與射血分?jǐn)?shù)并不存在顯著相關(guān)關(guān)系,但致死率具有一致性,即高水平BNP 可顯著增加患者的致死率。

與BNP 相比,NT-proBNP 的檢測技術(shù)簡便快捷,重復(fù)性強(qiáng),常用來作為膿毒血癥患者心肌損傷程度、治療效果的評估依據(jù)。陳煒等［27］發(fā)現(xiàn),與心臟功能完好的患者相比,心肌損傷患者的NT-proBNP 表達(dá)水平更高,與1 個月內(nèi)致死率的相關(guān)性系數(shù)＞0.5,表明二者存在較強(qiáng)相關(guān)性。金花等［28］證明,NT-proBNP 的動態(tài)監(jiān)測對于心肌損傷判斷的準(zhǔn)確度更高且特異性強(qiáng)。劉健等［29］實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,NT-proBNP 水平可作為相關(guān)指標(biāo)之一判斷膿毒血癥患者的預(yù)后狀態(tài)。

3.3 H-FABP 機(jī)體各項(xiàng)組織細(xì)胞的胞質(zhì)中均存在脂肪酸結(jié)合蛋白FABP 的表達(dá),在脂代謝過程中發(fā)揮作用。H-FABP 在心肌、骨骼肌細(xì)胞中分布,與cTn 相比,專一性不強(qiáng),但仍可作為判斷膿毒血癥所致心肌損傷程度的標(biāo)志物之一,該物質(zhì)分泌于血清中,對于急性心肌梗死的判斷敏感性更強(qiáng)。Zhang 等［30］證明,H-FABP 在早期膿毒血癥心肌損傷患者血清中表達(dá)豐富,且能夠作為1 個月內(nèi)致死率的預(yù)測指標(biāo)之一。Chen 等［31］發(fā)現(xiàn),H-FABP 可作為獨(dú)立預(yù)測因素評估膿毒性、嚴(yán)重膿毒性患者的1 個月內(nèi)致死率。

4 小結(jié)

膿毒血癥患者發(fā)生心肌損傷的幾率極高,該并發(fā)癥的致死率也相對較高,臨床上已引起醫(yī)療專家的廣泛關(guān)注。了解發(fā)病機(jī)制對于抑制劑等藥物的開發(fā)、心肌損傷的治療具有重要意義。該疾病的診斷并無標(biāo)準(zhǔn)性指標(biāo),主要通過患者的心率表現(xiàn)、心臟彩超以及心肌損傷生物標(biāo)志物等進(jìn)行綜合判斷。常用標(biāo)志物cTn、BNP 與NT-proBNP 以及H-FABP 等的組合使用對于膿毒血癥心肌損傷程度、預(yù)后質(zhì)量、1 個月內(nèi)致死率的判斷更加準(zhǔn)確靈敏,且特異性強(qiáng),為患者預(yù)后治療提供參考依據(jù)。