貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療肺癌的療效及對(duì)免疫功能的影響

彭甘霖,龍靜,查軍

作者單位: 410004 長(zhǎng)沙市,南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院

肺癌是我國(guó)臨床比較常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型之一,腫瘤發(fā)病于肺部支氣管黏膜或腺體,早期無(wú)明顯癥狀,隨著腫瘤生長(zhǎng)逐漸出現(xiàn)咳嗽、咯血、胸痛、喘鳴等呼吸系統(tǒng)癥狀[1]。目前,臨床主要采用藥物、手術(shù)方案治療肺癌,選擇治療方案前需明確患者的病理類(lèi)型、臨床分期,并全面評(píng)估患者的身體狀態(tài),以選擇合適的治療方案,增強(qiáng)臨床療效[2]。臨床治療肺癌以減輕癥狀、延長(zhǎng)生存期、改善生存質(zhì)量為根本目的。吉西他濱是肺癌患者化療的常用藥物,尤其是鱗癌患者化療的首選藥物。吉西他濱屬于細(xì)胞毒素類(lèi)藥物,可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成過(guò)程而發(fā)揮抗腫瘤作用[3]。有研究表明,在肺癌化療過(guò)程中使用吉西他濱與順鉑可獲得一定療效,但總體療效與預(yù)期療效存在顯著差異[4-5]。貝伐珠單抗是重組人源化單克隆抗體,可抑制腫瘤血管生成,進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。在肺癌臨床治療中,吉西他濱加用貝伐珠單抗可通過(guò)兩種不同的抗腫瘤機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等過(guò)程,發(fā)揮藥物協(xié)同作用?，F(xiàn)探究貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療肺癌的療效及對(duì)患者免疫功能的影響,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2021年1—10月南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院收治60例肺癌患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為吉西他濱組和貝伐珠單抗組,各30例。吉西他濱組中男21例,女9例;年齡44～76(65.45±2.35)歲;病理類(lèi)型:非小細(xì)胞肺癌22例,鱗癌8例;癌癥分期:Ⅲa期20例,Ⅲb期10例。貝伐珠單抗組中男20例,女10例;年齡44～77(65.50±2.40)歲;病理類(lèi)型:非小細(xì)胞肺癌23例,鱗癌7例;癌癥分期:Ⅲa期18例,Ⅲb期12例。2組臨床資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。患者對(duì)本研究?jī)?nèi)容、開(kāi)展時(shí)間、方式等知情并自愿參加,本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理學(xué)檢查確診為肺癌;(2)首次入院接受治療;(3)預(yù)期生存期>6個(gè)月;(4)精神狀況良好,治療依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)入組前進(jìn)行過(guò)化療或其他方案治療者;(2)存在化療禁忌證者;(3)對(duì)貝伐珠單抗、吉西他濱等藥物過(guò)敏者;(4)精神疾病者。

1.3 治療方法

1.3.1 吉西他濱組:患者入院后予以注射用鹽酸吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn))75 mg/m2,于化療第1、8天用藥,每次在30 min內(nèi)靜脈滴注完成。以21 d為1個(gè)化療周期,持續(xù)治療4個(gè)周期。

1.3.2 貝伐珠單抗組:患者在吉西他濱組治療基礎(chǔ)上使用貝伐珠單抗注射液[Roche Pharma(Switzerland)Ltd.生產(chǎn)]7.5 mg/kg,靜脈滴注,每2周用藥1次。以21 d為1個(gè)治療周期,持續(xù)治療4個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)T淋巴細(xì)胞亞群:采集患者治療前及治療4個(gè)周期后的空腹靜脈血5 ml,3 000 r/min離心操作10 min,測(cè)定CD4+、CD8+,計(jì)算CD4+/CD8+。(2)血清細(xì)胞因子水平:采集患者治療前及治療4個(gè)周期后的靜脈血5 ml,常規(guī)離心操作分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、γ-干擾素(IFN-γ)水平。(3)腫瘤標(biāo)志物:抽血化驗(yàn)方法同上,應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清癌胚抗原(CEA)、糖類(lèi)抗原125(CA125)、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)水平。(4)藥物不良反應(yīng):包括便秘、腹瀉、皮疹。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 患者經(jīng)治療后病灶完全消失,且維持1個(gè)月以上,為完全緩解;患者腫瘤體積縮小50%以上,且維持1個(gè)月以上,為部分緩解;患者腫瘤體積縮小50%以下,或增大20%以下,為穩(wěn)定;患者腫瘤體積增大20%及以上,或出現(xiàn)新病灶,為進(jìn)展。疾病緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%;疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 疾病緩解率、疾病控制率比較 貝伐珠單抗組疾病緩解率為43.33%,與吉西他濱組的30.00%比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.148,P=0.284)。貝伐珠單抗組疾病控制率為76.67%,高于吉西他濱組的50.00%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.593,P=0.032),見(jiàn)表1。

表1 吉西他濱組與貝伐珠單抗組疾病緩解率、疾病控制率比較 [例(%)]

2.2 T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前,貝伐珠單抗組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+與吉西他濱組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療4個(gè)周期后,2組CD4+、CD4+/CD8+較治療前升高,CD8+較治療前降低,且貝伐珠單抗組升高/降低幅度大于吉西他濱組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表2。

表2 吉西他濱組與貝伐珠單抗組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.3 血清細(xì)胞因子水平比較 治療前,貝伐珠單抗組血清IL-10、TNF-α、IFN-γ水平與吉西他濱組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療4個(gè)周期后,2組血清IL-10、TNF-α水平較治療前降低,血清IFN-γ水平較治療前升高,且貝伐珠單抗組降低/升高幅度大于吉西他濱組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表3。

表3 吉西他濱組與貝伐珠單抗組治療前后血清細(xì)胞因子水平比較

2.4 血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前,貝伐珠單抗組血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平與吉西他濱組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療4個(gè)周期后,2組血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平較治療前降低,且貝伐珠單抗組低于吉西他濱組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表4。

表4 吉西他濱組與貝伐珠單抗組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.5 不良反應(yīng)比較 貝伐珠單抗組不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.67%,與吉西他濱組的13.33%比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000),見(jiàn)表5。

表5 吉西他濱組與貝伐珠單抗組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

肺癌是臨床上發(fā)病率較高的一種惡性腫瘤,多發(fā)于中老年人,在癌因死亡中占比較高,惡性程度高,患者預(yù)后差。早期肺癌一般無(wú)明顯癥狀,部分患者存在呼吸系統(tǒng)癥狀,癥狀缺乏特異性,診斷有一定難度,導(dǎo)致很多患者在確診時(shí)病情已發(fā)展至晚期,錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)或無(wú)法手術(shù)?；熓悄壳芭R床治療中晚期肺癌的常用手段,化療藥物種類(lèi)較多,一線藥物主要是鉑類(lèi),其中順鉑較常用[6]。通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行化療,殺滅腫瘤細(xì)胞,同時(shí)增強(qiáng)患者放療敏感性,提升放化療整體療效。但是,化療藥物會(huì)對(duì)機(jī)體造成一定損傷,主要體現(xiàn)在過(guò)敏反應(yīng),如皮疹,或出現(xiàn)胃腸道癥狀,常見(jiàn)癥狀有惡心、嘔吐、腹瀉等[7]。因此,對(duì)患者進(jìn)行化療時(shí),除需要考慮腫瘤控制率、腫瘤緩解率外,還需考慮藥物對(duì)患者造成的不良反應(yīng)。

本研究吉西他濱組患者化療使用吉西他濱,該藥物是一種新的胞嘧啶核苷衍生物,通過(guò)靜脈滴注的給藥方式可使藥物有效成分進(jìn)入患者血液中,由脫氧胞嘧啶激酶活化,并通過(guò)胞嘧啶核苷脫氨酶代謝[8]。藥物代謝物可以摻入腫瘤細(xì)胞的DNA,對(duì)細(xì)胞G1/S期起作用[9]。此外,該藥物也可以抑制核苷酸還原酶活性,減少腫瘤細(xì)胞內(nèi)脫氧核苷三磷酸酯,并且可通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)代謝物的降解而起到增效效果。本研究結(jié)果顯示,貝伐珠單抗組疾病控制率、疾病緩解率均較吉西他濱組高,特別是2組疾病控制率存在顯著差異,且貝伐珠單抗組治療后血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平低于吉西他濱組,表明貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療肺癌的效果確切,可有效延緩病情進(jìn)展,分析原因?yàn)?貝伐珠單抗組患者在吉西他濱的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗,從另一個(gè)抗腫瘤作用機(jī)制入手,提升抗腫瘤效果。貝伐珠單抗靜脈滴注給藥,使藥物進(jìn)入人體內(nèi)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,切斷其路徑,并對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與分化進(jìn)行抑制,阻止腫瘤新血管生成,促使腫瘤細(xì)胞凋亡[10]。此外,聯(lián)合用藥可發(fā)揮藥物協(xié)同作用,提高抗腫瘤效果。

本研究結(jié)果還顯示,貝伐珠單抗組治療后CD4+、CD4+/CD8+較吉西他濱組高,CD8+較吉西他濱組低,可見(jiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療肺癌可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。T淋巴細(xì)胞亞群可反映機(jī)體免疫功能,其中CD4+可以被腫瘤細(xì)胞活化,CD8+可以起到負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用,CD8+升高則可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[11]。肺癌患者的腫瘤細(xì)胞會(huì)對(duì)機(jī)體免疫功能造成影響,導(dǎo)致機(jī)體T淋巴細(xì)胞亞群異常,而聯(lián)合用藥的抗腫瘤效果好,可較好地殺滅腫瘤細(xì)胞,改善病情,可降低對(duì)免疫功能的影響,從而表現(xiàn)為T(mén)淋巴細(xì)胞亞群明顯改善。此外,貝伐珠單抗組治療后血清IL-10、TNF-α水平較吉西他濱組低,血清IFN-γ水平較吉西他濱組高,主要因聯(lián)合治療方案可從不同抗腫瘤作用機(jī)制殺滅腫瘤細(xì)胞,減輕腫瘤細(xì)胞引起的機(jī)體炎性反應(yīng),表現(xiàn)為IL-10水平降低,TNF-α水平也隨之降低。IL-10是一種炎性因子,IFN-γ是免疫調(diào)節(jié)因子,IL-10水平下降,則提示機(jī)體免疫功能增強(qiáng),IFN-γ水平則隨之升高。此外,2組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率均較低,可見(jiàn)貝伐珠單抗對(duì)患者造成的不良反應(yīng)小。

綜上所述,貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療肺癌的臨床效果較好,可有效改善機(jī)體免疫功能,減輕炎性反應(yīng),延緩病情進(jìn)展,且安全性較高。

利益沖突:所有作者聲明無(wú)利益沖突。