中藥制劑對口咽部細(xì)菌去定植及防治呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的臨床觀察

朱雅楠 龐旭峰 孫運(yùn)波

(1 青島大學(xué),青島,266073; 2 棗莊市山亭區(qū)人民醫(yī)院,棗莊,277200; 3 青島大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,青島,266073)

重癥監(jiān)護(hù)病房(Intensive Care Unit,ICU)有創(chuàng)操作較頻繁,治療過程中需要應(yīng)用多種抗生素及免疫抑制劑,從而降低患者的機(jī)體抵抗力及免疫功能,容易發(fā)生醫(yī)院感染[1]。有研究指出,在2010—2020年的11年中ICU患者醫(yī)院感染主要以呼吸系統(tǒng)為主,占46.08%,呼吸機(jī)使用率占37.44%,器械相關(guān)性感染中呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(Ventilator-associated Pneumonia,VAP)的發(fā)病率為66.25%[2]。器械相關(guān)感染顯著增加ICU患者的病死率,延長住院時(shí)間,增加住院費(fèi)用[3-4]。建立人工氣道、合理應(yīng)用機(jī)械通氣是危重疾病治療中必不可少的救治措施,人工氣道的創(chuàng)建使呼吸道處于持續(xù)開放狀態(tài),呼吸道的保護(hù)屏障被破壞,使口咽部成為細(xì)菌生長的溫床,這種細(xì)菌在機(jī)體定植且不斷繁殖后代的現(xiàn)象被定義為“細(xì)菌定植”[5]。隨著氣囊壓力相對下降氣管套囊未能完全封閉氣管,定植菌會隨口咽部分泌物沿著氣管內(nèi)狹小縫隙流入呼吸道,成為VAP病原菌的主要來源[6-7]。因此,有效的口咽部細(xì)菌去定植是預(yù)防和控制VAP發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵。復(fù)方氯己定含漱液用于清潔口咽部能有效預(yù)防VAP發(fā)病,且在臨床上應(yīng)用廣泛?；谥兴幹苿┰诳共《?、抗炎及免疫調(diào)節(jié)方面的重要作用,本研究選用中藥制劑作為常規(guī)口腔消毒液,以復(fù)方氯己定含漱液作為對照,評估中藥制劑用于機(jī)械通氣患者口咽部細(xì)菌去定植及預(yù)防VAP發(fā)病率的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月至2020年9月青島大學(xué)附屬醫(yī)院ICU采用經(jīng)口氣管插管和機(jī)械通氣的患者共140例作為研究對象(2組患者均采用廣州艾默克同一型號的帶聲門下吸引型氣管插管),其中男79例,女61例;年齡21～91歲,平均年齡(64.3±15.6)歲;急性生理學(xué)與慢性健康狀況評價(jià)Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)評分9～32分,平均評分(20.9±4.1)分。將滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的140例患者,通過隨機(jī)數(shù)字表法分為復(fù)方氯己定組和中藥制劑組,每組70例。其中,復(fù)方氯己定組年齡21～89歲,APACHEⅡ評分12～30分;中藥制劑組年齡23～91歲,APACHEⅡ評分9～32分。2組在性別、年齡、APACHEⅡ評分、排除率及原發(fā)病差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1～2。最終有128例研究對象被納入研究,復(fù)方氯己定組納入63例,中藥制劑組納入65例。本研究經(jīng)本院倫理委員會討論及審批通過(倫理審批號:QYFYKYLL 2018-1-39),患者均知情同意。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組患者原發(fā)病比較[例(%)]

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組制定的《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南(2018年版)》明確患有VAP[8]。病原微生物檢查是診斷VAP的金標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)采用全自動細(xì)菌鑒定及藥敏測試儀(生物梅里埃公司,法國,型號:Vitek 2 Compact)。下呼吸道分泌物:分別在機(jī)械通氣時(shí)及機(jī)械通氣后第3、6、9天通過氣管插管連接負(fù)壓吸引裝置留取分泌物,妥善保存并及時(shí)送檢。若患者已拔除氣管插管則停止繼續(xù)留取下呼吸道分泌物。采用四區(qū)劃線法接種于血平板和巧克力平板,35 ℃下培養(yǎng)18～24 h。涂片鏡檢后選取優(yōu)勢生長菌繼續(xù)培養(yǎng),若定量培養(yǎng)量≥107cfu/mL,即可確定為致病菌[5,9]。聲門下分泌物:標(biāo)本采集時(shí)機(jī)與下呼吸道分泌物一致,通過聲門下吸引氣管套管進(jìn)行采集,同樣以四區(qū)劃線法接種于平板,計(jì)算培養(yǎng)后菌落數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ICU經(jīng)口氣管插管的患者(>18歲);氣管插管時(shí)留取下呼吸道分泌物行細(xì)菌培養(yǎng),結(jié)果無優(yōu)勢菌生長;排除有慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病病史的患者;機(jī)械通氣前1個(gè)月內(nèi)不曾應(yīng)用抗生素、激素等影響機(jī)體正常免疫功能的藥物。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 機(jī)械通氣時(shí)間<48 h或機(jī)械通氣開始到研究停止<9 d。

1.5 治療方法 復(fù)方氯己定組以復(fù)方氯己定含漱液(哈爾濱樂泰藥業(yè)有限公司,批號:20180604,20200604,每500 mL含葡萄糖酸氯己定0.6 g、甲硝唑0.1 g)進(jìn)行口咽部沖洗并持續(xù)負(fù)壓吸引,操作前嚴(yán)格手衛(wèi)生,行聲門下滯留物負(fù)壓吸引,采用氣囊測壓表查驗(yàn)氣管插管套囊內(nèi)壓力[以保持在25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)左右為宜],確保套囊充分充盈。每6 h采用復(fù)方氯己定含漱液15 mL對口咽部進(jìn)行間斷沖洗并持續(xù)吸引,沖洗過程中給予心電監(jiān)護(hù),確保患者生命體征相對平穩(wěn),每隔6 h進(jìn)行2次以上操作。中藥制劑組以中藥制劑進(jìn)行口咽部沖洗并持續(xù)負(fù)壓吸引,注意事項(xiàng)及操作流程均與復(fù)方氯己定組相同。本研究中采用青島牙秘書醫(yī)療科技有限公司的中藥制劑[產(chǎn)品名稱:草本漱口水,批準(zhǔn)文號:魯衛(wèi)消證字(2014)第0605號],制劑中包含以下殺菌抑菌成分:百里香酚0.5～1.0 g/L,丁香油0.3～0.8 g/L,桉葉油0.3～0.8 g/L,冬青油0.3～0.8 g/L,薄荷醇0.5～1.0 g/L。

1.6 觀察指標(biāo) 比較2組患者聲門下滯留物菌落數(shù)、機(jī)械通氣時(shí)長、ICU住院時(shí)長、VAP發(fā)病率、28 d死亡率、下呼吸道致病菌種類及其分布情況。觀察終點(diǎn)為人工氣道建立和機(jī)械通氣后第10天。

2 結(jié)果

2.1 2組患者細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果比較 中藥制劑組機(jī)械通氣后第3、6、9天聲門下滯留物細(xì)菌培養(yǎng)菌落數(shù)均少于復(fù)方氯己定組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。復(fù)方氯己定組VAP患者致病菌共檢出54例,中藥制劑組共檢出25例,其中中藥制劑組檢出的革蘭氏陰性致病菌明顯少于復(fù)方氯己定組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),革蘭氏陽性菌及真菌檢出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。2組VAP患者的致病菌按不同菌種進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。見表5。

表3 2組患者聲門下滯留物細(xì)菌培養(yǎng)菌落數(shù)比較

表4 2組VAP患者下呼吸道致病菌比較[例(%)]

2.2 2組患者機(jī)械通氣時(shí)長、ICU住院時(shí)長、VAP發(fā)病率及28 d死亡率比較 中藥制劑組機(jī)械通氣時(shí)長低于復(fù)方氯己定組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);ICU住院時(shí)長及28 d死亡率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。復(fù)方氯己定組VAP患者檢出24例雖明顯高于中藥制劑組檢出的13例,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

3 討論

ICU患者建立人工氣道后呼吸道處于開放狀態(tài),加之長時(shí)間臥床和抗生素的頻繁使用導(dǎo)致口腔內(nèi)菌群失調(diào),大量細(xì)菌在口腔內(nèi)繁殖,免疫能力低下,共同導(dǎo)致機(jī)械通氣的一系列并發(fā)癥。重癥患者并發(fā)VAP不僅加重患者病情、延長ICU住院時(shí)間,還會增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[10-11]。VAP發(fā)病率在不同的研究中為7%～70%,病死率20%～75%[12]。而有效降低口咽部細(xì)菌的定植率能直接影響VAP的發(fā)病率[13]。因此,針對口咽部細(xì)菌的去定植研究具有十分重要的醫(yī)學(xué)價(jià)值。

作為目前臨床應(yīng)用認(rèn)同率最高的消毒制劑,復(fù)方氯己定含漱液具有廣譜抑菌、殺菌的作用,作用時(shí)間可達(dá)6 h以上。不僅如此,對14項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析指出,采用復(fù)方氯己定含漱液可以有效降低VAP的發(fā)病率[14]。因此,對照研究中藥制劑在機(jī)械通氣患者中的應(yīng)用效果,具有特殊臨床意義。

本研究采用的中藥制劑包含多種抗菌抑菌中藥提取物:百里香酚能迅速作用于細(xì)菌的細(xì)胞膜,升高其通透性及胞內(nèi)滲透壓,使細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移,從而改變細(xì)菌生物酶體系,最終致使細(xì)菌死亡[15]。LAMBERT等[16]在研究中指出,金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、沙門氏菌及銅綠假單胞菌的體外抑菌實(shí)驗(yàn)中,百里香酚抑菌作用顯著。TIMBERMONT等[17]研究中不僅認(rèn)同了LAMBERT等[16]的看法,還指出可以通過細(xì)胞膜上的一價(jià)酚羥基達(dá)到與抗生素效能相似的抗菌作用。

丁香酚是丁香油中的主要藥物活性成分,對22種菌株體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)丁香酚對多種病原微生物均具有明顯的抗菌效果,包括金黃色葡萄球菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌,以及痢疾桿菌等[18]。吳建華等[19]在研究中指出丁香酚可以通過干預(yù)細(xì)胞生長周期而抑制白色念珠菌的生長。

桉葉油是通過蒸餾法將藍(lán)桉樹葉中的藥用成分萃取出來的產(chǎn)物。有研究發(fā)現(xiàn),桉葉油能有效抑制金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷白桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和某些真菌[20,21]。

冬青油,也稱白珠木油,其主要的藥用成分為濃度占99%以上的水楊酸甲酯。具有明顯的抑菌作用,能有效抑制金黃色葡萄球菌、變形桿菌以及銅綠假單胞菌[22]。

薄荷醇,《本草綱目》中對薄荷的藥用價(jià)值有記載:“利咽喉、口齒諸病、治瘰疬、瘡疥、風(fēng)瘙癮疹?！北『傻膿]發(fā)性成分中藥用價(jià)值最高的即薄荷醇,占薄荷揮發(fā)油的62%～87%[23]。有研究發(fā)現(xiàn),薄荷在抗炎鎮(zhèn)痛方面有其藥用價(jià)值,且對白色念珠菌殺菌效果好[24]。

本研究結(jié)果表明:中藥制劑能有效抑制口咽部細(xì)菌定植和縮短機(jī)械通氣時(shí)長,且對革蘭氏陰性菌引起的VAP效果顯著。但在縮短ICU住院時(shí)長、控制VAP發(fā)病率及死亡率方面無明顯優(yōu)勢。但值得注意的是,中藥制劑組VAP患者13例,復(fù)方氯己定組24例;中藥制劑組VAP致病菌檢出25例,復(fù)方氯己定組54例是有區(qū)別的,可能與小樣本研究有關(guān)?？紤]到中藥制劑以植物提取物作為主要?dú)⒕志煞?對皮膚、黏膜的刺激性較小,具有臨床優(yōu)勢,在患者的耐受程度方面值得進(jìn)一步研究。

本研究中仍有一些潛在的局限性需要討論。首先,盡管本研究旨在包含所有滿足條件的患者,但實(shí)際納入的研究對象最終取決于研究者的主觀意向。在某種程度上,這可能使我們的研究對象的普遍性受到質(zhì)疑。其次,VAP根據(jù)臨床、微生物學(xué)和放射學(xué)進(jìn)行診斷,盡管這些標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)合具有較高的敏感度,但特異度較低,結(jié)果導(dǎo)致VAP的發(fā)病率被高估。再次,年齡、抑酸劑的使用、吸煙史、留置胃腸管等都是VAP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,必然增加肺部感染的發(fā)生率,在本研究中并未詳細(xì)統(tǒng)計(jì)。由于是雙盲隨機(jī)試驗(yàn),不同組別均會受到影響,但不能完全排除對試驗(yàn)真實(shí)有效性的干擾,有待于進(jìn)一步分析。

綜上所述,本研究的結(jié)果表明中藥制劑可作為新型消毒制劑廣泛應(yīng)用于臨床,尤其對復(fù)方氯己定含漱液過敏和無法耐受的患者更有意義,而中藥制劑臨床認(rèn)可度是否高于復(fù)方氯己定值得進(jìn)一步探討。

利益沖突聲明:無。