艾司氯胺酮對術后認知功能障礙影響的研究進展*

陶慶宇,朱海娟 綜述,余駿馬△ 審校

[1.安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院(合肥市第一人民醫(yī)院)麻醉科,合肥 230061;2.安徽醫(yī)科大學附屬婦幼保健院麻醉科,合肥 230001]

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)是一種發(fā)生在術后最初幾天至幾周內的持續(xù)的中樞神經系統(tǒng)并發(fā)癥,表現(xiàn)為精神錯亂、焦慮、人格的改變及記憶受損[1]。研究表明,非心臟手術術后1周內POCD的發(fā)生率為26%,其后3個月的發(fā)生率為10%,其后2年為1%,而在使用體外循環(huán)裝置的心臟手術中,術后1周內POCD的發(fā)生率高達53%,而在隨后的5年中為 42%[2]。隨著人口老齡化進展,POCD的發(fā)病率也逐漸上升。而衰老引起的生理變化導致老年人在應對手術、麻醉等相關應激壓力的圍術期能力減退。這些生理變化也會影響許多藥物的代謝和效應[3]。 因此,POCD已經成為圍術期亟待解決的問題。雖然在POCD的臨床研究上已經取得了長足的進展,但是其危險因素、發(fā)生機制、預防措施等核心問題仍不清楚。尤其是POCD與麻醉的關系更是需要研究的重點。

艾司氯胺酮(Esketamine)是氯胺酮的右旋異構體,作為一種新型的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑,作用于NMDA受體和阿片受體,在發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用的同時具有確切的鎮(zhèn)痛效果。其對NMDA受體的親和力是氯胺酮的2倍,且生物利用度更高、代謝更快,因此其鎮(zhèn)痛作用明顯且不良反應少,僅需氯胺酮一半的劑量便可取得較為滿意的麻醉效果[4]?，F(xiàn)就艾司氯胺酮對POCD影響的研究進展予以綜述。

1 POCD的診斷

目前POCD的診斷主要依賴于精神量表的檢查結果。我國臨床上關于POCD的診斷主要采用簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment scale,MoCA)。MMSE是一種廣泛使用的認知評估工具,其優(yōu)點在于測試時間較短、簡單易行。麻醉醫(yī)生在床旁即可對患者的認知功能進行評估。因此,MMSE常常被用于POCD的診斷。MoCA是一種新的認知篩查工具,適用于多個認知領域。此外MoCA在區(qū)分輕度認知功能障礙和無認知功能障礙個體方面優(yōu)于 MMSE[5]。但是在臨床使用中,MoCA也并非完全優(yōu)于MMSE。MMSE和MoCA的結果均受教育程度的影響,且對MoCA的影響更為明顯[6]。ZHANG等[7]的研究表明,MoCA較MMSE更適合于鑒別年齡較小和受過高等教育的老年人的輕度認知功能障礙。然而,MMSE在篩查受教育程度較低個體的輕度認知功能障礙上更加優(yōu)于MoCA。在對POCD的研究中應根據試驗及樣本情況選擇合適的量表。

大量研究發(fā)現(xiàn),一些血清學標志物可能與POCD的發(fā)生、發(fā)展及預后相關。目前認為檢測血清中神經元特異性烯醇化酶(NSE)、中樞神經特異蛋白(S100β)及一些炎性因子如白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素(IL-8)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等水平可能對POCD的診斷有一定的幫助。然而單一的標志物并不能很好地預測老年患者POCD的發(fā)生,如促炎因子的敏感性較高但是對POCD的診斷缺乏特異性。目前研究表明,S100β和NSE可能是診斷POCD最合適的標志物[8]。WAN等[9]研究顯示,術后血清S100β和NSE水平與全弓置換手術后早期POCD的發(fā)生率具有良好的相關性。然而,S100β和NSE也并不能在所有類型的手術上預測POCD的發(fā)生。一項臨床研究發(fā)現(xiàn),在腹部和血管手術中S100β具有良好的預測作用,而在泌尿外科手術中發(fā)生和未發(fā)生POCD患者間的S100β并沒有差異[10]。S100β和NSE可能是現(xiàn)階段研究POCD最為合適的血清學標志物,并且相關炎性因子對POCD的診斷也具有一定的輔助作用。

2 POCD的危險因素

POCD的發(fā)生可能與患者年齡、麻醉方式與深度、手術時間、感染等多種危險因素相關。其中高齡是一個突出的危險因素,并且是長期POCD的唯一危險因素[11]。麻醉方式和深度對于POCD的影響尚沒有明確的結論。一般認為,脊髓麻醉相比于全身麻醉對老年患者的認知功能影響更小[12]。就全身麻醉而言,相比于七氟烷等吸入麻醉藥物,選擇如丙泊酚等靜脈麻醉藥進行麻醉維持更有利老年人的認知功能恢復[13]。LI等[14]的meta分析顯示,淺麻醉組POCD的發(fā)生率在第1天明顯低于深麻醉組,并且相對深度更輕的麻醉更能促進術后認知功能的恢復。然而QUAN等[15]的臨床研究發(fā)現(xiàn),與輕度麻醉相比,全憑靜脈麻醉時的深度麻醉可以減少老年腹部手術患者短期 POCD 的發(fā)生且抑制了術后周圍炎癥的發(fā)生。所以關于麻醉深度對POCD的影響有待更進一步的研究。在臨床工作中可以通過使用腦電雙頻指數(bispectral index,BIS)檢測并調整合適的麻醉深度減少麻醉藥的使用,降低患者遠期POCD的發(fā)生率[16]。

3 POCD的發(fā)生機制

盡管目前對POCD的研究較多,但是其具體的發(fā)病機制仍然沒有定論。一些學者認為POCD的發(fā)生可能經歷了外周炎性反應、血腦屏障的破壞、中樞神經炎癥等幾個階段。眾所周知,手術創(chuàng)傷會在手術部位引起炎癥,并通過釋放促炎因子產生炎癥放大作用。而創(chuàng)傷部位的細胞為了應對這種損傷會釋放一種名為損傷相關模式分子(damage-related pattern molecules,DAMP),尤其是高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1)[17]。HMGB1作為配體常與Toll樣受體(toll-like receptors,TLR)結合并進一步介導炎性反應[18]。有研究發(fā)現(xiàn),HMGB1水平升高常伴隨著認知功能的缺陷[19]。目前,眾多研究表明當HMGB1與TLR結合時往往會激活細胞核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)。在炎性反應中,被激活的NF-κB作為一種調節(jié)促炎因子表達的轉錄因子能夠促進炎性因子的表達,并且這些表達的促炎因子如IL-1β、IL-6 和TNF-α會在正反饋回路中進一步釋放 HMGB1,從而放大炎性反應[20]。外周炎性因子的高水平表達與術后認知功能的下降密切相關。

然而外周炎癥是如何引發(fā)神經炎癥,進而導致POCD的發(fā)生仍然是一個問題。一般研究認為血腦屏障的破壞在其中發(fā)揮了重要的作用。WANG等[21]使用透射電鏡對小鼠血腦屏障的觀察發(fā)現(xiàn),發(fā)生認知功能障礙小鼠的血腦屏障緊密連接蛋白都發(fā)生了改變。由此可以推斷緊密連接蛋白水平的降低可能導致血腦屏障通透性增加,進而導致POCD的發(fā)生。HE等[22]得出了相同的結論,并且進一步發(fā)現(xiàn)HMGB1、TNF-α和IL-1β水平在大鼠海馬區(qū)升高。這些研究都表明了血腦屏障的破壞會導致外周炎性因子進入中樞神經系統(tǒng)進而導致中樞神經的炎癥。但是并不能根據這些證據排除中樞神經系統(tǒng)內局部產生細胞因子的可能性。此外,隨著血腦屏障破壞,外周的免疫細胞尤其是巨噬細胞就能夠進入中樞神經系統(tǒng),繼續(xù)通過上調NF-κB轉錄分泌促炎因子并激活中樞的小膠質細胞,進一步促進神經炎癥的發(fā)生[23]。

作為中樞神經系統(tǒng)最重要的免疫效應細胞,小膠質細胞在神經炎性反應中發(fā)揮了重要作用。通常情況下,小膠質細胞通過其表面CX3CR1受體與CX3CR1蛋白結合維持靜息狀態(tài)[24]。當炎癥發(fā)生或血腦屏障受到破壞時,小膠質細胞便會激活,分化為M1和M2兩種活化表型[25]。一般認為,M1型具有高吞噬特性和促炎作用,M2 型參與組織修復并且發(fā)揮抗炎作用[26]。當外周炎性因子通過血腦屏障或者外周進入的巨噬細胞在中樞神經系統(tǒng)釋放炎性因子后,小膠質細胞便會被激活。在TNF-α等炎性因子的刺激下,小膠質細胞往往被激活為M1型。活化后的M1型小膠質細胞便會繼續(xù)上調促炎細胞因子的表達,從而加重神經炎性反應并促進 POCD 的發(fā)展。

4 艾司氯胺酮對POCD的影響

4.1 艾司氯胺酮減少POCD發(fā)生的臨床應用

在目前的研究中,艾司氯胺酮在骨科手術中表現(xiàn)出良好的應用效果。一項關于骨腫瘤切除手術患者的研究顯示[27],在氣管插管后20 min,與靜脈注入生理鹽水相比,注入0.5 mg/kg艾司氯胺酮的患者術后12 h、24 h的MMSE評分有明顯的升高,并且術后3 h、24 h、48 h的視覺模擬評分量表(VAS)評分明顯低于對照組。此外,在一項誘導前使用0.2 mg/kg亞麻醉劑量艾司氯胺酮的臨床研究中也得到了類似的結論,并且還在術后24 h時觀察到了艾司氯胺酮組血清S100β水平低于對照組[28]。在骨科手術中神經阻滯是一種常見的麻醉方式,而艾司氯胺酮常常作為一種輔助鎮(zhèn)痛的選擇[29]。WANG等[30]研究表明,在超聲引導下神經阻滯的基礎上聯(lián)合使用0.5 mg/kg的艾司氯胺酮能夠明顯提高患者術后MMSE評分,并且在提高麻醉成功率的同時降低了不良反應的發(fā)生率。在體外循環(huán)的手術中,手術創(chuàng)傷較大,還會產生較為嚴重的炎性反應,增加POCD的發(fā)生風險。在一項基于瓣膜置換的體外循環(huán)手術研究中發(fā)現(xiàn)[31],右美托咪定聯(lián)合艾司氯胺酮誘導可以明顯提高患者術后1 d的MMSE評分,且術后IL-6、IL-8、C反應蛋白(CRP)等炎性因子的水平明顯低于單獨使用右美托咪定。LI等[32]一項meta分析發(fā)現(xiàn),氯胺酮在心臟手術上預防POCD表現(xiàn)出明顯優(yōu)于地塞米松和利多卡因等其他藥物的效果。此外,在全身麻醉誘導過程中使用艾司氯胺酮不僅有利于患者術后認知功能恢復,而且還減少了阿片類藥物的使用。TU等[33]研究表明,使用艾司氯胺酮聯(lián)合丙泊酚誘導相比于舒芬太尼聯(lián)合丙泊酚誘導術后24 h的MoCA評分更高,意識恢復時間更短,且手術應激和炎性反應更輕微。另有研究表明[34],POCD的發(fā)生率可能與阿片類藥物的使用劑量呈正相關。以上并未明確是艾司氯胺酮直接對患者術后認知功能恢復產生的促進作用,還是因使用了更少的阿片類藥物減少了POCD的發(fā)生。

4.2 艾司氯胺酮改善POCD的機制

目前關于艾司氯胺酮改善POCD的具體機制尚有待進一步研究。現(xiàn)有研究表明,艾司氯胺酮在改善神經炎癥上發(fā)揮了重要作用。王秀紅[35]在對嚙齒類動物的研究中發(fā)現(xiàn),手術及脂多糖刺激會促進老齡小鼠中樞神經系統(tǒng)小膠質細胞激活,進而上調TLR4/NF-κB信號通路,促進神經炎癥發(fā)生,導致了神經認知功能障礙。而艾司氯胺酮則可以通過抑制老齡小鼠中樞神經系統(tǒng)小膠質細胞TLR4/NF-κB信號通路,降低炎性因子的水平,減輕神經炎性反應,進而改善小鼠的術后認知功能。具體而言,Western blot檢測海馬組織中相關蛋白的表達水平和在免疫熒光下觀察蛋白熒光強度發(fā)現(xiàn),艾司氯胺酮可緩解手術刺激導致的術后小膠質細胞激活,減少了TLR4/NF-κB信號通路中關鍵蛋白TLR4、p-NF-κBp65的表達,并且降低了p65 蛋白的磷酸化水平。而NIU等[36]發(fā)現(xiàn),在接受部分肝切除術的老年小鼠中術前使用亞麻醉劑量的氯胺酮可激活Bmal1 mRNA的表達,下調NMDA/NF-κB軸,并減輕了炎癥和小膠質細胞活化,從而緩解小鼠術后認知功能的下降。另一項研究發(fā)現(xiàn),艾司氯胺酮可以緩解小鼠的術后抑郁行為[37]。與王秀紅[35]的研究不同的是,該項研究發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮不僅減輕了大腦內側前額葉皮層小膠質細胞的激活和炎性因子的表達,還改善了小清蛋白神經元和大腦前額葉皮層神經元樹突棘密度的降低情況。此外,艾司氯胺酮的抗抑郁效應可能是通過腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)-酪氨酸激酶受體B(TrkB)信號通路介導的,因為在使用了ANA-12(一種BDNF/TrkB通路的拮抗劑)后,艾司氯胺酮的抗抑郁作用被削弱。同樣的,在對氯胺酮的研究中發(fā)現(xiàn)亞麻醉劑量的氯胺酮可明顯提高小鼠海馬區(qū)BDNF水平,從而產生抗抑郁作用[38]。并且使用ANA-12預處理也會產生相應的抑制作用[39]。雖然目前關于艾司氯胺酮改善POCD的具體機制研究還僅停留在NF-κB等經典的炎癥信號通路上,但是現(xiàn)階段的研究成果已經表明艾司氯胺酮很可能通過減輕神經炎癥進而緩解POCD。

5 小結與展望

艾司氯胺酮作為一種新型的NMDA受體拮抗劑,其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用明顯,不良反應少。多項研究均表明麻醉手術中應用艾司氯胺酮減少了血流動力學波動、術中阿片類藥物用量、炎性因子的釋放,且很可能抑制中樞神經炎性反應,進而改善POCD。而POCD作為一種常見的術后并發(fā)癥,其危險因素、診斷標準、防治手段等方面尚無統(tǒng)一的標準。本文通過對POCD的危險因素、診斷量表、潛在的血清學標志及可能的發(fā)生機制進行了歸納,總結了艾司氯胺酮在臨床上的使用情況,并且進一步推測了艾司氯胺酮可能通過緩解神經炎癥減少POCD的發(fā)生。此外,已有大量研究表明右美托咪定有助于減少POCD的發(fā)生,而目前關于艾司氯胺酮對POCD影響的文獻較少,未來可將研究的重點放在艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定對術后認知功能的改善上。