FeNO與Eos對(duì)AECOPD患者糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性及預(yù)后的評(píng)估價(jià)值研究

張 帥,張 新,邢振川,張虹霞,林蕊艷

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,北京101149)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是以氣道和肺部慢性炎癥為特點(diǎn)的呼吸系統(tǒng)疾病,其致病因素主要與長(zhǎng)期吸煙、灰塵等有關(guān),病程時(shí)間長(zhǎng)、易反復(fù)發(fā)作,高發(fā)且死亡率較高,患者出現(xiàn)咳痰加重、呼吸困難等急性發(fā)病癥狀,則稱為慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)[1]。AECOPD可使肺功能進(jìn)一步惡化,導(dǎo)致COPD患者再次住院或死亡的主要因素[2]。糖皮質(zhì)激素具有抗炎的作用可用于AECOPD患者中迅速改善癥狀,若使用不當(dāng)不良風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生率增加[3]。因此,尋找一種有效標(biāo)志物評(píng)估AECOPD患者的近期死亡風(fēng)險(xiǎn)并指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用,對(duì)控制病情進(jìn)展具有重要意義。

研究表明,嗜酸性粒細(xì)胞(Eos)炎癥在AECOPD發(fā)病中產(chǎn)生重要作用,接近半數(shù)患者存在嗜酸性氣道炎癥,臨床上常采用血Eos水平作為判斷嗜酸性氣道炎癥的指標(biāo)[4];呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)水平升高主要是由嗜酸性氣道炎癥引發(fā)的,故其能有效反映氣道炎癥情況,且在評(píng)價(jià)支氣管哮喘炎癥中得到廣泛肯定[5]。近幾年FeNO、Eos與糖皮質(zhì)激素的治療方面有一定的進(jìn)展,但FeNO、Eos對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性及預(yù)后的研究證據(jù)尚少,因此,本文旨在探究FeNO與Eos對(duì)AECOPD患者糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性及預(yù)后的評(píng)估價(jià)值研究,以期為AECOPD患者的治療提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院呼吸內(nèi)科在2017年1月—2021年12月收治的AECOPD患者共279例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合對(duì)AECOPD的診斷[6];(2)近期未口服糖皮質(zhì)激素治療;(3)患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患有過(guò)敏性鼻炎、哮喘等過(guò)敏性疾病;(2)伴有支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、肺部感染等其他肺部疾病;(3)因其他免疫性疾病長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素的患者;(4)一個(gè)月內(nèi)有大型手術(shù)史。本研究已通過(guò)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法

1.2.1血Eos和FeNO指標(biāo)檢測(cè) 檢測(cè)儀面罩罩住口部,先吸氣再呼吸,呼氣力度適中,平穩(wěn)保持6～10 s即可完成呼出氣一氧化氮(FeNO)檢測(cè),采用無(wú)錫尚沃醫(yī)療電子有限公司及Sweden NIOX VERO檢測(cè)儀進(jìn)行,取入院24 h內(nèi)患者空腹外周靜脈血4 mL采用全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀對(duì)血Eos進(jìn)行計(jì)數(shù)檢測(cè)。

1.2.2分組 根據(jù)美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(AST)指南[7]對(duì)FeNO水平的評(píng)定,以“50ppd”為界點(diǎn),將患者分為高FeNO組(n=103)與低FeNO組(n=176);根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[8],以Eos2%為界值進(jìn)行分組,Eos%≥2%為Eos組(n=95),Eos%<2%為非Eos組(n=184)。分別比較高FeNO組與低FeNO組,Eos組與非Eos組的激素應(yīng)用情況。

1.2.3治療及預(yù)后分組 根據(jù)我國(guó)對(duì)AECOPD診治共識(shí)[9]對(duì)所有患者給予常規(guī)抗菌用藥治療,減輕氣管炎癥,若合并糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病給予相應(yīng)對(duì)癥治療,記錄住院期間死亡情況,并分為死亡組和生存組。

1.2.4基線資料收集 收集患者基礎(chǔ)資料,主要包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙情況(連續(xù)或累計(jì)吸煙6個(gè)月或以上者)、加重頻次、合并癥、住院時(shí)間、住院期間激素應(yīng)用情況(吸入用布地奈德混懸液,AstraZenecaPtyLtd,國(guó)藥準(zhǔn)字H20140475,規(guī)格2 ml:1 mgx30支);測(cè)定第一秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)及第一秒用力呼氣的容積占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%pred),采用德國(guó)JAEGER公司肺功能檢測(cè)儀檢測(cè),并根據(jù)FEV1%pred進(jìn)行肺功能分級(jí),共分為輕、中、重及極重;采用改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究會(huì)呼吸困難問(wèn)卷(mMRC)[10]分級(jí)評(píng)估入院當(dāng)天患者呼吸困難嚴(yán)重程度;采用慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測(cè)試(CAT)[11]評(píng)分評(píng)估2組患者入院當(dāng)天的生活質(zhì)量;采集入院24 h內(nèi)外周動(dòng)脈血4 mL,利用Nova血?dú)夥治鰞x(美國(guó))監(jiān)測(cè)動(dòng)脈二氧化碳分壓(PaCO2)、動(dòng)脈氧分壓(PaO2);采集入院24 h內(nèi)患者3份空腹外周靜脈血各4 mL,取其中1份離心取上層血清,另一份置于抗凝管中混勻、離心分離獲得血漿;以日本SYSMEX XT-1800i全自動(dòng)血液分析儀及其配套試劑檢測(cè)血常規(guī)和AU5800型全自動(dòng)生化儀分別檢測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白蛋白(ALB);北京美康百醫(yī)藥科技有限公司ACLTOP700全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)血漿中纖維蛋白原(FIB),并計(jì)算纖維蛋白原/白蛋白比值(FAR)=FIB/ALB。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 高FeNO組和低FeNO組激素反應(yīng)性的比較

與低FeNO組相比,高FeNO組肺部及全身激素的使用率、激素總量偏低(P<0.05),激素療程、住院時(shí)間更短(P<0.05),見(jiàn)表1。

2.2 Eos組和非Eos組激素反應(yīng)性的比較

Eos組肺部及全身激素的使用率、激素總量低于非Eos組(P<0.05),且激素療程、住院時(shí)間短于非Eos組(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 Eos組和非Eos組激素反應(yīng)性的比較

2.3 不同預(yù)后AECOPD患者臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

住院期間AECOPD患者死亡率為12.90%,與生存組相比,死亡組吸煙患者占比、加重頻次、hs-CRP、NE絕對(duì)值均偏高,高FeNO、Eos%≥2%較低(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 不同預(yù)后AECOPD患者臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.4 Logistic回歸分析AECOPD患者住院期間死亡的危險(xiǎn)因素

以生存組與死亡組存在差異的因素為自變量,其中加重頻次、hs-CRP、NE絕對(duì)值為連續(xù)變量,吸煙、高FeNO、Eos%≥2%為二分類變量(否=0,是=1),以AECOPD患者住院期間是否死亡作為因變量(發(fā)生=1,未發(fā)生=0),進(jìn)一步納入Logistic回歸分析模型,結(jié)果顯示,頻繁加重、高h(yuǎn)s-CRP、高FeNO、Eos%≥2%均是致患者死亡的危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 Logistic回歸分析AECOPD患者住院期間死亡的危險(xiǎn)因素

2.5 高FeNO、Eos%≥2%對(duì)AECOPD患者住院期間死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線分析顯示,高FeNO、Eos%≥2%及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)AECOPD患者住院期間死亡的AUC(95%CI)分別為0.738(0.682～0.789)、0.766(0.712～0.815)、0.876(0.831～0.912),二者聯(lián)合預(yù)測(cè)效能高于單項(xiàng)檢測(cè),見(jiàn)圖1和表5。

圖1 高FeNO、Eos%≥2%預(yù)測(cè)AECOPD患者住院期間死亡的ROC曲線

表5 高FeNO、Eos%≥2%對(duì)AECOPD患者住院期間死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

COPD急性加重常由細(xì)菌感染所致,主要表現(xiàn)為Eos或其他炎癥細(xì)胞在氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管內(nèi)浸潤(rùn),導(dǎo)致氣道狹窄進(jìn)而呼吸困難[12]。AECOPD可使患者免疫功能紊亂,抵抗力降低,肺部感染反復(fù)發(fā)作,呼吸道黏膜水腫充血等,易引發(fā)全身炎癥反應(yīng),導(dǎo)致心力衰竭、呼吸衰竭,甚至死亡[13]。相關(guān)研究[14]顯示,AECOPD治療中常使用糖皮質(zhì)激素,但其療效有限,探尋影響糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性的敏感指標(biāo)對(duì)提高臨床療效有重要意義。研究[15]已證實(shí),FeNO、Eos與氣道慢性炎癥的進(jìn)展程度密切相關(guān),探討兩者指標(biāo)在AECOPD過(guò)程中的作用及其對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性及預(yù)后轉(zhuǎn)歸關(guān)系具有重要臨床意義。

根據(jù)AST指南中,以FeNO水平>“50ppd”為界點(diǎn)分為兩組,本研究發(fā)現(xiàn),高FeNO組肺部及全身激素的使用率、激素總量低于低FeNO組,激素療程、住院時(shí)間短于低FeNO組;參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中以血Eos%≥2%時(shí)作為指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素治療的臨界點(diǎn),故本研究以血Eos%≥2%為界值進(jìn)行分組,Eos組的住院時(shí)間及激素應(yīng)用情況與高FeNO組結(jié)局相同,提示高FeNO組、Eos組激素使用率低,總量較少,激素療程及住院時(shí)間短。研究[16]顯示,AECOPD的炎癥介質(zhì)刺激誘導(dǎo)iNOs表達(dá)增強(qiáng),導(dǎo)致大量NO產(chǎn)生,且高FeNO患者多以嗜酸性粒細(xì)胞增高為主,嗜酸性粒細(xì)胞升高COPD患者對(duì)激素較敏感,使用效果較好。周陽(yáng)等[17]研究表明,Eos絕對(duì)值<100/μl的患者,其肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加,且應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)進(jìn)一步加重肺炎,故根據(jù)Eos水平指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用對(duì)治療AECOPD具有積極意義。

本研究采用Logistic回歸分析法剔除了年齡、BMI、吸煙量、合并癥等因素后發(fā)現(xiàn),頻繁加重、高h(yuǎn)s-CRP水平、高FeNO、Eos%≥2%均是導(dǎo)致患者死亡的危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析顯示,高FeNO、Eos%≥2%及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)AECOPD患者住院期間死亡的AUC(95%CI)分別為0.738(0.682～0.789)、0.766(0.712～0.815)、0.876(0.831～0.912),二者聯(lián)合預(yù)測(cè)效能高于單項(xiàng)檢測(cè)。本研究中加重頻次可增加AECOPD的死亡風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果與何牡丹等[18]人研究結(jié)果一致,頻繁急性加重頻次與肺功能呈正比,FEV1%pred越低,加重頻次越頻繁,死亡風(fēng)險(xiǎn)增大。hs-CRP是機(jī)體感染引起急性炎癥時(shí)由肝臟產(chǎn)生的,與相應(yīng)受體結(jié)合能釋放細(xì)胞因子擴(kuò)大炎癥反應(yīng),檢測(cè)hs-CRP水平可評(píng)估COPD患者的嚴(yán)重程度。Hoult G等[19]研究表明,hs-CRP水平能有效反映機(jī)體炎癥程度及營(yíng)養(yǎng)情況,COPD患者體內(nèi)發(fā)生激烈的炎癥發(fā)應(yīng),hs-CRP水平異常升高。王晶等[20]研究顯示,FeNO濃度與IL-6水平呈正相關(guān),給予激素治療后IL-6水平明顯下降,且FeNO指導(dǎo)組的激素使用率亦顯著降低,FeNO與IL-6對(duì)氣道炎癥有較好的評(píng)估價(jià)值,對(duì)指導(dǎo)患者激素用藥具有良好的臨床參考。楊艷珍等[21]發(fā)現(xiàn),以血Eos%>2%為臨界值將585例AECOPD患者分為兩組,血Eos%>2%組死亡率、因AECOPD再住院率低于血Eos%≤2%,且住院時(shí)間短于血Eos%≤2%組,故血Eos%可對(duì)AECOPD療效及預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。NO在酶的催化作用下經(jīng)炎性因子刺激上皮細(xì)胞而合成FeNO,其是評(píng)估嗜酸性氣道炎癥的重要指標(biāo);該炎癥的特點(diǎn)表現(xiàn)為Eos在趨化因子的介導(dǎo)下向肺組織遷移,釋放炎性介質(zhì)破壞肺泡上皮細(xì)胞,加重炎癥反應(yīng);FeNO、Eos水平升高機(jī)體炎癥反應(yīng)嚴(yán)重,預(yù)后多不佳。

綜上所述,FeNO、Eos與AECOPD關(guān)系密切,且是影響住院期間病情轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素,二者聯(lián)合檢測(cè)更有助于AECOPD的短期死亡危險(xiǎn)判斷。FeNO、Eos可反映AECOPD的炎癥程度及病情進(jìn)展,可有效的指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用,改善預(yù)后。