多發(fā)性骨髓瘤合并肝癌二例

王麗靜，朱敏，童周欣，陳麗，商安芳，郭靜明，蔡惠麗

1.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(宜昌市中心人民醫(yī)院)血液內(nèi)科，湖北 宜昌 443000；

2.長(zhǎng)陽(yáng)土家族自治縣中醫(yī)院內(nèi)科，湖北 宜昌 443500；

3.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院(襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院)內(nèi)科，湖北 襄陽(yáng) 441000

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是惡性克隆性漿細(xì)胞疾病，主要特征是骨髓中出現(xiàn)異常漿細(xì)胞，導(dǎo)致出現(xiàn)高鈣血癥、腎功能損害、貧血和骨痛癥狀。隨著蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)藥物和單克隆抗體等新型藥物和免疫細(xì)胞治療技術(shù)(如CAR-T 治療)的出現(xiàn)，MM 患者生存期顯著延長(zhǎng)，發(fā)生二次腫瘤的概率有可能增加。目前這方面的文獻(xiàn)研究報(bào)道很少，需引起重視。我院收治兩例MM 合并肝癌患者，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 病例簡(jiǎn)介

1.1 病例一 患者女性，63歲，因“腰痛4個(gè)月余”于2018年2月入院，自訴既往體健。查體：輕度貧血貌，雙肺及心臟聽(tīng)診無(wú)異常，肝脾不大。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.9×109/L，血紅蛋白83 g/L，血小板224×109/L，肌酐89 μmol/L，鈣(Ca)3.5 mmol/L，血清白蛋白25.69 g/L，血β2-微球蛋白(β2-MG)6.5 mg/L，IgG 78.10 g/L，λ輕鏈16.10 g/L，κ輕鏈0.27 g/L，κ/λ0.02，血清蛋白電泳提示M 蛋白44.9%，免疫固定電泳提示可見(jiàn)lgG-λ型單克隆免疫球蛋白。骨骼ECT 示：右側(cè)第3~6 前肋、左側(cè)第4~7前肋、第9~11胸椎及第1腰椎骨代謝活躍。骨髓細(xì)胞學(xué)：漿細(xì)胞占11.0%。診斷為“MM lgG-λ”(DS 分期為Ⅲ期A組，ISS 分期為Ⅱ組)。予以VCD方案(硼替佐米、地塞米松、環(huán)磷酰胺)化療兩個(gè)療程，PAD方案(硼替佐米、表阿霉素、地塞米松)化療兩個(gè)療程。2018年4月至2020年9月期間因個(gè)人原因未行化療，未?？齐S診。2020年10 月22日患者骨髓瘤復(fù)發(fā)，行VCD方案(硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松)化療3個(gè)療程，VRD方案(硼替佐米、來(lái)那度胺、地塞米松)化療1 個(gè)療程，PAD 方案(硼替佐米、脂質(zhì)體多柔比星、地塞米松)化療1 個(gè)療程。2021 年5 月17 日，患者因左下肢疼痛就診于本院，入院后查肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶88 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶95 U/L，總膽紅素10.12 μmol/L，直接膽紅素5.01 μmol/L，間接膽紅素5.11 μmol/L，白蛋白31.67 g/L，球蛋白37.41 g/L。腰椎平掃磁共振：L1椎體壓縮性骨折，L2節(jié)段椎管骨折，腰椎退變。多次復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝功能異常，不排除藥物導(dǎo)致肝損害可能，予以護(hù)肝藥物后肝功能指標(biāo)仍持續(xù)上升，立即完善病毒型肝炎血清學(xué)，自身免疫型肝炎一套、ENA 均正常，甲胎蛋白400 ng/mL(正常值：0~10 ng/mL)，肝臟增強(qiáng)CT 提示肝內(nèi)多發(fā)占位，肝臟增大，邊緣呈“波浪狀”改變，肝內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)類圓形低密度影，較大一枚位于肝裂旁，直徑約2.9 cm，考慮肝癌可能。肝臟占位性病變穿刺病理活檢為肝細(xì)胞癌，患者和家屬放棄治療自動(dòng)出院。

1.2 病例二 患者女性，73 歲，因“骨痛9 個(gè)月余”于2011 年10 月就診于外院，結(jié)合患者病史、骨髓穿刺結(jié)果、骨髓流式細(xì)胞學(xué)及血清免疫學(xué)檢查結(jié)果，明確診斷為MM IgG-κ型(DS分期為Ⅲ期A組，ISS 分期為Ⅲ期)。既往慢性丙肝肝炎病史10 年，長(zhǎng)期未服用治療丙肝藥物。予VAD方案(長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松)化療6 個(gè)療程，MPT 方案(美法侖、潑尼松、沙利度胺)化療3個(gè)療程，復(fù)查骨髓瘤提示完全緩解后患者未行治療以及?？齐S診。2017年患者于我院就診，完善骨髓、M蛋白等相關(guān)輔助檢查提示多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)，予VAD方案(長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松)化療3個(gè)療程。2018年9月20日再次復(fù)發(fā)，予VCD方案(硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松)4 個(gè)療程，VRD 方案(硼替佐米、來(lái)那度胺、地塞米松)化療1 個(gè)療程。2021 年6 月19 日患者自覺(jué)咳嗽加重于我院就診，入院后查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.02×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.01×1012/L，血紅蛋白66 g/L，血小板計(jì)數(shù)121×109/L。肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶44 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶59 U/L，總膽紅素111.85 μmol/L，直接膽紅素5.01 μmol/L，肺部常規(guī)平掃檢查：雙肺少許滲出性病變，肝左葉及脾臟多發(fā)稍低密度影。進(jìn)一步完善肝臟疾病相關(guān)檢查，自身免疫型肝炎一套、ENA 均無(wú)異常，甲胎蛋白214.2 ng/mL(正常值：0~10 ng/mL)，丙肝抗體11.95 S/CO，丙肝RNA 滴度提示：6.16×106IU/mL。肝膽脾胰超聲提示肝內(nèi)多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)，較大一個(gè)位于左葉，大小約7.3 cm×3.8 cm，考慮肝癌可能。肝膽脾胰平掃增強(qiáng)顯像示：肝左葉占位兩枚，較大一枚大小約3.6 cm×6.0 cm。行肝臟穿刺病理活檢為肝細(xì)胞癌，患者和家屬放棄治療自動(dòng)出院。

2 討論

多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞克隆性血液疾病，該疾病最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為高鈣血癥、腎功能損害、貧血和骨痛[1]。由于新型藥物和免疫療法(如CAR-T 治療)取得了顯著進(jìn)展后，中位生存時(shí)間由3~5 年延長(zhǎng)到5~10 年[2]，延長(zhǎng)生存期的挑戰(zhàn)之一是第二腫瘤(second malignancy，SM)，MM 患者合并二次腫瘤的患病率在2%~10%[3]，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院對(duì)2 343例MM患者隨訪，發(fā)現(xiàn)MM伴發(fā)第二腫瘤患者總體生存期僅為12個(gè)月[2]。MM合并二次腫瘤會(huì)對(duì)生存期造成影響，有研究報(bào)道MM 患者合并第二腫瘤的死亡風(fēng)險(xiǎn)比沒(méi)有二次腫瘤的MM 患者高出1.4 倍[4]。Monika 等[3]對(duì)744 例MM 患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)25 年隨訪，MM合并第二腫瘤的患者中最常見(jiàn)的第二腫瘤是血液腫瘤[4-6]，包括骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病。非血液系統(tǒng)腫瘤常見(jiàn)的疾病是結(jié)直腸癌、尿道上皮癌、婦科癌癥、肺癌、基底細(xì)胞癌。

MM 合并第二腫瘤的發(fā)展受諸多因素影響，可能與患者自身、家族史、個(gè)人史、生活習(xí)慣、治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)等綜合因素相關(guān)。Kylee等[5]總結(jié)MM患者出現(xiàn)SM的因素包括以下幾個(gè)方面：(1)自身因素，年齡增長(zhǎng)是許多惡性腫瘤的已知危險(xiǎn)因素，也使MM患者患有第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加[3]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道MM女性患者出現(xiàn)二次腫瘤發(fā)生率比男性低28%[4]。家族基因可能也與MM 患有二次腫瘤相關(guān)聯(lián)，據(jù)研究報(bào)道有癌癥家族史(比如肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌)的MM 患者易患二次腫瘤[7]。(2)治療方案，長(zhǎng)期研究表明，使用烷化劑以及免疫抑制劑(比如來(lái)那度胺、沙利度胺)導(dǎo)致二次腫瘤的發(fā)病率增加[3-5]，而行硼替佐米治療后出現(xiàn)第二腫瘤的發(fā)病率減少(P<0.05)[3]。早期美法侖作為治療多發(fā)性骨髓瘤常用藥物，瑞典癌癥登記處對(duì)26 627 例MM 患者診治過(guò)程中，其中124 例MM 患者隨后發(fā)展為急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征，發(fā)現(xiàn)使用美法侖治療的累積劑量越多會(huì)增加MM 患者患有急性髓系白血病或者骨髓增生異常綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[8]。20 世紀(jì)迎來(lái)了新型免疫抑制劑來(lái)那度胺藥物，Luciano 等[6]通過(guò)對(duì)9 833 例多發(fā)性骨髓瘤患者(確診MM時(shí)年齡<65歲)的資料進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中接受來(lái)那度胺治療的MM患者在5 年內(nèi)發(fā)生SM 的風(fēng)險(xiǎn)為6.9%。Saleem等[9]對(duì)接受來(lái)那度胺治療的患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)使用來(lái)那度胺的患者在非移植和移植后的情況下都增加了患有實(shí)體和血液腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。(3)MM 相關(guān)因素，癌癥生物學(xué)的進(jìn)展表明，腫瘤微環(huán)境在腫瘤進(jìn)展中起著重要的作用。一項(xiàng)大型研究表明，患者確診為MM 后發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道lgA 或者lgG型單克隆免疫球蛋白更容易發(fā)展為急性髓系白血病或者骨髓增生異常綜合征，M蛋白值越高更容易進(jìn)展為急性髓系白血病或者骨髓增生異常綜合征[11]。MM與腫瘤微環(huán)境具有共生的關(guān)系，假如骨髓微環(huán)境(尤其是免疫成分)內(nèi)發(fā)生變化可能會(huì)誘發(fā)隨后的二次腫瘤[12]，MM與二次腫瘤之間聯(lián)系尚未完全闡釋清楚，需進(jìn)一步深入研究。

根據(jù)最新的全球統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，約有71 萬(wàn)人長(zhǎng)期感染慢性丙型肝炎，占人口的1%[13]。慢性丙型肝炎是發(fā)生肝癌的危險(xiǎn)因素之一，與肝癌的發(fā)生密切相關(guān)[14-15]。本組病例2 既往丙肝肝炎病史多年后確診為MM，在治療MM過(guò)程中確診為合并肝癌；病例1 患者既往無(wú)肝炎病史，治療過(guò)程中確診為MM 合并肝癌，甲胎蛋白指標(biāo)明顯升高。因此，無(wú)肝炎病史的MM 患者同樣需警惕發(fā)生肝癌可能。上述兩名女性患者診斷為肝癌并無(wú)明顯腹痛、惡心嘔吐等相關(guān)癥狀，臨床癥狀較為隱匿，且容易被漏診。MM 患者發(fā)生SM 的具體機(jī)制尚未明確，在化療藥物與免疫功能低下的背景下，持續(xù)監(jiān)測(cè)患者自身情況至關(guān)重要。因此，醫(yī)務(wù)工作者需要高度警惕二次腫瘤發(fā)生，治療MM患者期間，除了評(píng)估多發(fā)性骨髓瘤疾病自身情況，需定期復(fù)查其他檢查，異常指標(biāo)需要追蹤，國(guó)內(nèi)外暫時(shí)沒(méi)有對(duì)MM 合并二次腫瘤相關(guān)的治療指南，研究治療MM 合并二次腫瘤是一個(gè)日益重要的科學(xué)挑戰(zhàn)。