抑郁癥中小膠質(zhì)細(xì)胞極化信號通路的研究進(jìn)展

郭朝，馮素娟 綜述 張毅 審校

南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇 南通 226001

抑郁癥是一種嚴(yán)重的精神障礙性疾病，根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)：全世界有超過3 億人受抑郁癥影響，且自2017 年以來已成為世界上導(dǎo)致殘疾的主要原因之一[1]。每年抑郁癥大約會導(dǎo)致70 多萬人自殺身亡，這不僅給家庭也給社會帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。抑郁癥的具體臨床表現(xiàn)包括情緒低落、對喜愛的事物興趣下降、絕望、食欲不振等，嚴(yán)重的患者甚至有自殘、自殺的行為[3]。雖然目前對抑郁癥的認(rèn)識與研究在不斷深入，但由于科技水平的限制，大腦情感的產(chǎn)生機(jī)制仍未可知。除此之外，抑郁癥的發(fā)病還具有復(fù)雜性和個體性，因此對抑郁癥的發(fā)病機(jī)制不能一概而論。小膠質(zhì)細(xì)胞是人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐免疫細(xì)胞，在各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮著重要的作用。最近研究表明小膠質(zhì)細(xì)胞可以對各種應(yīng)激刺激迅速做出應(yīng)激反應(yīng)，通過不同的信號通路調(diào)節(jié)促炎表型和抗炎表型來調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能[4-5]，以此調(diào)節(jié)抑郁樣行為。因此，通過對小膠質(zhì)細(xì)胞在抑郁癥中極化的相關(guān)信號通路的梳理總結(jié)，探討抑郁癥中各信號通路的關(guān)鍵靶點(diǎn)和交互網(wǎng)絡(luò)，可以為抑郁癥的治療提供新的治療靶點(diǎn)和研發(fā)新型的抗抑郁藥物提供策略和方法。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞分型

小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的固有免疫細(xì)胞，在神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用，能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)境的變化做出快速的應(yīng)激反應(yīng)并分泌各種免疫相關(guān)介質(zhì)來調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)[6]。在不同刺激下，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活并產(chǎn)生不同的細(xì)胞亞型，分別為經(jīng)典激活M1 型和替代激活M2 型[7]。它們分別發(fā)揮著抗炎和促炎的生物學(xué)作用，其中M1型細(xì)胞通過分泌IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎細(xì)胞因子損傷神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，促使抑郁樣行為的產(chǎn)生；而M2 型細(xì)胞則通過分泌IL-4、IL-10、TGF-β等抗炎細(xì)胞因子減少神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡來改善抑郁[8-9]。在最近的動物實(shí)驗(yàn)相關(guān)研究也表明：通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的極化、調(diào)節(jié)表型轉(zhuǎn)換可逆轉(zhuǎn)小鼠焦慮和抑郁樣行為[10]。因此，探討小膠質(zhì)細(xì)胞極化后的相關(guān)生物學(xué)作用有助于進(jìn)一步了解抑郁的發(fā)病機(jī)制。

2 小膠質(zhì)細(xì)胞在抑郁癥中的生物學(xué)作用

小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞，它的活化與抑郁癥有著密切的聯(lián)系，甚至相關(guān)研究人員提出可將抑郁癥視為小膠質(zhì)細(xì)胞疾病的新觀點(diǎn)[11]。目前，臨床用于抗抑郁的藥物，包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑以及三環(huán)類等藥物。它們具有預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞活化的藥物效應(yīng)，可以降低小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性、免疫反應(yīng)和氧化應(yīng)激產(chǎn)物[12]。此外，多項(xiàng)研究揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞的極化導(dǎo)致了小鼠抑郁樣行為的產(chǎn)生與神經(jīng)炎癥的發(fā)生[13-15]。在動物試驗(yàn)研究中，n-3 多不飽和脂肪酸(PUFAs)通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞M1 和M2 表型之間的平衡來調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)從而改善抑郁樣的相關(guān)癥狀[16]；Fan等[17]發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞來源的外泌體通過轉(zhuǎn)移自身富集的miR-146a-5p來改善大鼠海馬齒狀回區(qū)域神經(jīng)元發(fā)生的缺陷和抑郁樣行為；以及小膠質(zhì)細(xì)胞的顯著激活及吞噬性增強(qiáng)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞異常吞噬神經(jīng)元突觸致使神經(jīng)的突觸丟失和小鼠的行為損傷[18]。以上研究表明：抑郁狀態(tài)下的小膠質(zhì)細(xì)胞極化后細(xì)胞亞型的失衡、炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生、外泌體的分泌和吞噬活性的增強(qiáng)等各種生物學(xué)功能在抑郁癥的發(fā)病過程中起著關(guān)鍵性的作用。

3 小膠質(zhì)細(xì)胞極化在抑郁癥中的相關(guān)通路

3.1 NF-κB信號通路 NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，目前的研究已發(fā)現(xiàn)NF-κB 信號通路參與了炎癥、腫瘤、自生免疫、神經(jīng)退行性疾病以及代謝紊亂[19]；其包含5 個家族成員，分別是NF-κB1(p50)、NF-κB2(p52)、RelA(p65)、RelB 和C-Rel5，它們通過形成同源或異源二聚體引起炎癥反應(yīng)[20-21]。在不可預(yù)知的輕度抑郁模型(CUMS)中，Zuo 等[22]經(jīng)顱重復(fù)磁刺激通過TLR4/NF-κB/NLRP3 信號通路來抑制IL-6、IL-1β和TNF-α的表達(dá)，使小膠質(zhì)細(xì)胞從促炎表型向抗炎表型轉(zhuǎn)換；而牛蒡子苷元通過抑制HMGB1 和TLR4、TNF-α和TNFR1 之間的相互作用來抑制NF-κB 信號通路的激活[23]，從而減輕小膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化和炎癥反應(yīng)；敲低FSTL1表達(dá)水平可以逆轉(zhuǎn)CUMS誘導(dǎo)的海馬區(qū)域PP-DG通路的突觸可塑性的缺陷、增加海馬區(qū)域突觸相關(guān)蛋白的表達(dá)，同時下調(diào)TLR4/MyD88/NF-κB信號通路，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，改善抑郁樣行為[24]。在LPS 誘導(dǎo)的小鼠抑郁模型中，人參炔醇[25]和5-O-甲基維斯阿米醇苷[26]通過上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和酪氨酸激酶受體B(TrkB)的蛋白表達(dá)，減少了核因子NF-κB p65的核轉(zhuǎn)運(yùn)和NF-κB抑制蛋白(IκB-α)的磷酸化來顯著降低TNF-α和IL-6等促炎因子的表達(dá)水平并且提高海馬區(qū)域超氧化物歧化酶(SDO)的水平，從而抑制BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化，改善抑郁樣行為。Mao等[27]的研究證明：在小鼠慢性水浸泡束縛應(yīng)激(CWIRS)模型和皮質(zhì)酮(CORT)建立的細(xì)胞應(yīng)激模型當(dāng)中，咖啡因通過A2AR/MEK/ERK/NF-κB信號通路顯著抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，逆轉(zhuǎn)因應(yīng)激誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生衰退。以上研究表明通過不同的治療措施調(diào)節(jié)NF-κB 信號通路以及其與TLR4 信號通路和MPKAs 信號通路的交互作用網(wǎng)絡(luò)來抑制NF-κB 核內(nèi)移，以此減輕炎癥反應(yīng)，改善抑郁樣行為。因此NF-κB作為信號通路的終末靶點(diǎn)，可轉(zhuǎn)化臨床研究驗(yàn)證NF-κB 通路抑制劑在人體中治療抑郁癥的安全性與有效性。

3.2 JAK/STAT信號通路 JAK/STAT信號通路是由酪氨酸激酶相關(guān)受體、JAK 和STAT3 個成分組成，其家族含有JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶2(TYK2) 4 個亞型構(gòu)成[28]。在卵巢切除(OVX)/慢性不可預(yù)見性輕度應(yīng)激(CUMS)誘導(dǎo)的小鼠圍絕經(jīng)期抑郁模型中，紫云英苷通過減輕齒狀回小膠質(zhì)細(xì)胞的活化并上調(diào)IL-4R/JAK1/STAT6 信號通路促使其從M1型向M2型轉(zhuǎn)化，同時阻止STAT6泛素化修飾及降解[29]。Yang等[30]研究表明：硒納米顆粒(SeNPs)通過抑制p-STAT3的核轉(zhuǎn)位來減輕F誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞分支指數(shù)和形態(tài)變化以及IL-1β的分泌，恢復(fù)F干擾的多巴胺和去甲腎上腺素分泌，增加了皮質(zhì)存活神經(jīng)元的數(shù)量，使JAK2-STAT3 通路受阻從而抑制抑郁樣行為的發(fā)生。此外，通過過表達(dá)STAT3使海馬組織中IL-1β、IL-6、ba-1 和iNOS 蛋白表達(dá)水平上調(diào)，p-STAT3/t-STAT3 比值升高，IL-4、IL-10、rg1 蛋白表達(dá)水平下調(diào)，逆轉(zhuǎn)了運(yùn)動對大鼠海馬區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞M2 極化的促進(jìn)作用和抑郁樣行為的改善[31]。而IFN-γ通過激活JAK/STAT1 通路來促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化及其介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥導(dǎo)致抑郁樣行為和認(rèn)知缺陷[32]。這些研究結(jié)果表明JAK/STAT 信號通路調(diào)節(jié)機(jī)制復(fù)雜，有待進(jìn)一步深入研究。

3.3 Nrf2信號通路 Nrf2屬于轉(zhuǎn)錄因子家族成員，通過促進(jìn)核轉(zhuǎn)位、抑制泛素化降解和細(xì)胞質(zhì)的Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1(Keap1)結(jié)合負(fù)性調(diào)控Nrf2，維持Nrf2的穩(wěn)定性來抑制炎癥反應(yīng)[33]。Tao等[34]研究發(fā)現(xiàn)厚樸酚(MA)通過促進(jìn)Nrf2 核轉(zhuǎn)位并抑制其泛素化上調(diào)Nrf2、HO-1，抑制NLRP3、Caspase-1 p20、IL-1β的表達(dá)，從而抑制M1 型極化并且誘導(dǎo)M2 型極化來改善不可預(yù)測的輕度應(yīng)激抑郁模型引起的抑郁。與此同時，Nrf2 通過抑制HCAR2/Nrf2 通路來抑制神經(jīng)炎癥從而改善大鼠的焦慮、抑郁樣行為及認(rèn)知功能障礙，此外還發(fā)現(xiàn)了抑郁狀態(tài)下海馬區(qū)域GFAP 表達(dá)下降，而Iba1、TNF-α、IL-1β表達(dá)增加[35]。Ahmed 等[36]等通過睡眠剝奪誘導(dǎo)抑郁模型發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和Keap1-Nrf2 信號通路在行為改變中起著至關(guān)重要的作用。以上研究表明Nrf2 信號通路目前研究較少，值得進(jìn)一步研究新的治療策略的潛在靶點(diǎn)。

3.4 其他相關(guān)信號通路 氨磺必利可能通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin 通路和抑制前額葉皮質(zhì)的小膠質(zhì)細(xì)胞促炎表型的活化，來緩解認(rèn)知障礙和抑郁[37]。在LPS 誘導(dǎo)的抑郁模型中，RGFP966 作為HDAC3 選擇性抑制劑通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化與HDAC3/TLR4/NLRP3 信號通路引起神經(jīng)炎癥來減輕抑郁[38]。Zeng 等[39]研究表明：大黃素抑制了不可預(yù)測的輕度應(yīng)激抑郁模型誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)炎癥，并改變了PI3K-Akt 信號通路，提示PI3K-Akt 信號通路可能為抗抑郁治療提供新的方法。與此同時，在慢性束縛應(yīng)激(RST)抑郁模型中，2'3-cGAMP 作為STING 的激動劑通過激活STING 通路來增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬活性和抑制促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6 和IL-1β的釋放，來改善應(yīng)激驅(qū)動的抑郁樣行為[40]。不同的藥物通過作用于關(guān)鍵信號靶點(diǎn)來改善抑郁樣行為，那么各信號通路之間的交互作用及節(jié)點(diǎn)有待進(jìn)一步研究。

4 結(jié)語

綜上，小膠質(zhì)細(xì)胞的極化在抑郁癥的發(fā)病中有著關(guān)鍵性作用。在抑郁狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞的極化是將信號傳導(dǎo)到相應(yīng)的信號通路，包括NF-κB、JAK/STAT、Nrf2、MPKAs、Wnt/β-catenin 等來調(diào)節(jié)其生物學(xué)功能、產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子及免疫介質(zhì)作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞導(dǎo)致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的損傷。目前，雖然對小膠質(zhì)細(xì)胞在抑郁中發(fā)病機(jī)制的研究取得了階段性成果，但基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化臨床研究較少。因此深度掌握不同信號通路之間的相互作用及關(guān)鍵靶點(diǎn)，使減輕小膠質(zhì)細(xì)胞活化誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和改善抑郁的相關(guān)靶點(diǎn)藥物應(yīng)用于臨床可能是未來的研究方向之一。