術(shù)前血漿纖維蛋白原與前白蛋白比值對結(jié)直腸癌術(shù)后復發(fā)的預測價值

李雪芹,劉佃溫

(河南神火集團總醫(yī)院 肛腸科,河南 商丘 476600)

結(jié)直腸癌是臨床上較為常見的消化道惡性腫瘤,具有發(fā)病隱匿、轉(zhuǎn)移率高、預后差等特點[1]。統(tǒng)計顯示,2018年結(jié)直腸癌的發(fā)病率與病死率已分別位居中國惡性腫瘤疾病的第3位、第5位,說明結(jié)直腸癌已成為影響居民生命健康安全、增加公共社會衛(wèi)生成本的重要因素[2]。近年來隨著診療技術(shù)的發(fā)展,腹腔鏡根治術(shù)已被廣泛應用于臨床治療中,但由于疾病早期缺乏特異性臨床癥狀,多數(shù)患者在首診時已錯過最佳治療窗口,以致術(shù)后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復發(fā),增加患者出現(xiàn)不良結(jié)局風險[3]。因此,早期預測結(jié)直腸癌患者術(shù)后復發(fā)風險,針對性實施預防措施是延長患者生命、改善預后的重要途徑。既往多項研究表明,凝血-纖溶與營養(yǎng)狀態(tài)在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用[4-5]。纖維蛋白原(fibrinogen,Fib)與前白蛋白(prealbumin,PAB)比值(fibrinogen to prealbumin ratio,FPR)是綜合反映機體凝血功能、營養(yǎng)狀況的常見指標,且有研究表明FPR對結(jié)直腸癌具有一定診斷價值[6]。故推斷FPR或可成為預測結(jié)直腸癌患者術(shù)后復發(fā)風險的臨床指標,為驗證以上推斷,本研究采用前瞻性研究方法重點分析FPR對結(jié)直腸癌患者術(shù)后復發(fā)的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用前瞻性研究,選取河南神火集團總醫(yī)院2020年1月至2022年1月擬接受腹腔鏡根治術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者作為研究對象。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 入選標準

(1)納入標準:①符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2020版)》[2]中診斷標準,且經(jīng)大便隱血試驗、免疫組化、基因檢測、內(nèi)鏡檢查等確診;②符合實施腹腔鏡根治術(shù)治療指征;③術(shù)前臨床分期為Ⅰ～Ⅲ期;④術(shù)前美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists,ASA)[7]分級為Ⅰ～Ⅲ級;⑤首次發(fā)病;⑥患者及家屬簽署研究知情同意書。(2)排除標準:①合并其他原發(fā)性惡性腫瘤;②合并多器官功能障礙;③術(shù)前即提示腫瘤出現(xiàn)廣泛性浸潤毗鄰組織;④合并腸梗阻、穿孔等其他類型結(jié)直腸疾病;⑤妊娠期或哺乳期女性;⑥無法耐受二氧化碳氣腹;⑦此前接受過相關(guān)內(nèi)科治療;⑧合并全身感染性疾病;⑨長期服用非甾體類抗炎藥及其他影響凝血功能的藥物;⑩既往存在血管栓塞性疾病;合并凝血功能障礙或存在明顯出血傾向。(3)脫落或剔除標準:①術(shù)中轉(zhuǎn)行開腹手術(shù);②未嚴格遵照醫(yī)囑完成后續(xù)治療;③轉(zhuǎn)出本院繼續(xù)治療;④因個人原因申請退出研究。

1.3 一般資料收集

由調(diào)查人員查閱相關(guān)文獻,根據(jù)研究目的自制一般資料收集表,統(tǒng)計患者性別(男、女)、體型(過輕為體重指數(shù)<18.5 kg·m-2,正常為18.5 kg·m-2≤體重指數(shù)<24.0 kg·m-2,超重為24.0 kg·m-2≤體重指數(shù)<28.0 kg·m-2,肥胖為體重指數(shù)≥28.0 kg·m-2)、年齡、分化程度(高分化、中分化、低分化)、病程、大體分型(潰瘍型、隆起型、浸潤型)、病灶部位(左半結(jié)腸、右半結(jié)腸、直腸)、臨床分期(Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期)、環(huán)周切緣性質(zhì)(陽性、陰性)、術(shù)前ASA分級(Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級)。

1.4 實驗室指標檢測方法

術(shù)前抽取患者空腹靜脈血5 mL,取1管,放入3.2%的枸櫞酸鈉抗凝劑(四川綿竹鴻基制藥有限責任公司,規(guī)格160 mL∶6.4 g)抗凝、離心(15 min,1 500 r·min-1,離心半徑10 cm),提取血漿使用全自動凝血分析儀(湖南優(yōu)迪生物技術(shù)有限公司,型號UD-C200)檢測患者的血漿Fib水平,使用免疫比濁法檢測患者的血漿PAB、白蛋白(albumin,ALB)水平,并計算FPR,所有試紙盒采自北京百奧萊博科技有限公司;分離上層血清使用全自動電化學發(fā)光免疫分析儀(深圳安賽診斷技術(shù)有限公司,型號YnY2030)檢測患者的CEA、CA199水平。另取1管靜脈血使用血細胞分析儀(深圳市帝邁生物技術(shù)股份公司,規(guī)格TEK5000P)檢測患者的中性粒細胞計數(shù)。

1.5 隨訪方法

參照《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2020版)》[2]進行隨訪,術(shù)后每隔3個月復查癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)以及其他實驗室指標;術(shù)后每隔6個月復查盆腔、腹部及胸部CT和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI);如發(fā)現(xiàn)疑似遠處轉(zhuǎn)移或復發(fā)患者,實施正電子發(fā)射斷層顯像-X射線計算機體層成像掃描檢查。以復發(fā)作為隨訪終點事件,隨訪時間為1 a。

1.6 復發(fā)判定標準

CEA、CA199等腫瘤標志物異常升高,復查盆腔、腹部或胸部CT等提示異常病灶,且經(jīng)正電子發(fā)射斷層顯像-X射線計算機體層成像掃描提示新發(fā)或原有病灶擴大視為復發(fā)。

1.7 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 結(jié)直腸癌術(shù)后復發(fā)情況

根據(jù)上述標準納入160例患者,隨訪1 a中有40例患者復發(fā),復發(fā)率為25.00%,納入復發(fā)組;另120例患者未復發(fā),占比為75.00%,納入未復發(fā)組。

2.2 兩組一般資料比較

復發(fā)組與未復發(fā)組患者在Fib、PAB、FPR方面比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);其余一般基線資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.3 影響結(jié)直腸癌術(shù)后復發(fā)的Cox回歸分析

將患者術(shù)后是否復發(fā)作為因變量(復發(fā)=1,未復發(fā)=0),將表1中差異具有統(tǒng)計學意義的相關(guān)因子作為自變量,構(gòu)建Cox回歸模型,結(jié)果顯示血漿Fib和FPR升高、血漿PAB降低是影響患者術(shù)后復發(fā)的影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響結(jié)直腸癌患者術(shù)后復發(fā)的Cox回歸分析

2.4 術(shù)前血漿Fib、PAB及FPR對結(jié)直腸癌術(shù)后復發(fā)的預測價值

將患者術(shù)后是否復發(fā)作為狀態(tài)變量(復發(fā)=1,未復發(fā)=0),將術(shù)前Fib、PAB及FPR作為檢驗變量,繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn),血漿Fib、PAB對結(jié)直腸癌患者術(shù)后復發(fā)預測價值較低,AUC分別為0.630、0.619,而FPR具有中等預測價值,AUC為0.744。見表3。

表3 術(shù)前血漿Fib、PAB及FPR對結(jié)直腸癌患者術(shù)后復發(fā)的預測價值

3 討論

結(jié)直腸癌是全球第3位常見惡性腫瘤,也是促成癌癥相關(guān)病死的主要疾病[8]。腹腔鏡根治術(shù)是臨床治療結(jié)腸癌患者的有效手段,但部分患者仍會在術(shù)后出現(xiàn)復發(fā)情況,增加患者不良結(jié)局發(fā)生風險。因此如何早期識別復發(fā)高危人群,并實施針對性防治措施對降低遠期復發(fā)率具有重要意義。本研究通過觀察發(fā)現(xiàn)160例結(jié)直腸癌患者術(shù)后復發(fā)率為25.00%,高于張帆等[9]研究中20.00%的復發(fā)率,分析與兩項研究隨訪時長不一有關(guān)。但總體而言,結(jié)直腸癌術(shù)后復發(fā)率較高,臨床應早期預測結(jié)直腸癌復發(fā)風險,以達延長患者生命的目的。

血漿Fib是由肝細胞分泌合成的急性期糖蛋白,是調(diào)節(jié)機體凝血功能的重要因子。結(jié)直腸癌患者體內(nèi)合成功能過于活躍,從而提高Fib合成表達[10]。本研究發(fā)現(xiàn),復發(fā)組患者血漿Fib水平高于未復發(fā)組,且經(jīng)Cox回歸分析顯示血漿Fib是影響患者術(shù)后復發(fā)的相關(guān)因素。這是因為血漿Fib及其下游產(chǎn)物具有黏附作用,而高水平的血漿Fib可以誘導白細胞與單核細胞、內(nèi)皮細胞等細胞因子黏合,從而刺激分泌大量白細胞介素-6、腫瘤壞死因子等多種炎癥因子,激發(fā)炎癥層級反應,進而損傷血管內(nèi)皮細胞功能,提高血管內(nèi)皮通透性來促進癌細胞轉(zhuǎn)移入血,增加術(shù)后復發(fā)風險[11]。此外,血漿Fib可介導癌細胞與血小板黏合,形成癌細胞-血小板簇錨定在內(nèi)皮細胞表面,進一步促進癌細胞的遠處播散。不僅如此,血漿Fib可以與血小板相互黏附,形成穩(wěn)定的保護性結(jié)構(gòu)覆蓋于癌細胞表面,幫助癌細胞逃脫自然殺傷細胞的識別與滅殺,提高癌細胞轉(zhuǎn)移位點的存活率,推動癌細胞的增殖與遷移,提高術(shù)后復發(fā)的可能性。此外,血漿Fib還能通過強化成纖維細胞生長因子-2促癌效能,提高癌細胞的增殖速率、侵襲能力,同時抑制其周期性凋亡來提高患者術(shù)后復發(fā)風險。鄧建忠等[12]研究也能證明血漿Fib與結(jié)直腸癌患者預后關(guān)系密切。

血漿PAB是由肝臟細胞合成的載體蛋白,是反映機體營養(yǎng)狀態(tài)的常用指標,而癌細胞的增殖、分化、遷移、浸潤均需消耗大量的蛋白質(zhì),因此結(jié)直腸癌患者血漿PAB水平較低。本研究進一步分析發(fā)現(xiàn),復發(fā)組患者血漿PAB水平低于未發(fā)生組,且經(jīng)Cox回歸性分析顯示血漿PAB是影響結(jié)直腸癌患者術(shù)后復發(fā)的影響因素。這是因為復發(fā)患者體內(nèi)的癌細胞增殖、分化速率更快,所需消耗的能量更多,因此血漿PAB下降明顯。不僅如此,在癌細胞發(fā)展過程中會產(chǎn)生大量的炎癥因子,抑制血漿PAB的合成,進一步降低血漿PAB水平。田山等[13]研究也指出血漿PAB水平與結(jié)直腸癌預后關(guān)系密切。

本研究還發(fā)現(xiàn)復發(fā)組患者FPR水平較未復發(fā)組更高,經(jīng)Cox回歸分析顯示FPR是影響患者術(shù)后復發(fā)的相關(guān)因素,且ROC曲線顯示FPR具有中等預測價值,這是因為單一的血漿Fib、血漿PAB靈敏度相對較低,且受患者是否輸入蛋白的影響,而FRP可以在反映患者的營養(yǎng)狀況、凝血功能的同時,側(cè)面反映炎癥程度,因此預測價值稍高于單一指標[14]。

4 結(jié)論

結(jié)直腸癌患者術(shù)后具有較高的復發(fā)風險,且受到血漿Fib、PAB、FPR影響,其中FPR對患者術(shù)后復發(fā)具有中等預測價值。