射頻消融治療包膜下與非包膜下早期肝細(xì)胞癌患者的遠(yuǎn)期預(yù)后

溫釗,臧鐵柱,宋曉改,張炫,江艷麗

(河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院 超聲科,河南 洛陽 471000)

肝癌為全球第六大最常見的癌癥類型和第三大癌癥相關(guān)死亡原因,嚴(yán)重威脅著人類的生命和健康[1]。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是肝癌中最常見的病理類型(85%～90%),具有高度的侵襲性和異質(zhì)性[1]。除手術(shù)切除以外,射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)現(xiàn)已成為小肝癌局部治療的優(yōu)選手段寫入諸多國際指南[2-4]。既往研究報(bào)道了經(jīng)皮熱消融治療鄰近膽囊[5]、胃腸道[6-7]、膈肌[8-9]的效果。但肝包膜下腫瘤由于肺氣體干擾、位置不理想以及直接穿刺易出血并腹腔種植轉(zhuǎn)移等問題,其熱消融的治療效果一直存在爭(zhēng)議[10-11]。

最近的數(shù)據(jù)表明,包膜下HCC熱消融的治療效果與非包膜下HCC的相當(dāng),然而這些研究均是基于國外人群的回顧性研究,存在短期隨訪及基線信息不均衡等問題,使得研究結(jié)果存在缺陷[12-13]。因此,本研究采用了傾向評(píng)分匹配(propensity score matching,PSM)均衡包膜下和非包膜下組人群之間的基線信息,減少對(duì)長(zhǎng)期療效所產(chǎn)生的偏倚,基于國內(nèi)人群回顧性比較經(jīng)皮RFA作為包膜下或非包膜下早期HCC一線治療的長(zhǎng)期效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2018年1月至2021年12月回顧性篩選出河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的143例(174枚病灶)接受RFA的HCC患者。HCC的診斷依據(jù)穿刺活檢/典型的影像學(xué)結(jié)果。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)結(jié)節(jié)數(shù)量≤3枚且直徑≤3 cm;(2)Child-Pugh A或B級(jí);(3)首次發(fā)病;(4)凝血狀態(tài)符合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)影像學(xué)有血管和/或膽管侵犯;(2)術(shù)前接受化療和/或肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù);(3)肝移植;(4)肝外轉(zhuǎn)移;(5)既往或現(xiàn)在合并其他器官惡性腫瘤;(6)鄰近大血管和/或肝門部;(7)同時(shí)存在包膜下及非包膜下腫瘤;(8)相關(guān)資料不全。肝包膜下腫瘤的定義為距離肝包膜的最短距離<5 mm的腫瘤。根據(jù)腫瘤部位分為包膜下組(47例)和非包膜下組(96例),使用PSM(1∶1比例)匹配包膜下組(47例)和非包膜下組(47例)。

1.2 RFA及設(shè)備

RFA設(shè)備(LDRF-120S,綿陽立德)配合一次性17G RFA針在實(shí)時(shí)超聲引導(dǎo)下進(jìn)行消融治療。局部皮下浸潤(rùn)麻醉后,消融術(shù)中靜脈注射咪達(dá)唑侖(0.06 mg·kg-1)達(dá)到鎮(zhèn)靜作用。所有的治療均有2名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲介入醫(yī)生按照術(shù)前規(guī)劃進(jìn)行。術(shù)前對(duì)患者的肝臟腫瘤進(jìn)行超聲評(píng)估,定位穿刺目標(biāo),選擇穿刺路徑。必要時(shí)使用超聲造影和/或水隔離技術(shù),提高腫瘤的顯示及定位。在治療過程中,RFA設(shè)備設(shè)定100 W,通過常規(guī)灰階超聲實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)消融的高回聲區(qū)域,除鄰近包膜下區(qū)域外,所有病灶均計(jì)劃消融邊界至少≥5 mm。對(duì)于危險(xiǎn)部位不能充分消融的,可以輔助酒精硬化或放射性粒子輔助消融治療。當(dāng)氣化樣強(qiáng)回聲完全覆蓋包塊及周圍肝臟時(shí),可以結(jié)束本次消融,并在退針過程中,常規(guī)消融針道。術(shù)后即刻進(jìn)行超聲造影檢查,如果發(fā)現(xiàn)有腫瘤殘留,則需要進(jìn)行二次消融。靜脈注射氟馬西尼(0.5 mg)以誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜恢復(fù)。在手術(shù)當(dāng)天和第2天進(jìn)行抗生素治療。消融輔助技術(shù)包括水隔離[14]、乙醇硬化治療[15]。

1.3 隨訪

在RFA治療后3 d及1個(gè)月時(shí)分別進(jìn)行增強(qiáng)MRI或超聲造影以評(píng)估技術(shù)成功率及技術(shù)有效率(腫瘤是否完全滅活)及并發(fā)癥[16]?；颊咴谑状纬鲈汉?個(gè)月、前2 a每3個(gè)月和之后每4～6個(gè)月行胸部X線攝影、增強(qiáng)核磁共振和實(shí)驗(yàn)室檢查。根據(jù)臨床癥狀、影像結(jié)果和治療后的實(shí)驗(yàn)室檢查記錄來評(píng)估并發(fā)癥情況,手術(shù)后1個(gè)月內(nèi)所有并發(fā)癥均被記錄。采用介入放射學(xué)學(xué)會(huì)分類對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行分類。

1.4 結(jié)局評(píng)估

研究的主要結(jié)果是局部腫瘤進(jìn)展(local tumor progression,LTP)和無病生存率(disease-free survival,DFS);次要結(jié)果是總生存率(overall survival,OS)和嚴(yán)重并發(fā)癥。OS計(jì)算從初次RFA治療至腫瘤進(jìn)展或死亡發(fā)生或2022年12月31日前最后1次門診就診之間的間隔時(shí)間。DFS定義為從RFA治療到腫瘤進(jìn)展或死亡。肝內(nèi)復(fù)發(fā)分為遠(yuǎn)離原發(fā)腫瘤或鄰近治療部位的LTP。LTP定義為消融區(qū)域內(nèi)或鄰近肝實(shí)質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)新的腫瘤。嚴(yán)重并發(fā)癥定義為導(dǎo)致額外治療干預(yù)或與RFA術(shù)相關(guān)的住院時(shí)間延長(zhǎng)的臨床事件。嚴(yán)重并發(fā)癥分為即刻或延遲并發(fā)癥[16]。

1.5 PSM

使用PSM均衡包膜下組和非包膜下組的基線信息,以減少選擇偏差對(duì)生存分析的影響。傾向評(píng)分涉及變量包括年齡、性別、年齡-合并癥得分(age-adjusted charlson comorbidity index,aCCI)、肝硬化、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤位置、甲胎蛋白(alpha fetal protein,AFP)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,GPT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase,GOT)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gamma-glutamyl transferase,GGT)、血清白蛋白(serum albumin,ALB)、總膽紅素(total bilirubin,T-Bil)、直接膽紅素(direct bilirubin,D-Bil、血小板計(jì)數(shù)(blood platelet,PLT)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(red blood count,RBC)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)。將這些變量應(yīng)用于logistic回歸模型計(jì)算傾向性得分,并計(jì)算C-統(tǒng)計(jì)量來評(píng)估擬合優(yōu)度。使用卡尺寬度<0.1估計(jì)傾向得分的合并標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行1∶1匹配。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 入組患者的基線特征

本研究共納入143例患者,包膜下組(47例)和非包膜下組(96例),見圖1。所有患者Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)。未匹配隊(duì)列的特征如表1所示,兩組PT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。使用PSM共確定了47對(duì)HCC患者。匹配后兩組患者基線特征均衡(P>0.05),見表1。

圖1 流程圖

表1 入組患者的基線特征比較

2.2 患者RFA治療效果

包膜下組與非包膜下組的技術(shù)成功率、術(shù)后住院時(shí)間、并發(fā)癥/嚴(yán)重并發(fā)癥、技術(shù)有效率及LTP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組患者RFA治療效果比較

2.3 RFA術(shù)后患者遠(yuǎn)期預(yù)后

患者中位隨訪時(shí)間為35個(gè)月(包膜下組34個(gè)月,非包膜下組36個(gè)月)。包膜下組和非包膜下組1、2、3 a的DFS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.670)(圖2A,表3)。包膜下組和非包膜下組1、2、3 a的OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.715)(圖2B,表3)。

注:A為兩組DFS比較結(jié)果,B為兩組OS比較結(jié)果。

表3 匹配后兩組患者RFA術(shù)后OS及DFS比較

2.4 OS和DFS的危險(xiǎn)因素分析

單因素Cox分析結(jié)果見表4,將其中P<0.05的變量納入多因素Cox分析中,結(jié)果顯示年齡(HR=1.063,95% CI:1.001～1.128,P=0.045)、肝硬化(HR=4.085,95% CI:1.335～12.504,P=0.014)是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,aCCI(HR=1.288,95% CI:1.046～1.586,P=0.017)是DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表4 影響患者OS、DFS的單因素Cox分析

3 討論

經(jīng)皮超聲引導(dǎo)下熱消融作為一種微創(chuàng)和有效的治療方法越來越多地被用于治療肝臟腫瘤。肝腫瘤的消融療效取決于腫瘤及肝實(shí)質(zhì)能否充分消融,消融安全邊界不足與LTP密切相關(guān)[17-18]。位于肝包膜下的腫瘤大部分難以順利穿刺活檢,且鄰近周圍有重要器官,缺乏足夠的消融安全邊界,容易導(dǎo)致腫瘤的消融范圍不足。所以,熱消融技術(shù)在肝包膜下腫瘤治療中的應(yīng)用仍存在一定的爭(zhēng)議。然而,隨著消融設(shè)備、引導(dǎo)方法、水隔離的發(fā)展,以及手術(shù)醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)的提高,最近的研究報(bào)道了熱消融技術(shù)在包膜下肝腫瘤治療中取得了良好的效果。本研究表明,在包膜下組與非包膜下組間,RFA治療早期HCC的效果無明顯差異。

既往有研究認(rèn)為腫瘤鄰近肝包膜是影響熱消融預(yù)后的危險(xiǎn)因素。然而,這些研究并未均衡包膜下組與非包膜下組患者之間的基本臨床特征,并且包膜下位置并不是肝腫瘤外科切除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[19],也無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明肝腫瘤鄰近肝包膜側(cè)的邊緣缺失會(huì)增加局部復(fù)發(fā)率。Cha等[20]提出,腫瘤大小、肝功能差和RFA的技術(shù)難度可能影響包膜下組局部腫瘤控制的結(jié)果,但是包膜下位置本身并不影響肝癌RFA后的局部腫瘤控制。大部分對(duì)比性研究中并未均衡包膜下組與非包膜下組患者的基本臨床特征,本研究對(duì)兩組進(jìn)行PSM后對(duì)比分析療效。本研究結(jié)果顯示,包膜下組與非包膜下組的LTP發(fā)生率無明顯差異。單因素與多因素分析顯示,包膜下位置對(duì)OS及DFS的影響作用較小,但當(dāng)腫瘤最大徑線>3 cm時(shí),結(jié)果還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

RFA治療包膜下肝腫瘤的另一個(gè)主要問題是并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。既往研究表明,相比非包膜下肝腫瘤,包膜下肝腫瘤嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率更高,包括出血、肝周鄰近結(jié)構(gòu)的熱損傷和腫瘤種植轉(zhuǎn)移[10,21]。本研究結(jié)果顯示,兩組嚴(yán)重并發(fā)癥率無顯著差異?？赡苁且?yàn)?使用人工腹水或胸腔積液進(jìn)行肝臟與鄰近器官的水分離降低了包膜下組鄰近器官嚴(yán)重?zé)釗p傷的風(fēng)險(xiǎn)[14,22]。并且在消融結(jié)束后,為了減少出血及種植轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),常規(guī)對(duì)針道進(jìn)行消融[23]。

本研究也存在一些局限性。本研究采用的是回顧性分析法,即使進(jìn)行了PSM,但選擇性偏倚是不可避免的。本研究納入的結(jié)節(jié)直徑≤3 cm,研究結(jié)果是否適合更大的腫瘤還需要后期進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

作為一線治療方案,經(jīng)皮RFA術(shù)治療包膜下和非包膜下肝癌的LTP、DFS、OS和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異。