免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合侖伐替尼對(duì)TACE抵抗晚期原發(fā)性肝癌患者生活質(zhì)量及不良反應(yīng)的影響

劉方麗

菏澤市牡丹人民醫(yī)院腫瘤科，山東菏澤 274000

肝癌在我國惡性腫瘤病死率中排名第二位[1]。主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，該病患者常見肝區(qū)疼痛、腹脹、納差、乏力等癥狀，發(fā)病率高，危害大，嚴(yán)重者極易導(dǎo)致患者死亡，預(yù)后較差。據(jù)相關(guān)定義[2]：晚期或進(jìn)展期肝癌患者已缺乏外科切除指征，可用經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoemboli‐zation, TACE）向腫瘤局部注射高濃度藥物從而發(fā)揮腫瘤細(xì)胞殺傷作用，具有微創(chuàng)、安全性高、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢，可控制患者病情進(jìn)展，但多數(shù)患者術(shù)后極易出現(xiàn)疼痛、發(fā)熱等并發(fā)癥，影響手術(shù)效果。但仍有部分患者療效不理想，因此應(yīng)優(yōu)化治療方案。侖伐替尼能通過抑制血管內(nèi)皮生長因子及其受體等，阻滯腫瘤細(xì)胞繼續(xù)增殖[3]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可抑制免疫細(xì)胞小分子蛋白的識(shí)別功能，調(diào)節(jié)免疫激活程度，發(fā)揮抗腫瘤作用[4]。選取使患者獲益最大的治療方案是有必要的。有指南推薦[5]，肝癌領(lǐng)域治療應(yīng)多方式，避免單一治療的局限性。鑒于此，本研究選取2019年9月—2022年12月菏澤市牡丹人民醫(yī)院收治的65例晚期原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。選取本院收治的65例晚期原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象，以抽簽法分為對(duì)照組（n=32）與觀察組（n=33）。其中對(duì)照組男21例、女11例；年齡53~63歲，平均（58.69±3.66）歲；腫瘤直徑6~9 cm，平均（7.23±1.02）cm；臨床分期Ⅲb期16例、Ⅳ期16例；病因乙肝23例、丙肝6例，其他3例。觀察組男22例、女11例；年齡54~63歲，平均（58.03±3.98）歲，腫瘤直徑6~9 cm，平均（7.31±1.16）cm；臨床分期Ⅲb期18例、Ⅳ期15例；病因乙肝24例、丙肝5例，其他4例。兩組基線資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國腫瘤整合診治指南-肝癌》[6]中的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者及其家屬簽署同意書；符合TACE抵抗定義[7]：更換化療藥物/供血?jiǎng)用}經(jīng)重新評(píng)估，連續(xù)TACE治療≥2次，1~2月后（CT/MRI）檢查顯示：靶病灶與上次治療相比仍存在≥50%/出現(xiàn)新病灶；發(fā)生血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移；治療后腫瘤相關(guān)指標(biāo)持續(xù)上升；臨床資料完整；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫腫瘤者；合并其他重要臟器損害、感染等者；合并凝血功能障礙者；合并免疫系統(tǒng)障礙者。

1.3 方法

對(duì)照組：給予侖伐替尼注射液（進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20180052；規(guī)格：4 mg/粒）8 mg（體質(zhì)量<60 kg）、12 mg（體質(zhì)量≥60 kg），口服，1次/d。

觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上另給予替雷利珠單抗注射液（國藥準(zhǔn)字S20190045；規(guī)格：100 mg）200 mg（20 mL）與0.9%氯化鈉溶液100 mL相溶，靜脈滴注，200 mg/d，以3周為一個(gè)治療周期，于每周期首日應(yīng)用。

兩組均治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

①對(duì)比兩組療效。根據(jù)《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[8]進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解為全部目標(biāo)病灶均消失；部分緩解為全部目標(biāo)病灶直徑相加減小≥30%；穩(wěn)定為全部目標(biāo)病灶直徑相加減小<30%或增大<20%；疾病進(jìn)展為均未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)，或新病灶出現(xiàn)。客觀緩解率（objective response rate, ORR）=完全緩解率+部分緩解率；局部控制率（local control rate, LCR）=1-疾病進(jìn)展率。

②對(duì)比兩組血管生成因子。于治療前后，抽取兩組靜脈血進(jìn)行離心處理（3 000 r/min轉(zhuǎn)速、7 cm半徑）10 min，取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法測定血小板源生長因子（platelet-derived growth factor,PDGF）、干細(xì)胞培養(yǎng)關(guān)鍵因子（key factors in stem cell culture, bFGF）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular en‐dothelial growth factor, VEGF）。

③對(duì)比兩組生活質(zhì)量。治療前后，采用癌癥患者生活質(zhì)量量表（Quality of Life Scale for Cancer Pa‐tients, QLQ-C30），包括30個(gè)內(nèi)容，126分制，分?jǐn)?shù)與生活質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)。

④對(duì)比兩組不良反應(yīng)。記錄兩組發(fā)生胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、皮膚與肌肉瘙癢或疼痛、肝功能受損情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）和率表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效對(duì)比

觀察組ORR、LCR為66.67%、93.94%，分別高于對(duì)照組的40.63%、75.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效對(duì)比

2.2 兩組患者血管生成因子水平比較

治療前兩組血管生成因子水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組血管生成因子水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者血管生成因子水平比較(±s)

表2 兩組患者血管生成因子水平比較(±s)

組別觀察組（n=33）對(duì)照組（n=32）t值P值PDGF（μg/L）治療前2.17±0.46 2.11±0.54 0.483 0.631治療后1.15±0.30 1.65±0.34 6.292<0.001 bFGF（ng/L）治療前173.47±28.78 169.82±23.30 0.561 0.577治療后125.59±19.04 139.59±21.46 2.784 0.007 VEGF（ng/L）治療前472.63±41.69 465.88±49.76 0.594 0.555治療后389.98±35.95 425.63±40.59 3.751<0.001

2.3 兩組患者生活質(zhì)量比較

治療前兩組生活質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，觀察組的QLQ-C30評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者生活質(zhì)量比較[(±s)，分]

表3 兩組患者生活質(zhì)量比較[(±s)，分]

組別觀察組（n=33）對(duì)照組（n=32）t值P值治療前98.09±8.12 98.96±7.90 0.438 0.663治療后66.15±5.38 69.98±6.27 2.646 0.010

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率27.27%高于對(duì)照組的15.64%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比

3 討論

原發(fā)性肝癌患者的肝實(shí)質(zhì)趨于動(dòng)脈血管化，以此為基礎(chǔ)給予TACE治療能夠促使腫瘤細(xì)胞缺血缺氧，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性物質(zhì)，最終使腫瘤細(xì)胞死亡[9]。但因晚期肝癌患者異質(zhì)性大，此治療方式難以獲得滿意療效，在應(yīng)用上仍存在一定局限性。靶向藥物如侖伐替尼在肝癌治療領(lǐng)域已占據(jù)重要位置，能夠同時(shí)靶向較多與腫瘤驅(qū)動(dòng)作用相關(guān)的分子靶點(diǎn)生長因子相關(guān)通路[10]。包括對(duì)磷脂酶信號(hào)傳導(dǎo)、信號(hào)級(jí)聯(lián)、磷脂酰肌醇3-激酶等經(jīng)典腫瘤信號(hào)通路活性產(chǎn)生抑制，從而避免腫瘤細(xì)胞發(fā)生增殖、轉(zhuǎn)移等，對(duì)病情進(jìn)行全方位控制。此外，侖伐替尼還可對(duì)免疫檢查點(diǎn)進(jìn)行抑制，增強(qiáng)表達(dá)T細(xì)胞共刺激分子，調(diào)節(jié)免疫抑制環(huán)境。但同時(shí)，有研究指出，靶向單藥治療晚期肝癌患者療效有限，臨床需要難以滿足[11]，因此，及時(shí)尋求一種更有效的治療方案非常有必要。

邸亮等[12]學(xué)者研究證實(shí)了，在侖伐替尼基礎(chǔ)上另給予免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)TACE抵抗晚期原發(fā)性肝癌患者可提高療效，提高生活質(zhì)量。本文數(shù)據(jù)顯示，觀察組ORR為66.67%，高于對(duì)照組的40.63%（P<0.05）；觀察組LCR為93.94%，高于對(duì)照組的75.00%（P<0.05）；治療后觀察組生活質(zhì)量評(píng)分低于對(duì)照組（P<0.05）。這與邸亮等學(xué)者的研究結(jié)論具有一致性。一般情況下，免疫檢查點(diǎn)可避免機(jī)體免疫功能異常時(shí)，與調(diào)節(jié)免疫激活相關(guān)的一系列分子對(duì)自身正常細(xì)胞進(jìn)行攻擊，起到抑制過度活化作用。但當(dāng)機(jī)體受多種因素影響使免疫檢查點(diǎn)能力激增導(dǎo)致其過度表達(dá)，此時(shí)機(jī)體免疫力下降，易導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生、增殖、轉(zhuǎn)移等。替雷利珠單抗為一種PD-1（免疫抑制分子）抑制劑，可通過作用于細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4、程序性死亡受體1、程序性細(xì)胞死亡蛋白配體，解除免疫抑制作用使免疫細(xì)胞再次激活并發(fā)揮作用，以此消滅癌細(xì)胞[13]。兩藥物聯(lián)合使用分別發(fā)揮不同機(jī)制，共同加強(qiáng)了增強(qiáng)抗腫瘤活性。此外，我國部分原發(fā)性肝癌患者在首診時(shí)已被確診為晚期，手術(shù)切除治療效果不理想，且多數(shù)患者不愿接受復(fù)雜、痛苦等治療方案，此時(shí)臨床更注重姑息治療及之后的生活質(zhì)量，這也是近年來臨床醫(yī)學(xué)工作者討論的熱點(diǎn)[14]。腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)歸、社會(huì)心理因素等均可影響患者的生活質(zhì)量，晚期肝癌患者多以肝區(qū)疼痛為主要表現(xiàn)，且可伴隨食欲不佳、全身乏力、腹部腫脹等，主要與肝癌細(xì)胞侵犯或浸潤周圍神經(jīng)、血管、組織等并對(duì)其造成壓迫從而產(chǎn)生疼痛；或腫瘤自身產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、分解產(chǎn)物等刺激機(jī)體各感受器從而產(chǎn)生相應(yīng)癥狀。此時(shí)患者軀體、心理、預(yù)后等難以與社會(huì)相適應(yīng)，故導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。通過免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合侖伐替尼聯(lián)合治療后，患者目標(biāo)病灶清除效果較好，ORR及LCR提高，其癥狀改善明顯，由此生活質(zhì)量得以提升。

本文數(shù)據(jù)顯示，治療后觀察組PDGF、bFGF、VEGF分別為（1.15±0.30）μg/L、（125.59±19.04）ng/L、（389.98±35.95）ng/L，明顯低于對(duì)照組（1.65±0.34）μg/L、（139.59±21.46）ng/L、（425.63±40.59）ng/L（P<0.05），這與彭雨等[15]的研究結(jié)論“觀察組aFGF、bFGF和VEGF水平分別為（4.1±0.8）pg/L、（5.1±1.0）pg/L和（13.5±2.7）ng/mL，均顯著低于對(duì)照組的（5.3±0.9）pg/L、（6.1±0.8）pg/L和（18.6±3.1）ng/mL（P<0.05）”相似。肝癌屬于高度血管化惡性腫瘤，癌細(xì)胞的增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移等與血管生成密不可分。因此，通過抑制腫瘤血管生成因子來減少肝癌血管生成與轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。侖伐替尼通過多靶點(diǎn)抑制腫瘤形成需要的新生血管，能夠有效抑制腫瘤進(jìn)展，但長期干預(yù)也存在一定耐藥性，考慮與腫瘤干細(xì)胞產(chǎn)生異制細(xì)胞有關(guān)。在此基礎(chǔ)上給予免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可結(jié)合于T淋巴細(xì)胞表面負(fù)性共刺激分子的特異性，可抑制誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡、失活、耗竭等，使腫瘤免疫狀態(tài)被解除，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤目的。同時(shí)，用藥安全性是治療方案是否合理必須考慮的重點(diǎn)問題，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率27.27%，高于對(duì)照組15.64%，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這與高琦雯[16]研究結(jié)論“PD-1單克隆抗體治療組（B組）與聯(lián)合治療組（C組）皮疹發(fā)生率比較，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）”相一致，認(rèn)為與單一用藥相比，聯(lián)合用藥通過雙重靶點(diǎn)作用于病灶，有助于良好控制病情，安全性尚可，患者更易接受及認(rèn)可。

綜上所述，兩藥聯(lián)合治療TACE抵抗晚期原發(fā)性肝癌患者療效確切且安全性尚可，可對(duì)血管生成因子有一定影響，提升患者生活質(zhì)量，臨床建議使用。