沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心力衰竭合并慢性腎臟病中的研究進(jìn)展

陳節(jié)玉,鄧斌

(1.廣東醫(yī)科大學(xué),廣東 湛江 524023;2.廣東醫(yī)科大學(xué)肇慶市第一人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科,廣東 肇慶 526060)

心力衰竭(heart failure,HF)是一種復(fù)雜的臨床綜合征,其癥狀和體征是由心室充血或射血的任何結(jié)構(gòu)或功能損害引起,是全球發(fā)病和死亡的主要原因[1]。根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)分型,分為以下4種類型:射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)即LVEF≤40%;射血分?jǐn)?shù)改善的心力衰竭(heart failure with improved ejection fraction,HFimpEF)即治療前LVEF≤40%,治療后隨訪復(fù)測(cè)LVEF>40%;射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(heart failure with an intermediate ejection fraction,HFmrEF)即LVEF為41%～49% 并伴左心室充盈壓增高;保留射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭(heart with preserved ejection fraction,HFpEF)即LVEF ≥ 50%并伴左心室充盈壓增高[2]。慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的定義是基于持續(xù)降低的腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate,eGFR)(eGFR<60 mL·min-1·1.73-1·m-2)超過(guò)3個(gè)月或至少1個(gè)腎損害指標(biāo)(包括蛋白尿、尿沉積物異常、組織學(xué)或結(jié)構(gòu)異常)[3]。心力衰竭和慢性腎臟病常合并存在,它們有著共同的危險(xiǎn)因素,如糖尿病或高血壓等;其在老年人群、高血壓、糖尿病或其他心血管和腎疾病危險(xiǎn)因素的人群中發(fā)病率和患病率都在增加。HF通過(guò)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAS)、炎癥激活等作用加重腎功能。氧化應(yīng)激和纖維化也在HF合并CKD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。以上這些使得HF合并CKD增加了住院、再住院、需要重癥監(jiān)護(hù)、腎臟替代治療和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。HF合并CKD作用機(jī)制復(fù)雜,成為臨床治療的一大難題。沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)HF的療效取得了令人矚目的成績(jī),其對(duì)腎臟亦有保護(hù)作用,能延緩腎功能惡化,改善患者預(yù)后,成為治療心、腎功能不全領(lǐng)域一種非常有前景的藥物,受到了廣泛的關(guān)注。因此,本文就沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HF合并CKD的治療進(jìn)展做一綜述。

1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦簡(jiǎn)介

沙庫(kù)巴曲纈沙坦(LCZ696)是一種新型藥物,以1∶1摩爾比的沙庫(kù)巴曲纈沙坦和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑纈沙坦組合而成,是目前臨床研制的第一類血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor enkephalinase inhibitors,ARNI)。口服給藥后,沙庫(kù)巴曲纈沙坦迅速分解為沙庫(kù)巴曲和纈沙坦。腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲主要通過(guò)抑制腦啡肽酶(enkephalinase inhibitors,NEP)提高利鈉肽(natriuretic peptide,NP)水平,具有舒張血管、利鈉利尿和逆轉(zhuǎn)心室重塑的作用。抑制NEP還會(huì)增加血漿中血管收縮素的水平,尤其是血管緊張素Ⅰ和Ⅱ的水平,這是不利的,但通過(guò)纈沙坦可阻斷血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體(type Ⅰ receptor of angiotensin Ⅱ,ATⅠ)抑制血管緊張素Ⅱ作用,抑制血管緊張素的不良反應(yīng),使得這2種效應(yīng)相互抵消,從而產(chǎn)生了ARNI的雙重效應(yīng)[5-6]。因此沙庫(kù)巴曲纈沙坦發(fā)揮著擴(kuò)張血管、利鈉、利尿、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的功能,對(duì)心腎具有保護(hù)作用。在中國(guó)專家共識(shí)關(guān)于慢性腎臟病的血管緊張素腦啡肽酶抑制運(yùn)用中作為1或2級(jí)推薦藥物[7]。

2 ARNI對(duì)腎臟保護(hù)的作用

來(lái)自大型研究PARADIGM-HF實(shí)驗(yàn)表明,與依那普利組相比,沙庫(kù)巴曲纈沙坦組治療的患者eGFR下降速度較慢,在隨訪同一時(shí)間段,每年沙庫(kù)巴曲纈沙坦的eGFR下降為-1.61 mL·min-1·1.73-1·m-2(95% CI:-1.77～-1.44 mL·min-1·1.73-1·m-2),而每年依那普利的eGFR下降為-2.04 mL·min-1·1.73-1·m-2(95% CI:-2.21～-1.88 mL·min-1·1.73-1·m-2,P<0.001),盡管沙庫(kù)巴曲纈沙坦組尿白蛋白/肌酐比值(urine albumin creatine ratio,UACR)增加更大(1.20 g·mol-1比0.90 g·mol-1,P<0.001),利鈉肽通過(guò)改善腎血流量和抑制腎素釋放而影響腎小球,通過(guò)減少鈉的再吸收影響腎小管,發(fā)揮著利鈉、利尿和保護(hù)腎功能的作用,且在糖尿病患者中收益更大[8-10]。對(duì)部分切除腎的大鼠和糖尿病腎病大鼠的研究發(fā)現(xiàn),沙庫(kù)巴曲纈沙坦在延緩剩余腎組織的腎損傷進(jìn)展方面優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)[11]。PARADIGM-HF試驗(yàn)還顯示,與依那普利組比較,沙庫(kù)巴曲纈沙坦能減少利尿劑的使用,一項(xiàng)來(lái)自日本的病例報(bào)告也證明這一點(diǎn)[12-13]。另一項(xiàng)大型PARAGON-HF研究表明,在鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralcorticoid recept antagonist,MRA)治療中加入ARNI是安全的,不會(huì)增加腎功能惡化或高鉀血癥的發(fā)生率,與纈沙坦相比,ARNI可以減緩eGFR的下降,且在MRA治療的患者中更明顯,在HFpEF患者中,推測(cè)ARNI和MRA聯(lián)合用藥可能對(duì)腎功能有協(xié)同作用,因此,ARNI對(duì)腎臟有保護(hù)作用[14]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦能延緩CKD進(jìn)展,降低患者心血管死亡和HF住院的風(fēng)險(xiǎn)、具有良好的腎臟和心血管安全性。沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心腎綜合征大鼠模型的研究提示,其對(duì)腎臟和心臟組織的纖維化、氧化應(yīng)激、線粒體損傷和凋亡均有預(yù)防作用[15]。但另一項(xiàng)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中提出,沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)腎有特異性保護(hù),其與降壓、療效、腎血流動(dòng)力學(xué)或炎癥無(wú)關(guān),可能與利鈉肽對(duì)足細(xì)胞完整性的保護(hù)作用有關(guān)[16]。盡管有以上機(jī)制的提出,沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)腎臟的保護(hù)作用機(jī)制及長(zhǎng)期影響,仍未完全闡明。但以上研究都為沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)腎臟保護(hù)作用提供證據(jù)支持。

3 ARNI在HF合并CKD中的運(yùn)用

UKHARP Ⅲ 8是一項(xiàng)包括414名CKD患者的試驗(yàn),研究對(duì)象的eGFR為45～60 mL·min-1·1.73-1·m-2,UACR為>20 g·mol-1,或者eGFR為20～45 mL·min-1·1.73-1·m-2,無(wú)論UACR水平如何,研究結(jié)果顯示ARNI組和ACEI/ARB組在腎功能障礙和終末期腎病事件的發(fā)生率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而,與ACEI/ARB組相比,ARNI組表現(xiàn)出較慢的eGFR下降速率,這提示ARNI有益于CKD患者的預(yù)后[17]。PARAMOUNT-HF也同樣證明了這點(diǎn),在治療36周后,與纈沙坦單藥治療相比,沙庫(kù)巴曲纈沙坦改善了患者的eGFR[18]。對(duì)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦與ACEI、ARB對(duì)心、腎功能的影響,有相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)其作了進(jìn)一步的分析。Kang等[5]對(duì)3 460例HF和CKD隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示,對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦與厄貝沙坦、纈沙坦和依那普利進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦顯著提高了eGFR,顯著降低收縮壓、舒張壓氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP),且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。另一項(xiàng)薈萃分析也證明了其降低了腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn),與單獨(dú)使用RAS抑制劑治療的患者相比,使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的患者腎臟事件和eGFR進(jìn)行性下降的風(fēng)險(xiǎn)降低了30%,且對(duì)老年患者和HFpEF患者效果更顯著[16]。因此,沙庫(kù)巴曲纈沙坦能延緩慢性腎臟病進(jìn)展,降低患者心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦在治療HFrEF、HFmrEF合并CKD患者中,治療8個(gè)月后,不僅導(dǎo)致NT-proBNP降低,臨床癥狀、超聲心動(dòng)圖參數(shù)好轉(zhuǎn),而且改善eGFR,也發(fā)現(xiàn)HFrEF比HFmrEF的治療效果好[19]。以上的研究都表明了沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HF合并CKD中,不僅心力衰竭療效顯著,而且有額外的腎臟獲益,可改善患者預(yù)后。但值得注意的是,以上試驗(yàn)大都排除了重度腎功能不全者,特別是eGFR<30 mL·min-1·1.73-1·m-2的患者被排除在這些試驗(yàn)之外,因此,沙庫(kù)巴曲纈沙坦在晚期CKD患者中的療效和耐受性數(shù)據(jù)有限,還需進(jìn)一步的大型多中心研究。

4 ARNI與鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的合用

相關(guān)研究表明,在糖尿病伴HFrEF患者中,鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制劑(如達(dá)格列凈和恩格列凈)不僅可以減緩腎臟疾病的進(jìn)展和eGFR的下降,而且是安全的[20-21]。在HF和CKD人群中進(jìn)行的大型臨床試驗(yàn)顯示,與安慰劑相比,達(dá)格列凈使eGFR下降超過(guò)50%,終末期腎病或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低了39%。而索格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(sodium-glucose cotransporter 1,SGLT1)和SGLT2抑制劑,在糖尿病和急性心力衰竭患者中,與安慰劑相比,索格列凈可顯著降低患者心血管死亡、住院和再次就診次數(shù)。然而,目前對(duì)SGLT1/SGLT2抑制劑合用ARNI的臨床數(shù)據(jù)有限,特別是SGLT2抑制劑對(duì)重度CKD患者伴HFrEF的研究,這2種藥物合用對(duì)心、腎預(yù)后方面的潛在協(xié)同效應(yīng)也不明確,還需要進(jìn)一步研究[20-22]。SGLT2抑制劑和沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為HF治療的新藥物,能有效改善患者的HF癥狀和預(yù)后,并降低其病死率和再住院率,SGLT2抑制劑和沙庫(kù)巴曲纈沙坦的合用為HF合并CKD提供了新的治療思路,期待SGLT2抑制劑和沙庫(kù)巴曲纈沙坦的合用能成為HF合并CKD的治療的一種新方案。

5 在HF合并CKD中的臨床運(yùn)用

目前,HF合并晚期CKD患者的治療具有一定的挑戰(zhàn)性,有研究表明,高達(dá)55%的HF患者eGFR低于60 mL·min-1·1.73-1·m-2,隨著CKD分期的增加,其死亡風(fēng)險(xiǎn)也逐步增加[22]。當(dāng)前關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦的臨床研究對(duì)象多為HF的患者,且其中合并的CKD多為輕中度患者,但有相關(guān)研究證明沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療HF合并晚期CKD患者,能降低心血管事件死亡、降低再住院率。Chang等[23]在2016—2017年招募了466名接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的HFrEF患者(A組)和466名接受標(biāo)準(zhǔn)HF治療但不接受ARNI治療的HF患者(B組),經(jīng)過(guò)15個(gè)月的隨訪,證實(shí)了沙庫(kù)巴曲纈沙坦在臨床上對(duì)治療HFrEF患者的有效性,并建議將合并CKD 4期或5期患者的沙庫(kù)巴曲纈沙坦劑量提高到目標(biāo)劑量,以獲得最佳治療效果,該研究指出eGFR為30 mL·min-1·1.73-1·m-2的患者接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療組比接受標(biāo)準(zhǔn)治療組的心血管死亡或因HF住院率減少14%,在GFR <30 mL·min-1·1.73-1·m-2的嚴(yán)重腎損害患者中,用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療可降低28%的心血管死亡或因HF住院率。但進(jìn)一步降低嚴(yán)重CKD 4或5期患者風(fēng)險(xiǎn)的潛在機(jī)制值得進(jìn)一步研究。對(duì)于合并透析患者治療的可行性和耐受性,已有相關(guān)研究給出了參考數(shù)據(jù)。Lee等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療HFrEF伴有終末期腎病(透析)患者的研究,結(jié)果顯示其可以安全地降低終末期腎病HFrEF患者的高敏肌鈣蛋白T和可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白水平,并改善LVEF。在使用過(guò)程中最常見(jiàn)的不良事件是低血壓(收縮壓<100 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa),一般發(fā)生在血液透析期間或剛結(jié)束時(shí),分別有17%和4%的患者出現(xiàn)癥狀性低血壓和頭暈。Daimon等[25]對(duì)7名HF合并血液透析患者的研究,也證實(shí)了以上結(jié)論。 Heyse等[26]報(bào)道了一例67歲的HFrEF患者由于缺血性心肌病和腎功能不全接受血液透析,由于HF惡化且無(wú)其他治療選擇,開(kāi)始用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療,即使收縮壓很低,但仍可耐受中等劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦49/51 mg,每日2次治療,在使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后癥狀改善,且NT-proBNP明顯降低。但值得注意的是,NT-proBNP雖是眾所周知的HF(尤其是HFrEF)的替代標(biāo)志物,但它在很大程度上受透析時(shí)間和持續(xù)時(shí)間的影響,因此NT-proBNP不適用于評(píng)估終末期腎病透析患者的沙庫(kù)巴曲纈沙坦的治療效果。同時(shí),該領(lǐng)域的相關(guān)研究有限,仍需更多研究數(shù)據(jù)支持,且目前還沒(méi)有ARNI在終末期腎病透析患者中的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。以上研究都證明沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療HF合并晚期CKD,包括血液透析,都能有效改善患者心力衰竭的癥狀,減少死亡事件的發(fā)生。但該領(lǐng)域的研究數(shù)據(jù)有限,仍需要多中心大樣本研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

6 不良反應(yīng)與安全性

Masarone等[27]對(duì)使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療引起腎功能惡化率進(jìn)行研究(排除了15 mL·min-1·1.73-1·m-25.5 mmol·L-1)發(fā)生率在兩個(gè)治療組中相似,但沙庫(kù)巴曲纈沙坦的嚴(yán)重高鉀血癥(K>6.0 mmol·L-1)發(fā)生率較依那普利低。以上的多項(xiàng)研究證明,沙庫(kù)巴曲纈沙坦總體耐受性良好、安全性高。但Kim等[30]報(bào)道了一例與沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療相關(guān)的急性腎小管壞死(acute tubular necrosis,ATN)病例,該報(bào)告顯示沙庫(kù)巴曲纈沙坦引起的嚴(yán)重低血壓可加重腎缺血,導(dǎo)致急性腎損傷(acute renal injury,AKI)進(jìn)展,尤其是在氧供需不足的情況下。為此文獻(xiàn)指出,在HF患者治療中以低血壓為目標(biāo)時(shí),應(yīng)注意缺血性AKI引起的ATN,即便如此,使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)仍低于RASS抑制劑的單藥治療。考慮可以為患者制定個(gè)體化方案以確保沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療HF合并CKD的安全性及有效性。對(duì)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦的劑量推薦,相關(guān)文獻(xiàn)提出對(duì)于中度CKD患者(eGFR:30～59 mL·min-1·1.73-1·m-2),在開(kāi)始使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦時(shí)不需要調(diào)整劑量;但是,對(duì)于嚴(yán)重CKD(eGFR<30 mL·min-1·1.73-1·m-2)的患者,應(yīng)減少沙庫(kù)巴曲纈沙坦的起始劑量,建議在ARNI開(kāi)始或劑量遞增后1～2周內(nèi)評(píng)估腎功能和鉀水平,后續(xù)監(jiān)測(cè)計(jì)劃應(yīng)根據(jù)患者腎功能和腎容量狀態(tài)來(lái)決定,腎功能監(jiān)測(cè)的推薦間隔時(shí)間為前3個(gè)月每月1次,之后每3個(gè)月1次[22]?？傊?沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療HF合并CKD總體安全性高,長(zhǎng)期治療獲益大,應(yīng)避免不必要的停藥,但應(yīng)制定個(gè)體化方案,同時(shí)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)發(fā)生。

7 小結(jié)

根據(jù)近年來(lái)對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦的不斷研究,發(fā)現(xiàn)其除抗HF療效顯著外,對(duì)腎臟也有保護(hù)作用,能延緩腎臟病的進(jìn)展,提高心腎功能不全患者的生存率、減少再住院率,改善患者預(yù)后,為治療心力衰竭合并慢性腎病患者提供了臨床治療依據(jù)。然而,現(xiàn)有的研究大都排除了CKD 4～5期的患者,對(duì)于這部分患者的安全性及有效性仍需要更多的多中心大型研究觀察。另外,關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合SGLT1/SGLT2抑制劑的方案,也為ARNI在心腎衰竭領(lǐng)域治療方面提供了新的研究方向。