CD20 單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀治療惰性淋巴瘤的療效及安全性△

藍(lán)清華，曾慶芳，宋歡，詹濤，鐘建明

1贛州市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科三區(qū)，江西 贛州 341000

2于都縣人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江西 贛州 342300

惰性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中的一個(gè)亞型，具有生長緩慢、惡性程度低的特點(diǎn)，包括小B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、黏膜相關(guān)淋巴瘤等[1-2]。惰性淋巴瘤患者可表現(xiàn)為頸部無痛性淋巴結(jié)腫大、低熱、盜汗等癥狀，患者病情多周期性反復(fù)，部分可轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性淋巴瘤[3-4]。惰性淋巴瘤的常規(guī)治療方式為化療，但一般的化療藥物對(duì)于難治性惰性淋巴瘤的效果有限。苯達(dá)莫司汀是常見的血液系統(tǒng)腫瘤的常用藥物，臨床療效顯著。研究顯示，CD20 單抗對(duì)非霍奇金淋巴瘤的療效也較為顯著[5]。因此，本研究探討CD20 單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀治療惰性淋巴瘤的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2022 年12 月贛州市腫瘤醫(yī)院收治的惰性淋巴瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《非霍奇金淋巴瘤治療指南》[6]中關(guān)于惰性淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理學(xué)檢查確診；②年齡≥18 歲；③近期無放化療史；④無放化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位惡性腫瘤；②長期精神類藥物濫用史；③合并語言、認(rèn)知功能障礙，無正常溝通能力；④合并嚴(yán)重肝腎功能障礙。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入90 例惰性淋巴瘤患者，根據(jù)治療方式的不同分為對(duì)照組（n=44）和觀察組（n=46），對(duì)照組患者給予化療，觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予苯達(dá)莫司汀聯(lián)合CD20 單抗治療。對(duì)照組中，男28 例，女16 例；年齡43～75 歲，平均（56.29±2.19）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）為18.39～25.17 kg/m2，平均（21.29±1.34）kg/m2；臨床分期：Ⅱ期15 例，Ⅲ期26 例，Ⅳ期3 例；疾病類型：濾泡性淋巴瘤17 例，小淋巴細(xì)胞淋巴瘤11 例，套細(xì)胞淋巴瘤12 例，漿細(xì)胞性淋巴瘤4 例。觀察組中，男29 例，女17 例；年齡43～74 歲，平均（56.32±2.21）歲；BMI 為18.42～25.19 kg/m2，平均（21.27±1.35）kg/m2；臨床分期：Ⅱ期16 例，Ⅲ期27 例，Ⅳ期3 例；疾病類型：濾泡性淋巴瘤18 例，小淋巴細(xì)胞淋巴瘤11 例，套細(xì)胞淋巴瘤13 例，漿細(xì)胞性淋巴瘤4 例。兩組患者性別、年齡、BMI、臨床分期、疾病類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者予以化療：第1 天，表柔比星70～90 mg/m2+ 環(huán)磷酰胺750 mg/m2+ 長春新堿1.5 mg/m2靜脈滴注；第1～5 天，潑尼松片100 mg 口服；21 天為1 個(gè)化療周期，持續(xù)化療6 個(gè)周期。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予苯達(dá)莫司汀聯(lián)合CD20 單抗治療：第1～2 天，苯達(dá)莫司汀90 mg/m2靜脈滴注；第1 天，利妥昔單抗375 mg/m2靜脈滴注或奧妥珠單抗1000 mg 靜脈滴注；28 天為1 個(gè)周期，持續(xù)治療6 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①化療結(jié)束后3周，采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)估兩組患者的臨床療效：完全緩解，所有目標(biāo)病灶完全消失；部分緩解，所有目標(biāo)病灶直徑總和與基線相比減小≥30%；疾病穩(wěn)定，所有目標(biāo)病灶直徑總和與基線相比減小﹤30%或增大﹤20%；疾病進(jìn)展，所有目標(biāo)病灶直徑總和與基線相比增大≥20%或出現(xiàn)新病灶，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，抽取兩組患者外周靜脈血5 ml，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組患者的免疫功能指標(biāo)，包括CD3+、CD4+、CD8+水平。③比較兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括脫發(fā)、白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、骨髓抑制、貧血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的疾病控制率為82.61%（38/46），高于對(duì)照組患者的61.36%（27/44），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.060，P=0.024）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為76.09%（35/46），與對(duì)照組患者的77.27%（34/44）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

惰性淋巴瘤生長緩慢，常累及外周血及骨髓，大部分患者就診時(shí)已發(fā)展為中晚期，臨床治療惰性淋巴瘤多在癥狀出現(xiàn)后進(jìn)行化療，能夠改善患者的生活質(zhì)量[8-9]。惰性淋巴瘤的常規(guī)化療藥物為環(huán)磷酰胺、表柔比星、長春新堿等，患者近期及遠(yuǎn)期療效均較好，但部分患者緩解持續(xù)時(shí)間較短，且可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)，因此，惰性淋巴瘤需要探討新的治療方案[10-11]。

環(huán)磷酰胺+表柔比星+長春新堿+潑尼松方案是惡性淋巴瘤患者的常規(guī)化療方案之一，其中長春新堿是由長春花中萃取出來的生物堿，進(jìn)入機(jī)體后，可選擇性地集中在腫瘤組織，發(fā)揮特異性作用使腫瘤細(xì)胞變圓、包膜變厚且脫落成懸浮態(tài)，發(fā)揮抗腫瘤效果；環(huán)磷酰胺可通過水解變?yōu)榛罨饔眯偷牧柞０返妫瑢儆诘骖愌苌?，具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用；表柔比星為廣譜抗腫瘤藥物，可嵌入DNA 抑制腫瘤細(xì)胞DNA 合成；潑尼松是糖皮質(zhì)激素藥物，進(jìn)入淋巴細(xì)胞內(nèi)，可與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)核受體結(jié)合，刺激核受體活化，從而阻斷細(xì)胞周期，促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡；但這些化療藥物對(duì)難治性惰性淋巴瘤的效果有限[12-15]。

苯達(dá)莫司汀是一種氮芥衍生物，具有烷化劑和抗代謝雙功能，由于其具有特殊的生理結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其生理功能不同于普通烷化劑，具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用[16]。苯達(dá)莫司汀的作用機(jī)制包括以下4 個(gè)方面：①特殊的機(jī)制可引起DNA 堿基切除修復(fù)；②氮芥及衍生物可形成電子基，促進(jìn)共價(jià)鍵及富電子的親核基形成，誘導(dǎo)DNA 單鏈雙鏈交叉，也會(huì)導(dǎo)致DNA 與蛋白、蛋白與蛋白之間產(chǎn)生交叉，從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA 合成，發(fā)揮抗腫瘤作用；③調(diào)控腫瘤細(xì)胞有絲分裂靶點(diǎn)，導(dǎo)致其有絲分裂過程紊亂；④可通過p53、NADPH 氧化酶激活劑1（NADPH oxidase activator 1，NOXA）等基因，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[17-19]。苯達(dá)莫司汀是新一代抗腫瘤藥物，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤及慢性淋巴細(xì)胞白血病等均具有良好的療效[20]。蔡德豐和孫蕾[21]采用苯達(dá)莫司汀治療套細(xì)胞淋巴瘤，效果顯著，且治療后隨訪6、12 個(gè)月的生存率均高于對(duì)照組。

CD20 單克隆抗體是惰性淋巴瘤的常用治療藥物，可通過與淋巴細(xì)胞上的CD20抗原結(jié)合，發(fā)揮特異性細(xì)胞毒作用。利妥昔單抗或奧妥珠單抗是臨床常用的CD20 單克隆抗體，利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能夠通過與跨膜抗原CD20 結(jié)合，介導(dǎo)B 細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗淋巴瘤作用；奧妥珠單抗屬于人源化CD20 介導(dǎo)的細(xì)胞溶解抗體，能夠通過刺激募集免疫效應(yīng)細(xì)胞或直接刺激細(xì)胞死亡，介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。CD20單克隆抗體可通過抑制淋巴瘤細(xì)胞中B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）過表達(dá)，抑制B 淋巴細(xì)胞生長，誘導(dǎo)其凋亡，并能夠提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，提高化療效果[22-23]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的疾病控制率為82.61%，高于對(duì)照組患者的61.36%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）；治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）；觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為76.09%，與對(duì)照組患者的77.27%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。提示CD20 單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀能夠提高惰性淋巴瘤的療效，提高患者的免疫功能，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。對(duì)于患者化療期間可能出現(xiàn)的白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、骨髓抑制、貧血等不良反應(yīng)，應(yīng)該及時(shí)做好預(yù)防及治療，可給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委?，并使患者保持樂觀積極的心態(tài)面對(duì)治療。

綜上所述，CD20 單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀治療惰性淋巴瘤患者的療效顯著，可提高患者的免疫功能，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。