來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療濾泡性淋巴瘤的有效性與安全性的系統(tǒng)評價Meta 分析

吳柚佼，劉 琳，畢小慢，2，鄭少江

（1.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤研究所，海南 海口 570102；2.海南醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)信息與工程學(xué)院，海南 ?？?571199）

濾泡性淋巴瘤（follicular lymphomas，F(xiàn)L）是最常見的惰性淋巴瘤和第二常見的非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma，NHL），其主要特征為彌漫性淋巴結(jié)腫大、骨髓受累和脾腫大，具有顯著的生物學(xué)和臨床異質(zhì)性［1］。FL 進展緩慢、生存期較長，小部分處于疾病初期患者可通過放療治愈［2］。自抗CD20 單克隆抗體利妥昔單抗（Rituximab）問世以來，復(fù)發(fā)或難治性FL 患者的生存得到了改善，生存期得以延長至20 年［3，4］。然而，部分患者病情具有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性淋巴瘤的風(fēng)險，預(yù)后較差［5］。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）通過促進腫瘤生長和幫助惡性細胞逃逸免疫識別，參與B 細胞惡性腫瘤的疾病進展和耐藥性產(chǎn)生。免疫調(diào)節(jié)藥物（如來那度胺）不僅有直接抗腫瘤活性，還靶向TME 的各種細胞區(qū)室，包括T 細胞、NK 細胞和基質(zhì)細胞等［6，7］。它們干擾促腫瘤信號傳導(dǎo)，同時激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。來那度胺（Revlimid）作為單藥治療腫瘤已取得良好的臨床效果，聯(lián)合治療可對FL 產(chǎn)生持久反應(yīng)。雖然目前大多數(shù)患者已采用來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗作為初始治療手段，但其有效性和安全性有待進一步驗證。

探索國內(nèi)外相關(guān)研究及總結(jié)相關(guān)結(jié)論，為循證醫(yī)學(xué)提供有力數(shù)據(jù)支撐從而指導(dǎo)臨床，本研究采用Meta 分析的方法來評價來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療FL 的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 選擇標準

1.1.1 納入標準 （1）研究類型：國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療FL 的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、非隨機對照試驗及單臂臨床試驗研究，語種限定為中、英文，不論是否采取盲法，不論發(fā)表狀態(tài)如何，均納入試驗；（2）研究對象：經(jīng)過病理學(xué)檢查明確診斷為FL 的患者，不限制其性別、種族、年齡，不論疾病階段和先前接受的治療如何，均納入試驗；（3）干預(yù)方法：來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療FL 用于試驗組，單藥利妥昔單抗治療FL 用于對照組；（4）結(jié)局指標：有效性指標：客觀緩解率、完全緩解率；安全性指標：不良反應(yīng)。

1.1.2 排除標準 （1）重復(fù)發(fā)表的研究、綜述、個案報道及研究組患者人數(shù)小于10 例的研究；（2）動物實驗、基礎(chǔ)研究；（3）研究內(nèi)容或結(jié)局指標與納入標準不符的文獻；（4）研究設(shè)計不嚴謹、治療措施或干預(yù)措施與實驗無關(guān)的文獻；（5）數(shù)據(jù)存在錯誤的文獻。

1.2 文獻檢索

檢索Web of Science、Embase、PubMed、The Cochrane Library、中國醫(yī)學(xué)生物服務(wù)系統(tǒng)、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，ClinicTrails.gov，設(shè)置文獻發(fā)表時間為建庫至2022 年6 月23 日。檢索詞以主題詞與自由詞相結(jié)合。中文檢索詞包括：“來那度胺”、“利妥昔單抗”、“濾泡性淋巴瘤”等；英文檢索詞包括：“Revlimid”、“IMiD3 Cpd ”、“CC 5013”、“CC - 5013”、“Revlimid”、“Rituximab”、“CD20 Antibody，Rituximab”、“Rituximab CD20 Antibody”、“Mabthera”、“Lymphoma，F(xiàn)ollicular”、“Follicular Lymphomas”等。

1.3 資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評價

1.3.1 資料提取 將檢索到的相關(guān)文獻全部導(dǎo)入EndNote 軟件，利用軟件管理程序?qū)ξ墨I進行整合，并且篩選出與本次研究課題有關(guān)的文獻。兩位評價員獨立篩選文獻檢索中所有研究的標題和摘要，并分析是否符合選擇標準。當(dāng)這些信息無法準確判斷時，檢索并閱讀全文來確定是否納入，或通過討論達到共識亦或根據(jù)第3 位研究人員判斷解決分歧。

1.3.2 質(zhì)量評估 使用Cochrane 偏倚質(zhì)量風(fēng)險評估工具對RCT 文獻進行質(zhì)量評估，包括是否符合隨機序列分配、是否符合分配方式隱藏、是否對實驗人員施盲、是否對研究者施盲、是否結(jié)局指標缺失、是否選擇報告實驗結(jié)果以及是否存在其他偏倚7 個方面。對以上統(tǒng)計數(shù)據(jù)分別做出“高風(fēng)險偏倚”、“低風(fēng)險偏倚”和“不確定風(fēng)險偏倚”3 個不同級別的綜合評價。對于非RCT 及單臂試驗研究的文獻選擇MINORS 評估條款進行質(zhì)量評估，如之前研究方法所示［8］：評價指標共12 項，其中前8 項適用于無對照組研究，每一條分數(shù)為0～2 分（計分方法：0 分表示未報道，1 分表示有報道但信息不充分，2 分表示有報道并提供充分的信息），前8 項滿分共計16 分；本研究依照MINORS 評價表僅納入總分≥13 的文獻進入Meta 分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan5.4 及Stata15 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。Q 檢驗評估研究異質(zhì)性，當(dāng)P＜0.05 時，我們則認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。當(dāng)I2≤50%，表明各研究之間同質(zhì)性較好，選擇固定效應(yīng)模型；反之，如各研究異質(zhì)性較大，首先應(yīng)分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，根據(jù)具體情況做出合理的分析判斷。當(dāng)異質(zhì)性原因容易得出時，選擇隨機效應(yīng)模型分析，并做出描述性解釋；當(dāng)數(shù)據(jù)異質(zhì)性大而無法做出合理解釋，通過敏感性分析或亞組分析等方式尋找異質(zhì)性原因。相對風(fēng)險比（relative risk，RR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）用于RCT 中的客觀緩解率（objective response rate，ORR）、完全緩解率（complete response rate，CRR）的分析；風(fēng)險差異（risk difference，RD）及其95% 置信區(qū)間用于非RCT 中的客觀緩解率、完全緩解率及所有的不良反應(yīng)的分析。不良反應(yīng)在試驗中被定義為治療期間發(fā)生的任何不良事件。漏斗圖用于檢查結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

通過主題詞等初步檢索，共計檢索到413 篇文獻?；诤Y選標準處理后（圖1），最終本研究共納入8 篇文獻［9-16］，其中英文文獻7 篇［9-15］，中文文獻1 篇［16］。

2.2 納入文獻的基本特征及偏倚風(fēng)險評價

納入的8 項研究，研究資料較齊全。通過總結(jié)文獻基本特征，發(fā)現(xiàn)實驗組和對照組患者在年齡、腫瘤分期、療程及治療策略等方面均無顯著差異。5 篇［9，10，12，14，16］為單臂研究，另外3 篇［11，13，15］為隨機對照研究（對照試驗的試驗組參與單臂試驗的統(tǒng)計研究），8 項研究的試驗組均采用來那度胺聯(lián)合利妥昔單，3 項研究的對照組采用利妥昔單抗加或不加安慰劑。對照組采用納入研究的基本特征詳見表1。

表1 納入研究一般信息Tab 1 Characteristics of the included studies

根據(jù)Cochrane 偏倚質(zhì)量風(fēng)險評估工具的條目內(nèi)容依次對8 篇入組文獻進行質(zhì)量評估（圖2）。

圖2 偏倚風(fēng)險評估總結(jié)Fig 2 Summary of risk of bias

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 客觀緩解率（ORR）

2.3.1.1 按單臂實驗方法進行的Meta 分析 滿足Meta 分析條件的文獻共7 篇［10-16］，涉及865 名患者，其中ORR 患者296 例。采用固定效應(yīng)模型對本次單臂二分類數(shù)據(jù)進行Meta 分析，I2=0＜50%，且Q檢驗的P=0.76＞0.05。分析得出，RD=0.87，95%CI=［0.79，0.96］，合并效應(yīng)量檢驗Z=20.17，P＜0.000 01，具有統(tǒng)計學(xué)意義（見圖3）。結(jié)果顯示，來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療FL 的客觀緩解效果顯著，客觀緩解率可達87%。

圖3 來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療FL 客觀緩解率的meta 分析Fig 3 Meta-analysis on ORR of Revlimid plus Rituximab for the treatment of FL

2.3.1.2 按對照組實驗方法進行的Meta 分析 滿足分析要求的3 篇［11，13，15］文獻中共計543 例患者，其中治療組270 例，對照組273 例。通過固定效應(yīng)模型進行分析，發(fā)現(xiàn)I2=0＜50%；且Q 檢驗的P值為0.79＞0.05，分析得出RR=1.43，95%CI=［1.26，1.61］，合并效應(yīng)量檢驗Z=5.76，P＜0.000 01，具有統(tǒng)計學(xué)意義（見圖4）。這些結(jié)果提示來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療FL 的客觀緩解效果顯著，優(yōu)于對照組。

圖4 隨機對照組下來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療FL 客觀緩解率的meta 分析Fig 4 Meta-analysis on ORR of Revlimid plus Rituximab for the treatment of FL in RCT

2.3.2 完全緩解率（CRR）

2.3.2.1 按單臂實驗方法進行的Meta 分析 共計7篇［10-16］文獻滿足分析條件，涉及865 名患者，其中CR患者296 例。采用隨機效應(yīng)模型對本次單臂二分類數(shù)據(jù)進行meta 分析，I2=81%＞50%，異質(zhì)性較大考慮由納入較多單臂研究引起。且Q 檢驗的P＜0.000 1，分析得出RD=0.58，95%CI=［0.50，0.67］，合并效應(yīng)量檢驗Z=13.48，P＜0.000 01，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖5）。提示來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療FL 的疾病控制率效果可能較顯著，完全緩解率為58%，尚需納入更多高質(zhì)量隨機實驗研究進行匯總探索。

圖5 來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療FL 完全緩解率的meta 分析Fig 5 Meta-analysis on CRR of Revlimid plus Rituximab for the treatment of FL

2.3.2.2 按對照組實驗方法進行的Meta 分析 符合分析條件的3 篇［11，13，15］文獻中包含543 例患者信息，其中治療組270 例，對照組273 例。采用固定效應(yīng)模型分析，I2=0＜50%，且Q 檢驗的P=0.79＞0.05，分析得出RR=1.67，95%CI=［1.27，2.21］，合并效應(yīng)量檢驗Z=3.62，P=0.000 3，具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖6）。提示來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療FL的完全緩解效果相比單用利妥昔單抗效果顯著，優(yōu)于對照組。

圖6 隨機對照組下來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療FL 完全緩解率的meta 分析Fig 6 Meta-analysis on CRR of Revlimid plus Rituximab for the treatment of FL in RCT

2.3.3 主要不良反應(yīng) 本研究篩選的8 篇［9-16］文獻分別從中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、血小板減少、貧血、疲勞、腹瀉、惡心嘔吐、皮疹、感染、血栓等10 個方面報告了主要不良反應(yīng)，對不同評價標準進行亞組分析，結(jié)果見圖7。

圖7 來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療FL 主要不良反應(yīng)的meta 分析Fig 7 Meta-analysis on adverse events of Revlimid plus rituximab for the treatment of follicular

對報告中性粒細胞減少文獻［9，11，12，14，16］中的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，P=0.06＜0.1，I2=54%＞50%，評價為中度異質(zhì)性；采用隨機效應(yīng)模型，效應(yīng)量RD=0.33，95%CI=［0.18，0.49］，Q 檢驗中P＜0.000 1，有統(tǒng)計學(xué)意義。約33%的病人在接受來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療FL 過程中會出現(xiàn)中性粒細胞減少的不良反應(yīng)。

對于淋巴細胞減少相關(guān)文獻［11，12，15，16］中的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，P＜0.01，I2=78%＞50%，異質(zhì)性較大；采用隨機效應(yīng)模型，效應(yīng)量RD=0.21，95%CI=（0.06，0.48），在Q 檢驗中P=0.13＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

統(tǒng)計分析報告血小板減少相關(guān)文獻［9，11，12，15，16］中的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，P＞0.01，I2=47%＜50%，異質(zhì)性較??；采用固定效應(yīng)模型，效應(yīng)量RD=0.15，95%CI=（0.02，0.32），通過Q 檢驗P=0.09＞0.05，無統(tǒng)計學(xué)意義。

對報告貧血相關(guān)文獻［9，12，15］中的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，P＜0.01，I2=59%＞50%，評價為中度異質(zhì)性；采用隨機效應(yīng)模型，效應(yīng)量RD=0.17，95%CI=（0.05，0.38），Q 檢驗中P=0.13＞0.05，無統(tǒng)計學(xué)意義。

對于報道疲乏相關(guān)文獻［9，11，12，15，16］進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，結(jié)果表明P＜0.000 1，I2=82%＞50%，提示異質(zhì)性較大；故采用隨機效應(yīng)模型，效應(yīng)量RD=0.37，95%CI=（0.12，0.62），P=0.004＜0.05，有統(tǒng)計學(xué)意義。約37%的病人在接受來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療FL 過程中會出現(xiàn)疲乏癥狀。但異質(zhì)性較大，可能由于文章數(shù)量納入較多單臂研究引起，尚需納入更多高質(zhì)量隨機實驗研究進行匯總探索。

統(tǒng)計分析與腹瀉相關(guān)文獻［9，12，15］中數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，P＞0.01，I2=0%＜50%，異質(zhì)性?。晃覀兪褂霉潭ㄐ?yīng)模型，得出效應(yīng)量RD=0.29，95%CI=（0.16，0.43），P＜0.000 1，表明結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)差異。約29%的病人在接受來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療FL 過程中會出現(xiàn)腹瀉事件。

對報告惡心或嘔吐文獻［9，12，15］中的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，結(jié)果P＞0.01，I2=0%＜50%，異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型，效應(yīng)量RD=0.17，95%CI=（0.04，0.31），P＜0.05，有統(tǒng)計學(xué)意義。來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療FL 可導(dǎo)致惡心或嘔吐的事件概率17%。

對于報道皮疹事件的文獻［9，11，12，14-16］進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，結(jié)果表明，P=0.35＞0.01，I2=10%＜50%，說明異質(zhì)性小；故使用固定效應(yīng)模型，效應(yīng)量RD=0.20，95%CI=（0.09，0.31），P＜0.05，說明結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)差異。約有20%的病人在接受來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療FL 中出現(xiàn)皮疹事件。

基于篩選的與感染相關(guān)文獻［11-13，15，16］數(shù)據(jù)，通過固定效應(yīng)模型分析顯示，P=0.37＞0.01，I2=6%＜50%，異質(zhì)性小，RD=0.11，95%CI=（0.01，0.23），P=0.08＞0.05，無統(tǒng)計學(xué)意義。

基于篩選的與血栓相關(guān)文獻［13，15，16］數(shù)據(jù)，通過固定效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)，P=0.89＞0.01，I2=0%＜50%，異質(zhì)性小，RD=0.04，95%CI=（0.13，0.20），P=0.67＞0.05，無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 偏倚性分析

對客觀緩解率（圖8A）及完全緩解率（圖8B）指標運用Stata14.0 做漏斗圖分析，其圖形左右對稱。我們對上述兩圖分別進行對稱性檢驗（圖8C/D），得到P=0.051＞0.05，P=0.946＞0.05，該結(jié)果表明漏斗圖基本對稱，提示本次研究的文獻不存在明顯發(fā)表偏倚。

圖8 偏倚性分析Fig 8 Bias analysis

3 討論

來那度胺作為一種靶向免疫調(diào)節(jié)藥物，其與利妥昔單抗聯(lián)合使用已成為復(fù)發(fā)性FL 的新治療選擇方案。該聯(lián)合方案適用于單用利妥昔單抗治療無效或療效不佳的患者群體，對于希望避免細胞毒性化療的患者來說，是一種推薦的選擇方案［17］。

在Ⅲ期 AUGMENT 試驗中，與安慰劑+利妥昔單抗相比，來那度胺+利妥昔單抗在復(fù)發(fā)或難治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者中顯著延長了無進展生存期（PFS；主要終點），PFS 獲益在濾泡性淋巴瘤患者表現(xiàn)突出；在復(fù)發(fā)或難治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者（包括利妥昔單抗難治性疾病患者）的Ⅲ期MAGNIFY 試驗中來那度胺+利妥昔單抗也顯示出明顯活性［18，19］。雖然試驗中來那度胺+利妥昔單抗組的3 級或4 級中性粒細胞減少比安慰劑+利妥昔單抗組更頻繁出現(xiàn)，但可以通過調(diào)整劑量可以控制。但是，其治療效果和安全性仍然缺少高級別臨床證據(jù)的研究。

基于此，本研究通過納入8 篇來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療FL 相關(guān)的文獻進行meta 分析評估其有效性及安全性。結(jié)合單臂及對照組實驗，與單用利妥昔單抗治療FL 相比，來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療FL 的客觀緩解率和完全緩解率具有大幅提升。在治療過程中，出現(xiàn)中性粒細胞減少、腹瀉、惡心嘔吐、皮疹等不良反應(yīng)風(fēng)險相對較大，但所占整體比重均處于較低水平，治療時需要對相關(guān)的不良反應(yīng)做出相應(yīng)的治療，且針對上述不良反應(yīng)，現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)水平均能通過藥物或其他方式不同程度改善或抑制。此外，由于淋巴細胞減少及疲乏等不良反應(yīng)指標存在較高異質(zhì)性，還需要納入更多對照試驗進行進一步探索。

本文旨在論證來那度胺治療FL 的臨床效果。既往文獻中不同B 細胞淋巴瘤亞型的患者治療方案和治療持續(xù)時間存在異質(zhì)性。本文嚴格按照納入標準篩選FL 的臨床研究，避免與其他非霍奇金淋巴瘤包括彌漫性大B 細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤等共同納入分析后產(chǎn)生較大異質(zhì)性的風(fēng)險。另外，本實驗涉及到的藥物相對一致，能極大地證實和突出顯示控制變量后的實際臨床療效。

本研究尚存在一定的局限性：（1）此次納入的部分文獻內(nèi)容為單臂研究，因此可能導(dǎo)致結(jié)果有一定程度的偏差；（2）此次納入的文獻樣本量偏少，可能對研究的結(jié)果會產(chǎn)生一定的偏倚風(fēng)險，尚需要大樣本、多中心的臨床隨機對照實驗研究納入；（3）文獻研究中的干預(yù)措施雖設(shè)定為來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療FL，但是由于各研究之間的用藥劑量及周期存在差別，可能會對此次的meta 分析結(jié)果產(chǎn)生一定影響；（4）盡管在提取數(shù)據(jù)時較全面收集相關(guān)資料，由于不同文獻之間的結(jié)局指標不同，部分結(jié)局指標仍存在無法進行整合分析的問題；（5）本文僅納入中、英文文獻，可能會遺漏其他語言的文獻，因此造成納入文獻不全面、納入人種較局限的問題；（6）少部分納入文獻年限稍久遠，但疾病處于不斷發(fā)展變異的進程，因此對臨床的指導(dǎo)意義可能存在一定的局限；（7）納入文獻中不可避免會出現(xiàn)發(fā)表偏倚性，這是由于具有統(tǒng)計學(xué)意義結(jié)果的研究相對容易發(fā)表，而那些陰性結(jié)果的研究則相反。因此，還需要以更多設(shè)計精良的前瞻性大樣本、多中心隨機對照試驗對這項研究的有效性及安全性進行再次meta 分析和評價。

目前來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗或單獨使用利妥昔單抗是晚期FL 的標準一線或后續(xù)治療選擇方案，其他治療選擇方案（如PI3K 抑制劑、他澤美司他和CAR-T 細胞治療）也在持續(xù)不斷發(fā)展［2］。研究表明，涉及PI3 激酶和BTK 的增殖信號通路的幾種小分子抑制劑具有抗FL 活性［20，21］。另外，EZH2 抑制劑他西美司他在既往二線治療后被FDA 批準用于FL［22］。最值得一提的是嵌合抗原受體T 細胞（CART）或雙特異性抗體構(gòu)建體對FL 的具有獨特的療效機制［23，24］。鑒于這些多種潛在的非交叉反應(yīng)機制，設(shè)計、優(yōu)化組合策略有望改善FL 的結(jié)局，甚至達到治愈的效果。所以目前仍迫切需要個性化的方法、具有生活質(zhì)量測量的試驗終點、指導(dǎo)可用方案及藥物測序的信息［25］。通過新藥研發(fā)以及FL致病機制的持續(xù)發(fā)現(xiàn)，將有望改善FL 患者的預(yù)后和生存質(zhì)量。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。