惡性孤立性肺小結(jié)節(jié)預(yù)測模型的構(gòu)建與驗(yàn)證

王茹，傅宇飛，縱瑞龍，師毅冰，孫境熙

目前，胸部高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描已廣泛用于常規(guī)體檢，這使孤立性肺結(jié)節(jié)（solitary pulmonary nodule，SPN）的檢出率明顯升高［1-2］。當(dāng)SPN直徑＞6 mm時(shí)需要定期采用CT隨診復(fù)查，且隨著SPN直徑增大，其發(fā)展為惡性的可能性亦增加［3］；最大徑≤20 mm的SPN稱為孤立性肺小結(jié)節(jié)（small solitary pulmonary nodule，SSPN），其影像學(xué)特征常不典型且缺乏臨床表現(xiàn)，故其良惡性的判斷一直是困擾臨床醫(yī)師的難題。目前，電視輔助胸腔鏡手術(shù)引導(dǎo)的楔形切除術(shù)和CT引導(dǎo)的穿刺活檢因診斷準(zhǔn)確性高而被廣泛用于SPN的診斷［4-5］，盡管上述診斷方法均是微創(chuàng)，但術(shù)前仍需要進(jìn)行全面評估［6］。傳統(tǒng)上SPN的術(shù)前評估依賴臨床和放射科醫(yī)生的知識水平和臨床經(jīng)驗(yàn)，缺乏可重復(fù)性，為了解決上述問題，研究者開始使用臨床-放射學(xué)預(yù)測模型來研究SPN的臨床特征［7］。目前，世界各地已經(jīng)構(gòu)建了許多惡性SPN的預(yù)測模型，但這些模型并未按SPN的大小進(jìn)行分層，針對惡性SSPN的預(yù)測模型仍較少。本研究旨在構(gòu)建并驗(yàn)證惡性SSPN的預(yù)測模型，以期為后續(xù)臨床工作提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2015年6月至2020年5月就診于徐州市中心醫(yī)院的SSPN患者214例作為訓(xùn)練組，同時(shí)選取2020年6月至2022年6月就診于該院的SSPN患者94例作為驗(yàn)證組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）實(shí)性SPN直徑≤20 mm；（2）具有明確的SPN病理診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）圖像質(zhì)量不佳者；（2）SPN直徑＜5 mm者；（3）臨床資料不全者。本研究方案嚴(yán)格遵守《赫爾辛基宣言》的要求，且獲得了徐州市中心醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（XZXY-LK-20220331-030）。

1.2 檢查方法

1.2.1 掃描方法 應(yīng)用64排螺旋CT采集患者胸部影像學(xué)數(shù)據(jù)。掃描范圍自肺尖至肺底。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流100～200 mA，螺距0.75～1.50，準(zhǔn)直0.625～1.250 mm。采用高分辨率算法和標(biāo)準(zhǔn)算法，重建層厚為1.00～1.25 mm的薄層圖像，同時(shí)行冠狀位薄層重建。

1.2.2 CT征象及病理診斷 SPN的CT征象包括分葉征、毛刺征、鈣化、胸膜凹陷征、空氣支氣管征，見圖1。以肺活檢結(jié)果診斷SSPN的良惡性。

圖1 SPN的CT征象Figure 1 CT features of SPN

1.3 觀察指標(biāo) （1）收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、腫瘤史、腫瘤標(biāo)志物〔神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鱗癌相關(guān)抗原（squamous carcinoma-associated antigen，SCC）及細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）〕；（2）收集患者的影像學(xué)資料，包括結(jié)節(jié)位置、結(jié)節(jié)側(cè)別、CT征象、有無縱隔淋巴結(jié)以及結(jié)節(jié)直徑，其中結(jié)節(jié)直徑以軸位病灶最大層面的最大徑線為準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析探討惡性SSPN的影響因素并構(gòu)建其預(yù)測模型。繪制ROC曲線以評價(jià)該預(yù)測模型對惡性SSPN的預(yù)測價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料及影像學(xué)資料 訓(xùn)練組中良性SSPN 79例，惡性SSPN 135例。良性SSPN患者與惡性SSPN患者性別、有吸煙史者占比、有腫瘤史者占比、NSE、CYFRA21-1、結(jié)節(jié)位于上葉者占比、結(jié)節(jié)側(cè)別、有縱隔淋巴結(jié)者占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；惡性SSPN患者年齡、結(jié)節(jié)直徑大于良性SSPN患者，CEA、SCC及有分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、空氣支氣管征者占比高于良性SSPN患者，有鈣化者占比低于良性SSPN患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 訓(xùn)練組中良惡性SSPN患者臨床資料、影像學(xué)資料比較Table 1 Comparison of clinical and imaging data between benign and malignant SSPN patients in the training group

2.2 惡性SSPN影響因素的單因素、多因素Logistic回歸分析 以訓(xùn)練組SSPN良惡性情況為因變量（賦值：良性=0，惡性=1），以性別（賦值：男=0，女=1）、年齡（實(shí)測值）、吸煙史（賦值：無=0，有=1）、腫瘤史（賦值：無=0，有=1）、NSE（實(shí)測值）、CEA（實(shí)測值）、SCC（實(shí)測值）、CYFRA21-1（實(shí)測值）、結(jié)節(jié)位于上葉（賦值：否=0，是=1）、結(jié)節(jié)側(cè)別（賦值：右側(cè)=0，左側(cè)=1）、分葉征（賦值：無=0，有=1）、毛刺征（賦值：無=0，有=1）、鈣化（賦值：無=0，有=1）、胸膜凹陷征（賦值：無=0，有=1）、空氣支氣管征（賦值：無=0，有=1）、縱隔淋巴結(jié)（賦值：無=0，有=1）、結(jié)節(jié)直徑（實(shí)測值）為自變量，進(jìn)行單因素Logistic分析，結(jié)果顯示，年齡、CEA、SCC、分葉征、毛刺征、鈣化、胸膜凹陷征、空氣支氣管征、結(jié)節(jié)直徑可能是惡性SSPN的影響因素（P＜0.05）；以訓(xùn)練組SSPN良惡性情況為因變量（賦值：良性=0，惡性=1），以單因素Logistic回歸分析中P＜0.05的指標(biāo)為自變量（賦值同上），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡增長、CEA升高、胸膜凹陷征、空氣支氣管征是惡性SSPN的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。據(jù)此構(gòu)建預(yù)測模型：P=ex/（1+ex），其中x=-8.309+0.118×年齡+0.232×CEA+1.434×胸膜凹陷征+0.882×空氣支氣管征。

表2 惡性SSPN影響因素的單因素、多因素Logistic回歸分析Table 2 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of malignant SSPN

2.3 模型驗(yàn)證 將本研究預(yù)測模型、王欣等［8］預(yù)測模型〔P=ex/（1+ex），其中x=-4.802 9-0.743×性別+0.057×年齡+1.306×腫瘤史+1.305×磨玻璃結(jié)節(jié)+0.051×結(jié)節(jié)長徑+1.043×毛刺征〕及梅奧模型［9］〔P=ex/（1+ex），其中x=-6.827 2+0.039 1×年齡+0.791 7×吸煙史+1.338 8×惡性病史+0.127 4×結(jié)節(jié)直徑+1.040 7×毛刺征+0.783 8×結(jié)節(jié)位于上葉〕在驗(yàn)證組中進(jìn)行驗(yàn)證，ROC曲線分析結(jié)果顯示，本研究預(yù)測模型、王欣等預(yù)測模型、梅奧模型預(yù)測惡性SSPN的AUC分別為0.886〔95%CI（0.822，0.951）〕、0.773〔95%CI（0.676，0.869）〕、0.781〔95%CI（0.676，0.887）〕，見表3、圖2。

表3 三個(gè)預(yù)測模型對驗(yàn)證組惡性SSPN的預(yù)測價(jià)值Table 3 The predictive value of three prediction models for malignant SSPN in the validation group

圖2 三個(gè)預(yù)測模型預(yù)測驗(yàn)證組惡性SSPN的ROC曲線Figure 2 ROC curve of three predicting models for predicting malignant SSPN in the validation group

3 討論

肺癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率在我國居高不下［10］，近年因全民體檢意識逐年提高以及胸部CT的廣泛應(yīng)用，SPN檢出率明顯提高，使得其良惡性的判斷尤為重要，而早期診斷和治療是延長肺癌患者生存期的有效方法。SPN指肺內(nèi)單發(fā)直徑≤30 mm且周圍被含氣肺組織包繞的不透明影，并且無肺不張、肺門增大或者胸腔積液征象［11］，其中直徑≤20 mm時(shí)稱為SSPN，直徑≤10 mm時(shí)則稱為微結(jié)節(jié)或亞厘米結(jié)節(jié)，主要病理類型有周圍型肺癌、炎性假瘤、結(jié)核、錯(cuò)構(gòu)瘤、肉芽腫等。

本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡增長、CEA升高、胸膜凹陷征、空氣支氣管征是惡性SSPN的危險(xiǎn)因素，并根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建惡性SSPN的預(yù)測模型。提示隨著年齡增長，SSPN惡性風(fēng)險(xiǎn)也在增加，這與既往研究結(jié)果［12］相似。CEA是一種酸性糖蛋白，具有人類胚胎抗原特性，在惡性胃腸道腫瘤、乳腺癌、肺癌等其他惡性腫瘤的血清中升高，LI等［13］研究結(jié)果顯示，CEA是區(qū)分惡性和良性SSPN的關(guān)鍵因素，本研究結(jié)果與之相似。此外，惡性肺結(jié)節(jié)灶容易穿透基底膜，形成成纖維細(xì)胞，其攣縮力牽拉臟層胸膜，形成胸膜凹陷征，該影像學(xué)征象高度提示惡性可能。在既往預(yù)測模型中也發(fā)現(xiàn)了胸膜凹陷征與惡性SPN關(guān)系密切，如CHEN等［14］研究結(jié)果顯示，良性SPN患者胸膜凹陷征的發(fā)生率為30.4%，而惡性SPN患者胸膜凹陷征的發(fā)生率為51.5%。支氣管在腺癌等周圍型惡性病灶中多為進(jìn)入病灶后截?cái)?，進(jìn)而形成空氣支氣管征。董浩等［15］在肺磨玻璃結(jié)節(jié)良惡性的研究中發(fā)現(xiàn)，浸潤性腺癌患者空氣支氣管征的發(fā)生率高達(dá)54.5%，微浸潤腺癌、浸潤前病變患者空氣支氣管征的發(fā)生率分別為26.9%和8.3%，三組間兩兩比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明空氣支氣管征對肺磨玻璃結(jié)節(jié)的病理類型可能具有一定鑒別診斷價(jià)值。

本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，本研究預(yù)測模型預(yù)測惡性SSPN的AUC為0.886〔95%CI（0.822，0.951）〕，王欣等預(yù)測模型與梅奧模型預(yù)測惡性SSPN的AUC分別為0.773〔95%CI（0.676，0.869）〕、0.781〔95%CI（0.676，0.887）〕。提示本研究構(gòu)建的預(yù)測模型對惡性SSPN的預(yù)測價(jià)值優(yōu)于王欣等預(yù)測模型與梅奧模型，分析原因可能與王欣等預(yù)測模型和梅奧模型的研究包括直徑≤30 mm的SPN，而本研究僅納入直徑≤20 mm的SSPN有關(guān)。

筆者對本研究中與SSPN良惡性無關(guān)而在既往研究中與SPN良惡性相關(guān)的幾項(xiàng)比較有爭議的觀察指標(biāo)進(jìn)行了分析說明。既往研究表明，SPN的惡性風(fēng)險(xiǎn)與結(jié)節(jié)直徑相關(guān)，如XU等［16］發(fā)現(xiàn)隨著結(jié)節(jié)直徑增大，SPN的惡性風(fēng)險(xiǎn)增加。而本研究結(jié)果顯示，結(jié)節(jié)直徑不是SSPN惡性的影響因素。劉智等［17］亦發(fā)現(xiàn)SPN的惡性程度與結(jié)節(jié)直徑無關(guān)；而當(dāng)SPN直徑＞20 mm時(shí)，隨著結(jié)節(jié)直徑增大，其惡性風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，這與臨床實(shí)際情況相符。所以，在評估SSPN的惡性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可以不考慮其直徑。毛刺征表現(xiàn)為肺窗上自瘤灶邊緣向周圍實(shí)質(zhì)延伸的、不與胸膜相連的放射狀細(xì)短線條影，是一種常見的CT征象，但毛刺征并不是惡性肺結(jié)節(jié)的特異征象，研究人員發(fā)現(xiàn)肺癌和炎性假瘤可表現(xiàn)為毛刺征，且良惡性病灶表現(xiàn)出的毛刺形態(tài)不同［18］，但毛刺的形態(tài)通常受到醫(yī)生的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)影響，對長短毛刺沒有嚴(yán)格的定義，目前無相關(guān)閾值來區(qū)分這一特征。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，毛刺征不是惡性SSPN的影響因素。另外，研究顯示，腫瘤史也是惡性SPN的重要影響因素［19］，但本研究并未發(fā)現(xiàn)腫瘤史與惡性SSPN有關(guān)，可能與本研究存在選擇偏倚有關(guān)。

綜上所述，年齡增長、CEA升高、胸膜凹陷征、空氣支氣管征是惡性SSPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而根據(jù)上述結(jié)果構(gòu)建的預(yù)測模型對惡性SSPN具有較好的預(yù)測價(jià)值，有助于臨床早診斷、早治療惡性SSPN。但本研究為單中心、小樣本量、回顧性研究，并且缺乏PET-CT檢查數(shù)據(jù)，模型診斷準(zhǔn)確率可能受到影響，未來需要大樣本量、多中心、前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：孫境熙進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；王茹進(jìn)行資料收集、整理，撰寫、修訂論文；王茹、縱瑞龍進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；傅宇飛負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。