阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對妊娠結(jié)局影響的研究進展▲

韋莉霞 劉 麗 莫西玲 羅玉芳

(柳州市工人醫(yī)院產(chǎn)科,廣西柳州市 545005)

【提要】 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)的典型臨床特征是睡眠時打鼾并伴有呼吸暫停和呼吸表淺,導致患者反復出現(xiàn)低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。由于妊娠期激素水平、生理因素等的特殊變化,妊娠期女性OSAHS的患病率明顯高于非妊娠期女性。研究表明,妊娠期OSAHS與多種妊娠不良結(jié)局相關。本文就妊娠期OSAHS對妊娠結(jié)局影響的研究進展進行綜述,以期為該病的臨床研究提供參考,減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是一種睡眠呼吸障礙性疾病,由于上呼吸道阻塞,該病患者在睡眠過程中容易出現(xiàn)反復呼吸暫停和低通氣。由于受到解剖、激素、機械和心血管等因素的影響,孕婦容易發(fā)生OSAHS。越來越多的研究表明,OSAHS與妊娠相關的不良結(jié)局有關,如OSAHS可引起妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、子癇前期、胎兒生長受限、早產(chǎn)和低出生體重等[1-4]。本文就妊娠期OSAHS對妊娠結(jié)局影響的研究進展進行綜述,以期為該病的臨床研究提供參考依據(jù)。

1 妊娠期婦女呼吸系統(tǒng)和睡眠的生理變化

妊娠期婦女上下呼吸系統(tǒng)的解剖和功能均發(fā)生了生理性改變,部分孕婦在妊娠早期就出現(xiàn)了一些呼吸系統(tǒng)變化,如黏膜水腫、毛細血管充血和咽部縮小,這使妊娠期成為OSAHS的高發(fā)期。此外,部分孕婦上呼吸道黏膜的組織學檢查可見腺體亢進、吞噬活性增強和黏多糖含量增加[5]。隨著雌激素水平升高,容易出現(xiàn)呼吸道黏膜組織水腫,導致毛細血管充血、增生和黏液腺高分泌。不少孕婦由于雌激素水平升高而發(fā)生雌激素依賴性鼻炎和鼻息肉病。由于妊娠期婦女子宮增大,橫膈被抬高,胸徑增大,故其肺活量呈輕微而進行性下降。肋骨的韌帶附著逐漸松弛,致使肋脊角增寬約50%,從而導致肺功能殘存容量在妊娠晚期下降約20%。這些變化使得孕婦容易出現(xiàn)打鼾等癥狀,其通常被認為是生理性的[6]。

而孕酮和能量轉(zhuǎn)換的增加、孕期時間長、活動受限均可使孕婦容易出現(xiàn)嗜睡。此外,與子宮增大相關的膀胱壓迫會導致孕婦夜尿增多,引起睡眠中斷;腹部壓力增加可以引起胃灼熱感,胎動使得孕婦容易覺醒,而背部和關節(jié)疼痛、抽筋、惡心和行動不便等均會影響孕婦的睡眠?？傊?孕期孕酮水平升高,新陳代謝加快,尿頻、胎動及睡眠相關呼吸障礙疾病的出現(xiàn),均可導致孕婦的睡眠質(zhì)量下降。

2 妊娠期發(fā)生OSAHS的高危因素

孕期出現(xiàn)OSAHS與多種因素相關。研究表明,肥胖是OSAHS主要的高危因素之一[7]。肥胖孕婦的OSAHS患病率為2.1%,而非肥胖孕婦的OSAHS患病率為1.5%[8]。有研究發(fā)現(xiàn),在175名肥胖孕婦中,睡眠呼吸暫停的患病率為15.4%,體質(zhì)指數(shù)高者打鼾的患病率明顯升高[7]。子癇前期也是孕期出現(xiàn)OSAHS的高危因素之一[9],其原因可能是OSAHS與子癇前期具有共同的病理生理學機制,如炎癥、缺氧和/或氧化損傷、血管內(nèi)皮功能障礙等。另外,家族史、甲狀腺功能低下、孕前高血壓、糖尿病均為孕婦發(fā)生妊娠期OSAHS的高危因素。

3 妊娠合并OSAHS對妊娠結(jié)局的影響

3.1 妊娠期高血壓疾病 妊娠期高血壓疾病是產(chǎn)科常見的并發(fā)癥,也是孕產(chǎn)婦死亡的重要原因之一,尤其是子癇前期和子癇,二者是導致孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒病死率升高的主要原因[10],嚴重威脅母嬰健康和生命安全。OSAHS可引起間歇性缺氧、氧化應激和炎癥反應,導致動脈粥樣硬化、血栓和內(nèi)皮損傷[11],隨后引起心輸出量和微血管直徑變化,導致孕婦血壓升高[12]。據(jù)推測,OSAHS引起孕婦血壓升高主要是由于交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活所致。腦干區(qū)域發(fā)生變化被認為是產(chǎn)生靜息交感神經(jīng)活動的原因,OSAHS患者的腦干區(qū)域可見功能和解剖結(jié)構(gòu)的變化;并且夜間間歇性缺氧和胸內(nèi)負壓可導致化學感受器激活和交感神經(jīng)興奮[13],這些使得OSAHS患者的血壓升高。

OSAHS與子癇前期之間的關系可能與胎盤間歇性缺氧有關。反復間歇性缺氧、氣流受限和覺醒可能對胎盤組織灌注和氧合產(chǎn)生不利影響,從而激活子癇前期發(fā)生的途徑。甲胎蛋白和雌三醇是評估妊娠中期胎盤功能的標志物。有研究發(fā)現(xiàn),與OSAHS低風險對照組相比,OSAHS孕婦的甲胎蛋白和雌三醇水平顯著降低[14]。胎盤的分泌功能可用于評估胎盤功能障礙情況,OSAHS孕婦胎盤分泌功能的變化情況與先兆子癇孕婦相似。Ravishankar等[15]的研究表明,與OSAHS低風險對照組相比,OSAHS孕婦的妊娠相關血漿蛋白A水平和血管內(nèi)皮生長因子受體1/胎盤生長因子水平顯著降低,調(diào)整胎齡、慢性高血壓病史和體質(zhì)指數(shù)后亦是如此。組織病理學和免疫組化標記結(jié)果顯示,妊娠期間出現(xiàn)OSAHS與胎兒胎盤缺氧有關[15]。以上研究結(jié)果提示,OSAHS是胎盤功能不全和缺氧/缺血的潛在原因,理論上可能導致子癇前期,但相關結(jié)論還有待進一步研究證實。

打鼾是上呼吸道阻力增加的一種表現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn),睡眠時氣流受限與子癇前期的發(fā)生有關[16]。有研究報告,子癇前期孕婦打鼾和白天過度嗜睡的發(fā)生率高于非子癇前期孕婦或非妊娠婦女[17]。一項針對1 719名妊娠晚期婦女的前瞻性研究結(jié)果顯示,妊娠期打鼾與子癇前期相關[18]。

OSAHS的間歇性缺氧還可引起氧化應激、代謝失調(diào)和全身炎癥增加,導致血管重塑、內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化[19],從而使個體罹患高血壓,而高血壓又可能導致血管重塑和內(nèi)皮功能障礙,影響OSAHS患者的病情。

3.2 妊娠期糖尿病 睡眠障礙導致妊娠不良結(jié)局的機制可能是多方面的,主要包括母體炎癥反應、輕度胰島素抵抗、高脂血癥和心肺儲備減少,這些因素均容易使孕婦發(fā)生妊娠并發(fā)癥[20]。美國的一項 Meta分析結(jié)果顯示,OSAHS患者的妊娠期糖尿病患病率是普通人群的4倍[21]。國內(nèi)有研究表明,OSAHS患者的糖尿病患病率為 12.3%～48.0%[22]。

OSAHS患者睡眠中反復發(fā)作的部分或完全咽部塌陷引起間歇性缺氧、復氧、胸膜腔內(nèi)壓波動,主要繼發(fā)于重復性覺醒,可導致總睡眠時間減少,特別是慢波睡眠減少[23]。OSAHS的這些生理變化可能通過一種中間機制增加妊娠不良結(jié)局的發(fā)生風險,包括氧化應激、全身炎癥和交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活,從而導致內(nèi)皮功能障礙和代謝功能障礙(糖和脂代謝受損)[24]。

OSAHS相關的病理生理機制之一是間歇性低氧血癥和復氧引起的氧化應激。氧化應激源于高活性氧和低抗氧化防御之間的不平衡,它會導致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA的損傷。氧化應激可以增加促炎細胞因子的產(chǎn)生,促炎細胞因子又進一步觸發(fā)氧化應激和交感神經(jīng)活動[25],以及缺氧-復氧和用力呼吸導致的內(nèi)皮功能障礙[26]。氧化應激還是胰島素抵抗、葡萄糖不耐受和血脂異常的一個生理觸發(fā)因素,因此其也可能是妊娠期糖尿病和子癇前期發(fā)病的一個潛在觸發(fā)因素。在動物實驗中,妊娠期小鼠缺氧與胰腺β細胞增殖增加、細胞死亡、胎兒生長受限和高脂血癥有關[25]。因此,氧化應激在導致不良妊娠結(jié)局中起著關鍵作用。

以上研究提示,OSAHS可誘導間歇性缺氧和睡眠分裂,這可能導致交感神經(jīng)激活、氧化應激和炎癥[27]。睡眠分裂、間歇性缺氧與OSAHS相關的胸膜腔內(nèi)壓變化也會激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上軸,進而導致糖皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇的釋放增加[28]。交感神經(jīng)過度激活持續(xù)到白天,可造成外周血管反應性和兒茶酚胺生成增加,壓力反射敏感性減弱,胰腺分泌胰島素受阻,肝臟釋放葡萄糖增加,從而可能導致內(nèi)皮功能障礙、糖代謝受損[25]。并且,皮質(zhì)醇的長期分泌增加了胰島素抵抗、高血糖的易感性[28]。此外,交感神經(jīng)激活可改變葡萄糖穩(wěn)態(tài)并誘導胰島素抵抗,最終導致高血糖[29]。氧化應激和炎癥也被認為是導致胰島素抵抗和妊娠期糖尿病發(fā)生的原因[30]。綜上所述,OSAHS與妊娠期糖尿病具有相關性。

3.3 早產(chǎn) 早產(chǎn)是一種不良的分娩結(jié)局,是新生兒發(fā)病和死亡的主要原因。在中國,早產(chǎn)兒約占所有新生兒的5%～15%[31]。一項針對美國1 480名孕婦的隊列研究結(jié)果顯示,打鼾頻率及打鼾嚴重程度與分娩結(jié)局有關,頻繁打鼾者早產(chǎn)的風險更大,打鼾嚴重者,早產(chǎn)發(fā)生率可達24%[32]。一項Meta分析結(jié)果表明,孕期睡眠呼吸障礙與多項胎兒不良結(jié)局密切相關,包括早產(chǎn)、低出生體重、宮內(nèi)生長受限和新生兒窒息[33],這提示睡眠過程中上呼吸道阻力增加可能影響胎兒發(fā)育。另一項納入35項研究共56 751 837名受試者的Meta分析結(jié)果顯示,妊娠期呼吸睡眠障礙及OSAHS與早產(chǎn)風險顯著增加相關[2]。但有研究報告,孕婦發(fā)生OSAHS并不增加胎兒早產(chǎn)的風險[34]。因此,孕婦發(fā)生OSAHS是否影響早產(chǎn)的發(fā)生率仍需要進一步探究。

3.4 胎兒生長受限與新生兒低出生體重 宮內(nèi)發(fā)育受限是導致胎兒宮內(nèi)死亡的主要原因,并且低出生體重可增加嬰兒死亡風險和新生兒疾病發(fā)生的風險。目前針對孕婦OSAHS的發(fā)生與胎兒生長異常關系的研究多以生長受限為主要切入點。研究顯示,中度至重度OSAHS孕婦發(fā)生胎兒生長受限的概率更高(P<0.01)[33]。有學者發(fā)現(xiàn),孕婦OSAHS的發(fā)生率與胎兒宮內(nèi)生長受限呈正相關,與非OSAHS孕婦相比,OSAHS孕婦胎兒宮內(nèi)生長受限的發(fā)生率更高[35]。另有研究結(jié)果顯示,打鼾孕婦分娩低出生體重兒的概率明顯高于非打鼾孕婦[33]。然而,亦有研究報告,與肥胖和正常體重對照組婦女相比,OSAHS婦女分娩大于胎齡兒的比例更高[36],提示大于胎齡兒的出生可能與妊娠期OSAHS有關。OSAHS和睡眠呼吸障礙可增加胎兒胎盤的氧化應激,并對胎兒發(fā)育產(chǎn)生不利影響[15]。但一項Meta分析結(jié)果表明,妊娠期呼吸睡眠障礙及OSAHS與新生兒出生體重無顯著相關性[2]。

4 妊娠期OSAHS的治療

美國醫(yī)師學會指南鼓勵所有被診斷為OSAHS的超重和肥胖患者減肥,同時推薦將持續(xù)氣道正壓治療作為確診OSAHS的患者的初始治療方案[37]。持續(xù)氣道正壓治療可以有效地改善OSAHS孕婦呼吸道通氣不足、組織缺氧、低氧化應激及炎癥反應,從而有效地改善妊娠結(jié)局。研究表明,持續(xù)氣道正壓治療可以降低OSAHS孕婦的呼吸紊亂指數(shù),提高其最低氧飽和度,持續(xù)改善胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育情況[38]。有資料顯示,對確診OSAHS的孕婦進行早期干預可有效控制妊娠期高血壓疾病的發(fā)生[39]。

綜上所述,由于妊娠期生理激素的變化,孕婦氣道阻塞增加,睡眠呼吸障礙性疾病的發(fā)生率升高。孕期發(fā)生OSAHS與多種因素相關,肥胖被公認為其中的一個高危因素,其次是子癇前期。此外,家族史、甲狀腺功能低下、孕前高血壓、糖尿病均為妊娠期睡眠呼吸障礙發(fā)生的高危因素。孕期合并OSAHS與不良妊娠結(jié)局有關,是一系列母嬰不良結(jié)局的危險因素,可引起妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、產(chǎn)后出血,胎兒早產(chǎn)、死產(chǎn)、生長受限,低出生體重及新生兒窒息等。持續(xù)氣道正壓治療可以改善OSAHS孕婦呼吸道通氣不足的情況,改善組織缺氧、低氧化應激及炎癥反應,從而有效改善妊娠結(jié)局。