間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連的研究進(jìn)展▲

張思雯 王厚梅 邢明月 肖子文

(1 貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究生院,貴州省貴陽市 550004;2 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,貴州省貴陽市 550004)

【提要】 宮腔粘連是多種病因引起子宮內(nèi)膜基底層損傷而導(dǎo)致的子宮腔或?qū)m頸管粘連,病理學(xué)表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜纖維化,可導(dǎo)致患者月經(jīng)改變及不孕。目前臨床上治療宮腔粘連的主要方法為宮腔粘連分解術(shù),但該治療方案對于中重度宮腔粘連患者的治療效果欠佳,亟須尋找一種有效的新型治療方法。間充質(zhì)干細(xì)胞可促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生修復(fù),在治療宮腔粘連中具有重要意義,但間充質(zhì)干細(xì)胞存在存活力低及種植失敗率高等局限性,容易導(dǎo)致宮腔粘連復(fù)發(fā)。近年來,隨著間充質(zhì)干細(xì)胞治療方案的不斷優(yōu)化,初步發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合雌激素應(yīng)用或可更有效地增加子宮內(nèi)膜厚度、促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù)正常、提高胚胎著床率及妊娠率,具有重要的臨床意義。本文對間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連的效果及作用機(jī)制,以及間充質(zhì)干細(xì)胞與雌激素的相互作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在為宮腔粘連的臨床治療提供新的思路。

宮腔粘連是指由多種病因引起的子宮內(nèi)膜基底層損傷而導(dǎo)致的子宮腔或?qū)m頸管粘連,病理學(xué)表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜纖維化。宮腔粘連主要誘因包括流產(chǎn)、反復(fù)宮腔操作、子宮肌瘤切除術(shù)和感染等,常見的臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量減少、盆腔炎、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、不孕及胎盤異常等[1-2]。宮腔鏡下宮腔粘連分解術(shù)及術(shù)后聯(lián)用生物屏障防止粘連復(fù)發(fā),或聯(lián)合口服雌激素類藥物促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長,是目前臨床上治療宮腔粘連的常用方案[3-4]。然而,中重度宮腔粘連患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率極高[5],反復(fù)循環(huán)的“宮腔鏡-觀察-宮腔鏡”治療模式給患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)與身心壓力,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。間充質(zhì)干細(xì)胞具有自我更新和分化為多種細(xì)胞類型的能力,其來源豐富,主要包括臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(umbilical cord mesenchymal stem cell,UCMSC)、脂肪組織源性基質(zhì)細(xì)胞(adipose tissue-derived stromal cell,ADSC)、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cell,BMSC)、人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞、胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞等。研究發(fā)現(xiàn),間充質(zhì)干細(xì)胞具有促進(jìn)損傷組織修復(fù)的功能,其作用機(jī)制可能包括細(xì)胞分化、旁分泌以及合成外泌體等[6]。目前,間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連在多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究以及臨床研究中被證實(shí)具有良好的治療效果[2,7-13],但其具體的作用機(jī)制尚不明確。本文對各類間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連的效果及作用機(jī)制,以及間充質(zhì)干細(xì)胞與雌激素的相互作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在為宮腔粘連的臨床治療提供新的思路。

1 間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連的效果及作用機(jī)制

1.1 UCMSC聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連的效果及作用機(jī)制 UCMSC作為一類較為原始的干細(xì)胞,具有易獲取、取材無創(chuàng)、免疫反應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn),且其取材不涉及倫理問題,目前被廣泛應(yīng)用于臨床再生治療相關(guān)領(lǐng)域的研究中。研究發(fā)現(xiàn),UCMSC對宮腔粘連模型大鼠的子宮內(nèi)膜具有一定的修復(fù)作用,而UCMSC聯(lián)合雌激素能更好地降低子宮內(nèi)膜的纖維化程度,提示UCMSC聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連具有一定的療效[11]。目前關(guān)于UCMSC聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連的作用機(jī)制尚不清晰。Ebrahim等[10]的研究發(fā)現(xiàn),UCMSC聯(lián)用雌激素可以增加宮腔粘連大鼠的子宮內(nèi)膜厚度(子宮內(nèi)膜 ≥7 mm)及子宮內(nèi)膜腺體數(shù),其作用機(jī)制可能為,雌激素可增加子宮內(nèi)膜組織中炎性因子白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6及轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF)-β、膠原蛋白1、β肌動(dòng)蛋白纖維化標(biāo)志物的表達(dá),而UCMSC通過外泌體能明顯降低子宮內(nèi)膜組織中炎癥因子和纖維化標(biāo)志物水平以及上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和抗纖維化標(biāo)志物Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runt-related transcription factor 2,RUNX2)的表達(dá)。Salamonsen等[14]發(fā)現(xiàn),UCMSC來源的外泌體可能可以下調(diào)子宮內(nèi)膜的炎性反應(yīng),為雌激素發(fā)揮生物效應(yīng)提供適宜的微環(huán)境。上述研究結(jié)果表明,UCMSC聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連可以減少子宮內(nèi)膜纖維化,增加子宮內(nèi)膜局部血流,進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)。此外,Zhang等[13]將膠原支架/UCMSC移植到16名難治性宮腔粘連并發(fā)不孕女性的宮腔中,術(shù)后給予雌激素治療,結(jié)果顯示患者的子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜微血管密度增加,子宮內(nèi)膜組織中增殖標(biāo)志物Ki-67、雌激素受體α(estrogen receptor α,ERα)和黃體酮受體的表達(dá)均上調(diào),其中4名宮腔粘連患者經(jīng)治療后成功妊娠,說明UCMSC聯(lián)合雌激素治療可恢復(fù)宮腔粘連患者的子宮內(nèi)膜功能,改善妊娠結(jié)局,提高妊娠率。除臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究外,目前已有學(xué)者通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)探討UCMSC聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連的作用機(jī)制。如Shi等[15]采用不同濃度的雌激素聯(lián)合UCMSC處理子宮內(nèi)膜上皮樣細(xì)胞,結(jié)果顯示雌激素濃度達(dá)1×10-6mol/L時(shí),可促進(jìn)UCMSC分化為子宮內(nèi)膜上皮樣細(xì)胞,提示UCMSC聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連的作用原理可能是雌激素促進(jìn)UCMSC分化為子宮內(nèi)膜上皮樣細(xì)胞,從而達(dá)到修復(fù)子宮內(nèi)膜的目的。綜上所述,UCMSC聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連具有良好的效果,其作用機(jī)制可能是UCMSC通過免疫調(diào)節(jié)、血管增殖、降低子宮內(nèi)膜纖維化程度以及上調(diào)性激素受體來改善宮腔粘連的子宮內(nèi)膜微環(huán)境,使雌激素能更有效地增加子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜腺體數(shù),并且在適量濃度的雌激素影響下,UCMSC可分化為子宮內(nèi)膜上皮樣細(xì)胞,進(jìn)而有效修復(fù)宮腔粘連子宮內(nèi)膜,改善子宮內(nèi)膜容受性,提高臨床妊娠率,這為治療子宮內(nèi)膜損傷提供了新的理論依據(jù)。

1.2 ADSC聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連的效果及作用機(jī)制 ADSC的細(xì)胞表型與BMSC相似,都具有分化為多譜系的潛力,但ADSC的增殖速度更快,且具有易獲取的優(yōu)勢[16],因此備受研究者的青睞。Kilic等[8]將ADSC移植到宮腔粘連模型大鼠的宮腔和腹腔中,發(fā)現(xiàn)宮腔粘連大鼠的子宮內(nèi)膜纖維化及炎癥評分均明顯降低,且VEGF、Ki-67以及增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)的表達(dá)均顯著升高,當(dāng)聯(lián)用雌激素治療后,宮腔粘連大鼠的子宮內(nèi)膜纖維化及炎癥評分更低,血管增殖評分更高,Ki-67及PCNA表達(dá)升高,表明ADSC聯(lián)合雌激素治療能更有效地降低子宮內(nèi)膜纖維化程度,促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,并抑制大鼠子宮內(nèi)膜的局部炎性反應(yīng),從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)。此外,有研究發(fā)現(xiàn),相較于單純使用雌激素或間充質(zhì)干細(xì)胞治療,采用ADSC移植+雌激素治療宮腔粘連大鼠模型能更好地減輕大鼠子宮內(nèi)膜淋巴細(xì)胞浸潤及纖維化,同時(shí)上調(diào)VEGF和胰島素樣因子(insulin-like growth factor,IGF)的表達(dá)[2],說明ADSC聯(lián)合雌激素可以更有效地減輕子宮內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)及纖維化程度,并通過促進(jìn)血管生長來發(fā)揮修復(fù)子宮內(nèi)膜的作用。除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究外,不少學(xué)者開展了有關(guān)ADSC移植聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連的臨床效果研究。如Lee等[17]對6例常規(guī)治療失敗的重度宮腔粘連患者實(shí)施自體ADSC移植+雌激素治療,治療期間患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng),治療后患者子宮內(nèi)膜厚度均顯著增加,其中2例閉經(jīng)患者恢復(fù)月經(jīng),3例患者月經(jīng)量增加,臨床效果顯著?？梢?ADSC聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連的效果主要表現(xiàn)為降低宮腔炎癥反應(yīng)和子宮內(nèi)膜纖維化程度,促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管增生和子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖,其機(jī)制可能是ADSC與雌激素共同參與VEGF及IGF形成的相關(guān)通路并發(fā)揮協(xié)同作用,從而更有效地修復(fù)宮腔粘連患者的子宮內(nèi)膜。

1.3 BMSC聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連的效果及作用機(jī)制 BMSC具有來源豐富、功能多樣化、增殖速度快等優(yōu)勢,同時(shí)還具有良好的遷移能力,并且其免疫排斥反應(yīng)弱,但需經(jīng)有創(chuàng)操作才能獲取。研究發(fā)現(xiàn),BMSC聯(lián)合雌激素具有良好的組織修復(fù)效果,在骨質(zhì)疏松癥、脊髓損傷等疾病的治療中發(fā)揮著重要作用[18]。Wang等[19]的研究結(jié)果顯示,與宮腔粘連模型組大鼠相比,采用經(jīng)尾靜脈或子宮內(nèi)注射BMSC的治療組大鼠子宮內(nèi)膜的腺體數(shù)量顯著增加,纖維化面積減少,雌激素受體表達(dá)上調(diào),此時(shí)加用生理劑量的雌激素可能更有利于子宮內(nèi)膜的修復(fù),表明BMSC聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連大鼠可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù),這或許可為宮腔粘連的臨床治療提供新的思路。為進(jìn)一步探究BMSC聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連的作用機(jī)制,Yuan等[20]將BMSC移植到宮腔粘連模型新西蘭兔的宮腔中,結(jié)果顯示兔子的子宮內(nèi)膜腺體數(shù)量增加,纖維化面積減少,而BMSC移植與雌激素聯(lián)合使用后,兔子的子宮內(nèi)膜纖維化的改善效果更為顯著,且兔子子宮內(nèi)膜組織中的上皮細(xì)胞標(biāo)志物細(xì)胞角蛋白7表達(dá)明顯上調(diào),而上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)志物N-鈣粘蛋白、纖維化標(biāo)志物波形蛋白和鋅指轉(zhuǎn)錄因子1的表達(dá)則下調(diào),表明BMSC聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連可能通過促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞再生以及抑制宮腔粘連的子宮內(nèi)膜纖維化而發(fā)揮作用。Nagori等[7]報(bào)告了1例重度宮腔粘連患者在多次宮腔鏡下宮腔粘連分解術(shù)失敗后,接受自身骨髓干細(xì)胞移植并聯(lián)合口服戊酸雌二醇治療,治療1個(gè)月后發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜厚度明顯增加,經(jīng)體外受精-胚胎移植術(shù)后成功妊娠。另外,有研究報(bào)告,6例重度宮腔粘連患者接受自身骨髓干細(xì)胞移植聯(lián)合口服雌激素治療后,其中5例患者月經(jīng)恢復(fù)[9]。上述研究結(jié)果均表明,BMSC聯(lián)合雌激素能更有效地促進(jìn)宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜增殖及功能恢復(fù),改善妊娠結(jié)局。

1.4 子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連的效果及作用機(jī)制 來自子宮內(nèi)膜的子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞(endometrial mesenchymal stem cell,enMSC)與其他干細(xì)胞一樣,具有體外高增殖性、低免疫性、易獲取、無創(chuàng)、無倫理限制等優(yōu)點(diǎn)。Zheng等[21]將從正常人的子宮內(nèi)膜提取到的enMSC進(jìn)行體外培養(yǎng),并在培養(yǎng)基中添加雌激素和生長因子,結(jié)果發(fā)現(xiàn)enMSC可分化為子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞及子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞,提示enMSC聯(lián)合雌激素可促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)。此外,該研究從重度宮腔粘連患者的子宮內(nèi)膜中分離enMSC,在進(jìn)行enMSC體外培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn),與正常enMSC相比,重度宮腔粘連患者的enMSC擴(kuò)增效率顯著下降,干細(xì)胞標(biāo)志物中八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4、分化抗原146、上皮細(xì)胞黏附因子/分化抗原326及血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子/分化抗原31的表達(dá)明顯下調(diào),表明重度宮腔粘連患者的enMSC受損且自我更新能力下降;為驗(yàn)證enMSC體內(nèi)移植的效果,研究團(tuán)隊(duì)將正常人子宮內(nèi)膜的enMSC移植至非肥胖/糖尿病/嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠腋窩皮下組織中,并聯(lián)合雌激素和孕激素治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠腋窩皮下組織中有子宮內(nèi)膜相關(guān)分子細(xì)胞角蛋白和性激素受體等的表達(dá);體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)研究均表明,enMSC移植聯(lián)合雌激素治療具有修復(fù)子宮內(nèi)膜功能的潛力,并且異體移植的安全性高[21]。Ma等[22]采用enMSC宮內(nèi)移植聯(lián)合口服雌激素治療12例宮腔粘連不孕女性患者,2個(gè)月經(jīng)周期后,患者月經(jīng)量均較治療前增加,子宮內(nèi)膜厚度明顯增厚至(7.5±0.6)mm,患者均具備胚胎移植的子宮內(nèi)膜條件,其中5例患者成功妊娠。Tan等[23]報(bào)告7例重度宮腔粘連患者接受體外培養(yǎng)良好的自體enMSC宮內(nèi)移植并聯(lián)合口服戊酸雌二醇治療的研究,結(jié)果顯示5例患者子宮內(nèi)膜形態(tài)恢復(fù)正常且子宮內(nèi)膜厚度顯著增加(子宮內(nèi)膜厚度≥7 mm),其中3例患者成功妊娠。綜上,在雌激素刺激下,enMSC更易發(fā)揮自身組織特性,直接分化為子宮內(nèi)膜細(xì)胞,可改善子宮粘連患者的子宮內(nèi)膜容受性,提高胚胎移植率。

1.5 其他間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連的效果 一項(xiàng)臨床薈萃分析結(jié)果顯示,多種間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連在改善子宮內(nèi)膜厚度、月經(jīng)時(shí)間及妊娠結(jié)局方面均具有較好的治療效果,且安全性較高[24]。目前也有不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療宮腔粘連的相關(guān)研究,如胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞[25]、羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞[12]等。間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合雌激素可明顯改善宮腔粘連患者的子宮內(nèi)膜炎癥反應(yīng)、纖維化程度、子宮內(nèi)膜腺體數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜容受性及妊娠結(jié)局,并且效果優(yōu)于單獨(dú)使用間充質(zhì)干細(xì)胞[8,20],推測間充質(zhì)干細(xì)胞與雌激素可能存在相互作用的內(nèi)在機(jī)制,使得兩者聯(lián)合使用治療宮腔粘連的療效更為顯著。

2 間充質(zhì)干細(xì)胞與雌激素相互作用機(jī)制

雌激素是女性主要的性激素之一,可以直接促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增殖及修復(fù),并且在血管生成、調(diào)節(jié)炎癥因子等方面發(fā)揮作用[26]。間充質(zhì)干細(xì)胞具有減少組織纖維化、刺激血管生成、促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮分化和增殖等作用,在修復(fù)子宮內(nèi)膜缺損、損傷、粘連等過程中起到重要作用[27]。鑒于間充質(zhì)干細(xì)胞與雌激素聯(lián)合應(yīng)用在子宮內(nèi)膜修復(fù)治療中具有較好的療效,近年來有學(xué)者開始探索間充質(zhì)干細(xì)胞與雌激素之間的相互作用,初步發(fā)現(xiàn)雌激素具有促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞增殖生長、抑制其凋亡、增強(qiáng)其遷移能力、誘導(dǎo)其分化為子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞以及增加子宮內(nèi)膜血管生成等作用[28-32],而雌激素聯(lián)合間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮子宮內(nèi)膜修復(fù)作用的具體機(jī)制可能與間充質(zhì)干細(xì)胞刺激子宮內(nèi)膜雌激素受體表達(dá)有關(guān),進(jìn)而增強(qiáng)雌激素效應(yīng)[33-34],雌激素受體可以直接調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞的存活、分化等[29,35-37]。

雌激素可能具有維持間充質(zhì)干細(xì)胞生長活力的作用,從而使間充質(zhì)干細(xì)胞在治療宮腔粘連子宮內(nèi)膜損傷時(shí)發(fā)揮作用的時(shí)間延長。已有研究發(fā)現(xiàn),雌激素可促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞增生,有效改善間充質(zhì)干細(xì)胞的功能和活性,且雌激素對間充質(zhì)干細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用隨時(shí)間的延長而增強(qiáng)[36]。此外,Chen等[28]在過氧化氫誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)中添加雌激素,結(jié)果顯示間充質(zhì)干細(xì)胞的凋亡率明顯下降,說明雌激素可能具有促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞增殖及抑制間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡的作用。Cha等[38]提出雌激素可通過ERα參與間充質(zhì)干細(xì)胞粒酶活性和端粒酶催化亞基的激活而促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖,并認(rèn)為這可能與17-雌二醇對線粒體死亡途徑和Jun N-末端激酶通路的抑制有關(guān)[28],也可能與雌激素上調(diào)抗凋亡基因蛋白B細(xì)胞淋巴瘤XL和B細(xì)胞淋巴瘤2的表達(dá)水平進(jìn)而發(fā)揮BMSC抗凋亡作用有關(guān)[39]。

雌激素可能通過增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移能力來提升間充質(zhì)干細(xì)胞對宮腔粘連的治療效果,使其對宮腔粘連的修復(fù)效果更佳。有學(xué)者對宮腔粘連大鼠行UCMSC宮內(nèi)移植,結(jié)果顯示大部分UCMSC能夠遷移至大鼠子宮損傷基質(zhì)處生長并發(fā)揮修復(fù)作用[40]。Yuan等[20]發(fā)現(xiàn)移植的BMSC在宮腔粘連模型大鼠子宮腔內(nèi)表現(xiàn)出較強(qiáng)的遷移性,并發(fā)揮修復(fù)子宮內(nèi)膜基底層的作用。在一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)中,研究團(tuán)隊(duì)在移植了BMSC的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)液中添加雌激素,結(jié)果顯示BMSC的遷移能力增強(qiáng),且基因測序提示BMSC聯(lián)合雌激素可顯著增加基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(stromal cell-derived factor,SDF)-1α mRNA的表達(dá),表明雌激素可增強(qiáng)BMSC向子宮內(nèi)膜基質(zhì)遷移的能力[31]。孫欣慰等[30]發(fā)現(xiàn),17β-雌二醇可通過上調(diào)SDF受體趨化因子受體(chemokine receptor,CXCR)的表達(dá)來提高SDF-1的反應(yīng)性,增強(qiáng)BMSC定向遷移的能力,從而提高BMSC治療的效果。上述研究表明,一定濃度的雌激素可能通過增加SDF-1及其受體CXCR的表達(dá)來增強(qiáng)BMSC的遷移能力,使遷移至組織損傷區(qū)域的BMSC數(shù)量增多,從而提高BMSC對損傷組織的修復(fù)效果。此外,不少研究證實(shí)了雌激素在體內(nèi)、體外條件下均可誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞向子宮內(nèi)膜細(xì)胞分化,明顯增加子宮內(nèi)膜細(xì)胞數(shù),改善子宮內(nèi)膜的厚度及形態(tài)[20,32,35]。因此,我們推測雌激素可能通過不同機(jī)制來增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移能力,進(jìn)而增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞對宮腔粘連的治療效果。

最新研究表明,子宮內(nèi)膜血管生成在宮腔粘連修復(fù)機(jī)制中扮演著重要角色,雌激素對正常子宮內(nèi)膜血管的生成具有周期性的調(diào)節(jié)作用[26]。有研究證實(shí),間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療具有促進(jìn)血管生成的作用[41-42],且雌激素在間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)的血管生成中發(fā)揮正向作用[42-43]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究的蛋白質(zhì)組學(xué)分析結(jié)果顯示,在心臟損傷模型大鼠體內(nèi),雌激素可增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的血管生成作用,協(xié)同促進(jìn)損傷組織的修復(fù)[44]。此外,間充質(zhì)干細(xì)胞可促進(jìn)雌激素受體表達(dá)[33-34],從而增加雌激素的反應(yīng)性,更有利于提高子宮內(nèi)膜容受性和胚胎植入率。

綜上所述,雌激素可以增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖及遷移能力并抑制其凋亡,二者協(xié)同可促進(jìn)損傷組織的血管生成,在宮腔粘連的修復(fù)治療中發(fā)揮重要作用,為宮腔粘連尤其是中、重度宮腔粘連的臨床治療提供了新的理論依據(jù)和治療思路。

3 小 結(jié)

宮腔粘連的治療目標(biāo)是預(yù)防疾病發(fā)生,減少發(fā)病率,改善臨床癥狀,盡量恢復(fù)宮腔正常形態(tài)以及提高患者的妊娠成功率。由于目前中、重度宮腔粘連患者的臨床治療效果有限,患者復(fù)發(fā)率高、妊娠率低,因此探索新的宮腔粘連治療策略具有重要意義。間充質(zhì)干細(xì)胞移植在子宮內(nèi)膜損傷組織修復(fù)中發(fā)揮著重要作用,但其存在移植后存活率低的不足,雌激素能為間充質(zhì)干細(xì)胞提供適合的微環(huán)境,促進(jìn)其發(fā)揮作用,故間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合雌激素治療宮腔粘連具有較好的臨床應(yīng)用前景,可為臨床治療宮腔粘連提供新思路。但目前將其應(yīng)用于宮腔粘連的臨床治療中仍存在一些問題,如間充質(zhì)干細(xì)胞與雌激素最佳聯(lián)用劑量、最佳使用時(shí)間尚不明確,學(xué)界對兩者聯(lián)用方式的安全途徑也尚未達(dá)成一致,最佳治療方案仍需繼續(xù)探究。此外,加入生物屏障如在間充質(zhì)干細(xì)胞與雌激素聯(lián)用的基礎(chǔ)上再加入生物支架、間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合富血小板血漿治療宮腔粘連能否獲得更佳療效值得進(jìn)一步研究。