立體定向放療在胰腺癌中應(yīng)用的研究進(jìn)展▲

陳寶杰 杜 丹 劉文君 李賢富,2

(1 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放療科,2 醫(yī)學(xué)影像四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、四川省腫瘤學(xué)重點(diǎn)學(xué)科,四川省南充市 637000)

【提要】 胰腺癌是惡性程度很高、預(yù)后極差的消化系統(tǒng)腫瘤,其發(fā)病率及死亡率居高不下。放療是提高腫瘤局部控制率的重要手段,但傳統(tǒng)的常規(guī)分割放療效果并不理想。近年來,隨著放療理念和放療技術(shù)的發(fā)展和普及,立體定向放療已被廣泛應(yīng)用于胰腺癌患者的治療中。該療法通過使用高精度放療技術(shù),將放射劑量集中于照射區(qū)域,最大限度地減少對人體正常組織的損傷。本文對胰腺癌立體定向放療的技術(shù)要求、劑量研究、影像引導(dǎo)技術(shù)、聯(lián)合手術(shù)和/或藥物治療及姑息止痛治療的效果進(jìn)行綜述,以期為胰腺癌患者選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨柑峁﹨⒖肌?/p>

胰腺癌是一種惡性程度很高、預(yù)后極差的消化系統(tǒng)腫瘤。中國國家癌癥中心2021年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,我國胰腺癌的男性和女性發(fā)病率分別位居惡性腫瘤的第7位和第11位,占惡性腫瘤相關(guān)死亡率的第6位[1]。放療廣泛應(yīng)用于胰腺癌的新輔助治療和輔助治療中。新輔助治療有助于提高胰腺癌患者的R0切除率,降低淋巴結(jié)陽性率,改善患者的無瘤生存率及總生存率[2]。術(shù)后輔助治療則可能有助于延緩癌癥復(fù)發(fā),改善預(yù)后[3]。為提高放療效果,減輕患者不良反應(yīng),研究人員先后開發(fā)了三維適形放療技術(shù)、調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)、立體定向放療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)技術(shù)等[4-5]。SBRT是放療技術(shù)的突破性發(fā)展,其利用三維空間集束照射病變組織,做到靶區(qū)內(nèi)高劑量,靶區(qū)外劑量迅速跌落,從而保護(hù)正常組織。SBRT具有影像引導(dǎo)和劑量精準(zhǔn)傳遞的優(yōu)勢,通常在1～2周內(nèi)即可完成5次高劑量放療,其總療程短,可以顯著提高胰腺癌患者的生存率,同時(shí)不會(huì)增加放療副作用的發(fā)生率[6]。本文對胰腺癌立體定向放療的技術(shù)要求、劑量研究、影像引導(dǎo)方式、聯(lián)合手術(shù)和/或藥物治療及姑息止痛治療的效果進(jìn)行綜述,以期為胰腺癌患者選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨柑峁﹨⒖肌?/p>

1 SBRT的技術(shù)要求

1.1 SBRT定位 歐洲放射腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布的《胰腺癌靶區(qū)定義指南》建議,胰腺癌患者在行SBRT CT定位前應(yīng)禁食>2 h,以確保胃部形態(tài)體積變化不大[7]。當(dāng)胰腺腫物體積較大,位于胰腺頭頸部且與周圍胃腸組織粘連不清時(shí),需在模擬定位前15～20 min口服造影劑[8],隨后進(jìn)行多期增強(qiáng)CT掃描,以顯示胰腺和胃/十二指腸之間的分界;每次治療前予患者飲用與模擬定位時(shí)口服造影劑相同量的水以保持胃部形態(tài)體積一致,推薦胰腺腫瘤及其周邊植入1～5枚(理想≥3枚)金標(biāo),每日影像引導(dǎo)放療,給予腫瘤配準(zhǔn)[9]。金標(biāo)具有較高的對比度,在治療期間能幫助定位和追蹤腫瘤運(yùn)動(dòng),從而減少周圍器官損傷[10-11]。但是,放置金標(biāo)會(huì)導(dǎo)致治療延遲,這可能會(huì)影響治療效果[11]。另外,金標(biāo)有移位和引起出血、胰腺炎、膽管炎、感染、腹痛等不良事件的風(fēng)險(xiǎn),并且約4%的患者會(huì)出現(xiàn)金標(biāo)放置失敗[10]。有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可考慮采用具有更好的軟組織對比的磁共振引導(dǎo)放療。磁共振引導(dǎo)放療不需要植入金標(biāo),這不僅可減少患者在金標(biāo)植入過程中與植入后的不良反應(yīng),還能在減小靶區(qū)體積、增加靶區(qū)放療劑量的同時(shí),減少周圍危及器官受照射劑量,并能準(zhǔn)確描述腫瘤與危及器官的運(yùn)動(dòng),以及通過腫瘤追蹤實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)門控治療[11]。

1.2 胰腺運(yùn)動(dòng)管理 目前,用于管理胰腺運(yùn)動(dòng)的技術(shù)有很多,如壓腹、呼吸門控、實(shí)時(shí)追蹤、主動(dòng)呼吸控制等,其中呼吸門控是目前減少胰腺SBRT治療中目標(biāo)運(yùn)動(dòng)的最佳技術(shù)[12],在呼氣末時(shí)相的腫瘤運(yùn)動(dòng)最小、位置最穩(wěn)定、維持時(shí)間最長[13]。另外,良好的體位固定和圖像引導(dǎo)可減少擺位誤差,提高放療準(zhǔn)確度,避免胰腺癌患者在接受分次放療時(shí),由于體位不一致而導(dǎo)致胰腺癌靶區(qū)受量不足或脫靶。推薦在影像引導(dǎo)放療時(shí)采用呼吸門控技術(shù);若無法施行呼吸門控,在自由呼吸期間進(jìn)行治療時(shí),則推薦采用四維CT或四維MRI來構(gòu)建個(gè)體化內(nèi)靶區(qū)和計(jì)劃危及器官(胃、十二指腸、小腸、大腸等周圍危及器官外擴(kuò)3 mm)[14]。值得注意的是,接受SBRT治療時(shí),不同體位亦會(huì)影響胰腺的位置變化。Chen等[15]發(fā)現(xiàn),相較于右側(cè)臥位和仰臥位,左側(cè)臥位可增加十二指腸與胰腺的距離,建議在實(shí)施MRI引導(dǎo)下的放療時(shí),采用左側(cè)臥位并適當(dāng)固定。

1.3 靶區(qū)勾畫實(shí)施 進(jìn)行SBRT治療時(shí),準(zhǔn)確的靶區(qū)勾畫能提高治療效果,降低對周圍危及器官的毒副作用。大體腫瘤靶區(qū)為影像學(xué)上所見的腫瘤體積,計(jì)劃靶區(qū)為大體腫瘤靶區(qū)在各方向外擴(kuò)2～5 mm,若腫瘤緊鄰危及器官(腫瘤與危及器官間隙<3 mm),則大體腫瘤靶區(qū)在該方向不外擴(kuò)[16]。結(jié)合PET/CT和MRI影像可以更精準(zhǔn)地勾畫出腫瘤治療靶區(qū)[17-18]。

2 SBRT劑量研究

2.1 靶區(qū)劑量及分割模式 SBRT治療胰腺癌的最佳處方劑量及分割方式目前尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)采用SBRT治療局部晚期胰腺癌的Ⅰ期臨床研究中,研究者們采用25 Gy/1次方案,獲得了100%的局部控制率[19]。在后續(xù)的單次高劑量SBRT治療胰腺癌的研究中,雖然獲得了較高的局部控制率,但放療毒性較高[20]。為降低不良反應(yīng)的發(fā)生率,采用了36～45 Gy/3次[21-22]、25～50 Gy/5次[14,17,23]等多次分割方式。

研究表明,SBRT治療胰腺癌存在劑量-效應(yīng)關(guān)系[18,24-25]。Arcelli等[25]發(fā)現(xiàn)生物等效劑量(biological equivalent dose,BED)≥48 Gy(α/β取10 Gy)能提高局部控制率,并能延長中位總生存期。BED<48 Gy與≥48 Gy的中位總生存期分別為15.0個(gè)月(95%CI為14.0～16.0)與20.0個(gè)月(95%CI為17.8～22.1)。國內(nèi)的一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究顯示,高放療劑量組和低放療劑量組的中位處方劑量分別為42 Gy/5～8次和37 Gy/5～8次,低處方劑量組患者的局部復(fù)發(fā)和邊緣復(fù)發(fā)的發(fā)生率較高;兩組BED分別為>70 Gy和60～70 Gy,中位生存期分別為20.3個(gè)月和18.2個(gè)月(P<0.001)[24]。

為取得相對較低的不良反應(yīng)發(fā)生率與較高的BED,選擇合適的處方劑量與分割方式尤為重要。然而,SBRT處方劑量和分割方式受腫瘤大小、患者身體狀況及醫(yī)療條件限制[24],故在決定SBRT處方劑量及分割方式時(shí),操作醫(yī)師需關(guān)注腫瘤大小、位置、周圍危及器官限量,并結(jié)合所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用SBRT技術(shù)治療胰腺癌的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)及所用放療設(shè)備的特點(diǎn),制訂詳細(xì)的放療計(jì)劃,選擇適合患者的個(gè)體化治療方案。今后可開展前瞻性隨機(jī)對照研究以確定SBRT最佳的腫瘤處方劑量和分割方式。

2.2 危及器官限量與不良反應(yīng) SBRT具有不同的分割方式和危及器官劑量限制,目前相關(guān)研究結(jié)果不盡相同。其中,美國醫(yī)學(xué)物理學(xué)家協(xié)會(huì)101號(hào)報(bào)告所規(guī)定的分割方式與限定值相對全面:SBRT分次數(shù)為3～5次時(shí),危及器官要求脊髓Dmax<21.9～30.0 Gy、D0.35cc<18.0～23.0 Gy;胃Dmax<22.2～32.0 Gy、D10cc<16.5～18.0 Gy;十二指腸Dmax<22.2～32.0 Gy、D5cc<16.5～18.0 Gy、D10cc<11.4～12.5 Gy;空回腸Dmax<25.2～35.0 Gy、D5cc<17.7～19.5 Gy;左右腎臟D200cc<16.0～17.5 Gy[26]。

SBRT治療胰腺癌的不良反應(yīng)主要為胃腸道毒性。根據(jù)不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版[27],3級(jí)及以上胃腸道毒性主要包括胃腸道出血、十二指腸狹窄、十二指腸穿孔。最新研究表明,采用24～40 Gy/4～5次的處方劑量的SBRT治療胰腺癌患者,3級(jí)以上急性胃腸道毒性(腹疼、惡心和嘔吐)的發(fā)生率為3%～5%,3級(jí)以上晚期胃腸道毒性的發(fā)生率為3.2%～8.0%,經(jīng)使用質(zhì)子泵抑制劑治療后癥狀減輕或有所緩解[28-30]。除了上述較為常見的不良反應(yīng)外,還有可能出現(xiàn)胰腺出血,這是一種少見的、威脅生命的消化道出血[31]。因此,在提升靶區(qū)劑量的同時(shí)應(yīng)確保周圍危及器官劑量在限定范圍內(nèi),這是患者取得最好療效、最低不良反應(yīng)發(fā)生率及提高生存質(zhì)量的前提。

3 胰腺癌影像引導(dǎo)下SBRT技術(shù)

影像技術(shù)的進(jìn)步有助于更為精確地識(shí)別靶組織和周圍危及器官。例如,MRI不僅具有較高的軟組織分辨率,還能功能成像,對顯示腫瘤異質(zhì)性、精確勾畫放療靶區(qū)具有重要作用[32]。PET能定量評(píng)價(jià)患者體內(nèi)生化改變并與CT及MRI影像聯(lián)合定位,可有效幫助轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)等的定性診斷。影像引導(dǎo)是實(shí)現(xiàn)放療準(zhǔn)確性、保證與控制放療質(zhì)量的有效手段,主要包括電子射野影像系統(tǒng)、錐形束CT、磁共振引導(dǎo)放療、四維CT、光學(xué)體表監(jiān)測系統(tǒng)、磁導(dǎo)航技術(shù)等。其中,磁共振引導(dǎo)放療將基于直線加速器的放療與機(jī)載磁共振成像系統(tǒng)相結(jié)合,不但可以利用MRI特有的影像學(xué)優(yōu)勢,還可以在線和實(shí)時(shí)跟蹤腫瘤運(yùn)動(dòng)[11],在有器官運(yùn)動(dòng)的區(qū)域及胰腺腫瘤和健康組織密度相似的區(qū)域中發(fā)揮著重要作用[32]。但目前實(shí)施磁共振引導(dǎo)放療所需的新的放療體系尚未完全成熟[11],錐形束CT仍是目前實(shí)現(xiàn)影像引導(dǎo)放療常見且重要的方式[32]。

4 SBRT聯(lián)合手術(shù)、化療、分子靶向、免疫療法治療胰腺癌

4.1 SBRT聯(lián)合手術(shù)與全身化療 SBRT常聯(lián)合手術(shù)和化療治療胰腺癌,理論上兩者聯(lián)合治療在提高胰腺癌局部控制率的同時(shí),還可降低放療過程中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。若SBRT聯(lián)合化療后再行手術(shù)治療,則能提高R0切除率和降低淋巴結(jié)陽性率。需要注意的是,除擬先行手術(shù)切除的患者外,其余患者在制訂治療方案前均應(yīng)盡量明確病理學(xué)診斷[33]。

目前,早期胰腺癌仍以手術(shù)治療為主,對于可切除胰腺癌患者是否應(yīng)行新輔助治療仍存在較大爭議[3]。有研究顯示,新輔助治療+SBRT能延長總生存期、提高病理完全緩解率和R0切除率[34],但是,約20%的可切除胰腺癌患者因新輔助治療失敗導(dǎo)致疾病進(jìn)展或體能狀態(tài)下降,失去了手術(shù)治療機(jī)會(huì),并且新輔助治療前穿刺(明確病理學(xué)診斷)及置入膽管支架(減輕梗阻性黃疸)為有創(chuàng)性操作,存在出血、膽管炎、胰瘺及腫瘤播散等相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[3]。

對于交界可切除胰腺癌及局部進(jìn)展期胰腺癌患者,采用化療+SBRT治療可以取得病理緩解效果。Toesca等[18]納入初診不能手術(shù)切除的胰腺癌患者149例,均接受化療和SBRT治療,其中位總生存期為16個(gè)月,其中8例患者在新輔助治療后行手術(shù)切除,切緣均為陰性,術(shù)后5例患者腫瘤完全退縮或接近完全退縮。需要注意的是,術(shù)前SBRT治療會(huì)導(dǎo)致照射區(qū)域纖維化,從而增加術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn),可能會(huì)提高術(shù)后胰瘺的發(fā)生率,并且術(shù)中組織分離難度與出血風(fēng)險(xiǎn)隨著放療后行手術(shù)治療間隔時(shí)間的延長而逐漸加大[35]。此外,新輔助放療可能會(huì)提高術(shù)后胰瘺的發(fā)生率[36]。因此,對于部分初診不能手術(shù)切除、胰腺癌臨床分期相對較早、身體狀況較好、能耐受多周期強(qiáng)效化療并接受SBRT治療的患者,可考慮不行手術(shù)治療,以避免手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生,但SBRT治療聯(lián)合化療對該類患者的治療效果尚需可靠的前瞻性臨床試驗(yàn)研究證實(shí)。

4.2 SBRT聯(lián)合分子靶向或免疫治療 相較于傳統(tǒng)化療,靶向治療具有較低的毒性和更高的耐受性,在多種實(shí)體腫瘤中展示出優(yōu)越的療效。然而,胰腺癌的靶向治療研究進(jìn)展相對緩慢,目前的研究顯示單一的靶向藥物對胰腺癌并沒有顯著的療效。胰腺癌微衛(wèi)星不穩(wěn)定性現(xiàn)象少見、腫瘤突變負(fù)荷值普遍偏低及微環(huán)境中免疫細(xì)胞缺少,致使免疫治療作為單一藥物用于治療胰腺癌患者時(shí),僅在錯(cuò)配修復(fù)缺陷的患者中實(shí)現(xiàn)了62%的客觀反應(yīng)率,而在錯(cuò)配修復(fù)功能正常的患者中單用免疫治療并不能改善其預(yù)后[23]。然而,免疫治療與SBRT聯(lián)合應(yīng)用顯示出較強(qiáng)的協(xié)同作用。放療具有免疫調(diào)節(jié)作用,與常規(guī)分割放療相比,SBRT具有強(qiáng)大的免疫激活效果,為免疫治療提供了支持性免疫微環(huán)境,并通過SBRT的啟動(dòng)作用克服對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫逃逸和免疫抵抗,而且SBRT能通過直接殺傷作用和間接免疫反應(yīng)減少腫瘤負(fù)荷,進(jìn)而增強(qiáng)免疫治療的療效;另外,免疫治療能減輕腫瘤放療抵抗并提高SBRT的遠(yuǎn)隔效應(yīng)[37]。因此,SBRT與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用能提高免疫治療的療效,獲得更好的生存益處。但目前有關(guān)SBRT聯(lián)合免疫療法應(yīng)用于胰腺癌治療的前瞻性臨床研究相對較少,且放療和免疫治療的最佳間隔時(shí)間、先后順序、放療劑量和分割方式尚未明確。目前,聯(lián)合治療已成為研究趨勢和研究熱點(diǎn),今后可進(jìn)一步開展SBRT聯(lián)合分子靶向和/或免疫治療胰腺癌的相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究,探索聯(lián)合治療策略的最佳應(yīng)用方式,以幫助患者實(shí)現(xiàn)更好的生存獲益。

5 SBRT姑息止疼治療

胰腺癌相關(guān)疼痛發(fā)生率高達(dá)80%,其中50%～70%的患者經(jīng)受劇烈疼痛[38],部分患者通過單純服用止疼藥控制胰腺癌相關(guān)疼痛的效果不佳。研究顯示,采用16.5～45 Gy照射劑量與1～6次分割方式對胰腺癌患者施行SBRT治療,可減輕大多數(shù)患者的胰腺癌相關(guān)疼痛[39]。Jacobson等[40]的早期研究結(jié)果顯示,胰腺癌患者接受25 Gy/1次處方劑量的SBRT治療后,疼痛明顯緩解,且該研究團(tuán)隊(duì)開展的多中心Ⅱ期臨床研究獲得了更高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù),證實(shí)SBRT治療對胰腺癌姑息止痛的療效?？梢?對于胰腺癌相關(guān)疼痛,通過單純藥物控制效果有限時(shí),采取SBRT姑息止痛治療不失為一種提高患者生存質(zhì)量的有效選擇。

6 小 結(jié)

目前,手術(shù)切除是胰腺癌患者獲得治愈機(jī)會(huì)和長期生存的唯一有效方法。然而,超過 80%的胰腺癌患者因病期較晚而失去手術(shù)機(jī)會(huì)[1]。對于首次診斷出胰腺癌時(shí)分期較晚、已不能行根治性手術(shù)切除的患者,采用SBRT治療可提高其局部控制率、總生存率并能減輕其疼痛,且放療適應(yīng)證較廣。因此,當(dāng)胰腺癌患者不能或不愿手術(shù)治療時(shí),可考慮采用SBRT治療。然而,目前采用SBRT治療胰腺癌的最佳劑量、分割方式及周圍器官限量參數(shù)等尚未完全明確,尚需深入探討。另外,雖然SBRT聯(lián)合分子靶向及免疫治療胰腺癌具有協(xié)同作用,但其確切療效仍需進(jìn)一步研究。