橫結(jié)腸腺癌術(shù)后再發(fā)結(jié)腸肝樣分化卵黃囊瘤并甲胎蛋白高表達(dá)的1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)▲

張 敏 黃 源 利 華 李奉喜

(廣西國際壯醫(yī)醫(yī)院1 胃結(jié)直腸肛門外科,2 病理科,廣西南寧市 530001)

卵黃囊瘤又稱內(nèi)胚層竇瘤,屬于生殖細(xì)胞腫瘤,是一種高度惡性腫瘤,主要發(fā)生在睪丸或卵巢[1]。該腫瘤較為罕見,發(fā)生于性腺外并伴有肝樣分化的卵黃囊瘤則更為罕見,其性腺外的常見發(fā)生部位為縱隔、骶尾部、后腹腔及顱腦等[2-3]。目前臨床上對(duì)伴有肝樣分化的卵黃囊瘤認(rèn)識(shí)不足,尚缺乏規(guī)范的診療方案,且肝樣分化卵黃囊瘤具有易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特征。因此,為進(jìn)一步了解其診斷、治療及預(yù)后,本文對(duì)1例橫結(jié)腸腺癌術(shù)后再發(fā)結(jié)腸肝樣分化卵黃囊瘤患者的臨床特點(diǎn)和診療過程進(jìn)行總結(jié),以期為該病的臨床診療提供參考。

1 病例資料

患者男性,35歲,因橫結(jié)腸腺癌術(shù)后1年、發(fā)現(xiàn)腹部腫物2個(gè)月于2021年9月2日至我院住院?；颊?年前診斷為橫結(jié)腸腺癌,行橫結(jié)腸腫瘤根治術(shù)。術(shù)后病理檢查結(jié)果:(橫結(jié)腸腫物)腺癌,部分為黏液腺癌,腫瘤浸潤肌層及漿膜下層;(腸旁淋巴結(jié))10枚,其中1枚為轉(zhuǎn)移或浸潤性腺癌(見圖1)。免疫組化檢測(cè)結(jié)果:細(xì)胞角蛋白(cytokeratin,CK)20(+),腫瘤蛋白53(tumor protein 53,p53)(+),增殖標(biāo)記物Ki-67(70%+),CK7(-),CK(++),波形蛋白(-)。2021年7月,患者偶然發(fā)現(xiàn)左側(cè)腹部腫物,行腸鏡檢查提示:(1)橫結(jié)腸癌術(shù)后改變;(2)降結(jié)腸黏膜下隆起-壁外壓迫?術(shù)后改變?結(jié)腸腫塊活檢并行病理檢查提示:黏膜慢性活動(dòng)性炎癥改變,見較多炎性壞死物及增生肉芽組織,未見腫瘤。2021年8月行胃鏡檢查提示胃竇隆起病變,行超聲內(nèi)鏡檢查提示腹腔腫物腸道來源可能性大(轉(zhuǎn)移瘤?腸道間質(zhì)瘤?)。近兩個(gè)月患者自覺腹部腫物增大,偶有腹脹,無腹痛及惡心、嘔吐等不適。既往否認(rèn)冠心病、高血壓及糖尿病等慢性病。入院時(shí)體格檢查:腹部中線可見陳舊性手術(shù)瘢痕,長約15 cm,未見腸型及胃腸蠕動(dòng)波,無腹壁靜脈曲張;腹肌尚軟,左側(cè)腹部可見隆起,觸及大小約9 cm×7 cm大小包塊,質(zhì)韌,邊界不清,伴有輕度壓痛,無反跳痛,余查體未見明顯異常。入院后,腫瘤標(biāo)志物五項(xiàng)檢查提示甲胎蛋白水平>2 000 ng/mL,余指標(biāo)正常。腹部增強(qiáng)CT掃描提示:(1)橫結(jié)腸腺癌術(shù)后改變,相應(yīng)腸壁軟組織腫塊,先考慮腫瘤復(fù)發(fā)可能,不除外胃腸道間質(zhì)瘤,請(qǐng)結(jié)合臨床;(2)肝S5、S7異常密度灶,小血管瘤?轉(zhuǎn)移瘤?(見圖2)。

圖1 患者第一次橫結(jié)腸腺癌手術(shù)的病理圖像(HE染色,×4)

圖2 患者結(jié)腸腫瘤不同層面下的影像學(xué)特征

入院診斷為:(1)結(jié)腸腫瘤;(2)橫結(jié)腸腺癌術(shù)后;(3)肝轉(zhuǎn)移瘤?入院后予完善術(shù)前相關(guān)檢查,排除手術(shù)禁忌證后,在全身麻醉下行結(jié)腸腫瘤切除術(shù)。術(shù)中見腫瘤來源于結(jié)腸并與胃大彎側(cè)及胰腺表面關(guān)系密切,考慮腫瘤侵犯。術(shù)后病理檢查結(jié)果:腫瘤呈結(jié)節(jié)樣,大小為9 cm×9 cm×6.5 cm,帶包膜,包膜局部破裂,腫物切面呈灰黃、灰褐色,實(shí)性質(zhì)稍軟,可見壞死,表面見腸壁附著,眼觀腫物由漿膜面浸潤至黏膜下,腸壁黏膜面未見明顯腫物。顯微鏡下以胞漿透明及紅染的肝樣細(xì)胞為主,散在灶狀腺樣結(jié)構(gòu)、網(wǎng)狀或微囊狀結(jié)構(gòu),并內(nèi)胚竇小體、胞漿內(nèi)特染糖原染色(+)透明小體。腫瘤細(xì)胞免疫組化檢測(cè)提示:廣譜細(xì)胞角蛋白(pan-cytokeratin,P-CK)(彌漫+)、鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子4(zinc finger protein transcription factor 4,SALL4)(彌漫+)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican 3,GPC3)(彌漫+)、甲胎蛋白(灶+),肝細(xì)胞(-)、癌胚抗原(-)、CK7(-)、CK20(-)、Ki-67(50%+)、p53(60%+)、配對(duì)盒基因2(-)、配對(duì)盒基因8(-)、波形蛋白(-)、c-kit原癌基因(-)、八聚體結(jié)合蛋白3/4(-)、白細(xì)胞分化抗原簇30(-)、人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)(-);腫瘤腺樣結(jié)構(gòu)區(qū)域尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子(+)、絨毛蛋白(灶+)、特異AT序列結(jié)合蛋白2(灶弱+)、CK20(-)、CK19(+)、癌胚抗原(灶+)、CK8/18(+)。結(jié)合患者第一次手術(shù)病理檢查結(jié)果綜合考慮:本次手術(shù)鏡下以胞漿透明及紅染的肝樣細(xì)胞為主,散在灶狀腺樣結(jié)構(gòu)、網(wǎng)狀或微囊狀結(jié)構(gòu),并內(nèi)胚竇小體、胞漿內(nèi)特染糖原染色(+)透明小體;免疫組化檢測(cè)提示P-CK(+)、SALL4(+)、GPC3(+)、甲胎蛋白(+),顯微鏡下形態(tài)及免疫組化檢測(cè)結(jié)果支持肝樣分化卵黃囊瘤診斷,未見典型腸腺癌形態(tài)?？紤]為生殖細(xì)胞來源的肝樣分化卵黃囊瘤。病灶病理檢查及免疫組化檢測(cè)結(jié)果見圖3。

圖3 肝樣分化卵黃囊瘤病理檢查及免疫組化檢測(cè)結(jié)果(HE染色;A為×4,B為×10,C為×20,D為×40,E、F、G均為×20,H為×10)

患者術(shù)后多次復(fù)查甲胎蛋白水平仍顯著升高,均>2 000 ng/mL。為進(jìn)一步明確診斷,予完善HCG、乳酸脫氫酶檢測(cè),二者結(jié)果均在正常范圍內(nèi)。PET/CT檢查提示:(1)肝臟S5轉(zhuǎn)移;(2)部分空腸、回腸、乙狀結(jié)腸、直腸腸壁及腸系膜種植轉(zhuǎn)移;(3)右側(cè)盆腔腸吻合口腫瘤復(fù)發(fā)可能性大;(4)胰體轉(zhuǎn)移可能性大。術(shù)后1個(gè)月返院復(fù)查,并行化療治療,化療方案為博來霉素+依托泊苷+順鉑。復(fù)查腹部CT結(jié)果提示:新見肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤(見圖4),甲胎蛋白水平為1 771.36 ng/mL。于2021年11月17日再次返院行下一周期治療,復(fù)查甲胎蛋白水平為35 600.83 ng/mL。

圖4 患者腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移影像學(xué)特征

2 討 論

生殖細(xì)胞腫瘤是年輕男性、女性最常見的惡性腫瘤之一,其中2%～5%的腫瘤發(fā)生于性腺外[4]。卵黃囊瘤屬于生殖細(xì)胞腫瘤的一種,較為罕見,具有侵襲性,21歲為發(fā)病高峰,預(yù)后較差[5-6]。卵黃囊瘤多發(fā)生在性腺內(nèi),性腺外發(fā)病僅占24%,常見于縱隔、后腹腔及顱腦等部位,發(fā)生于肺、胰腺、腎臟、脊髓等部位較為罕見[2,6-10]。

肝樣分化指肝臟以外臟器惡性腫瘤存在肝癌細(xì)胞樣細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn)及免疫組化特征。據(jù)報(bào)告,肝樣分化卵黃囊瘤較為罕見,多見于卵巢[5]。1982年,Prat等[11]首次在卵巢的卵黃囊瘤中發(fā)現(xiàn)肝樣分化,而卵巢以外的肝樣分化卵黃囊瘤極為罕見。Moran等[12]及Horie等[13]報(bào)告了發(fā)生于縱隔、睪丸的卵黃囊瘤伴有肝樣分化。肝樣分化不僅可發(fā)生于卵黃囊瘤,同樣也可發(fā)生于其他惡性腫瘤,如胃、肺、子宮內(nèi)膜及膀胱臟器等惡性腫瘤中[14-17]。研究發(fā)現(xiàn),卵黃囊瘤以疏松空網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)為特征,伴腺樣、內(nèi)胚竇樣、乳頭狀和多泡性卵黃囊結(jié)構(gòu),有灶性或片塊狀富于細(xì)胞的實(shí)性區(qū),瘤細(xì)胞內(nèi)外可見大小不等的透明小體和基膜樣物質(zhì)[18]。肝樣分化則可見灶性或片塊狀瘤細(xì)胞,邊界清,體積大,胞漿嗜伊紅性顆粒狀或略呈空泡狀,細(xì)胞核仁大,核居中,核膜清,核分裂相易見,排列呈條索狀、小巢狀,間以血竇分隔,類似肝細(xì)胞型肝癌[19]。國內(nèi)學(xué)者葛霞等[18]回顧30年間的100例卵黃囊瘤患者的病例資料發(fā)現(xiàn),其中27例伴有肝樣分化,隨訪17例中7例于術(shù)后半年內(nèi)死亡、8例手術(shù)中已有轉(zhuǎn)移和術(shù)后復(fù)發(fā)。本病例中,患者于術(shù)后1月余返院至腫瘤科行輔助治療,復(fù)查腹部CT提示肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤,血清甲胎蛋白腫瘤標(biāo)志物水平仍顯著升高,表明其惡性程度高,預(yù)后差。

本病例患者于2021年8月行手術(shù)治療,術(shù)中見腫瘤位于原橫結(jié)腸位置,與胰腺表面及胃后壁近大彎側(cè)關(guān)系密切。結(jié)合患者第一次手術(shù)病理檢查結(jié)果與此次術(shù)后病理檢查結(jié)果及免疫組化檢測(cè)結(jié)果考慮為生殖細(xì)胞來源的肝樣分化卵黃囊瘤。但鑒于腫瘤的生物學(xué)行為叵測(cè),仍然未能完全排除在結(jié)腸腺癌病變基礎(chǔ)上伴卵黃囊瘤的肝樣分化。研究表明,SALL4、甲胎蛋白、GPC3在肝樣分化的卵黃囊瘤中呈陽性表達(dá),可作為此腫瘤的特異性標(biāo)志物,且同時(shí)具有高靈敏度,對(duì)于該疾病的診斷及鑒別診斷具有重要的意義[5]。卵黃囊瘤的治療是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn),尤其是肝樣分化卵黃囊瘤,目前尚無規(guī)范的診療方案。研究表明,肝樣分化卵黃囊瘤在初始治療后易復(fù)發(fā),增加了治療的難度[20]。標(biāo)準(zhǔn)的治療方案與生殖細(xì)胞腫瘤相似,主要是基于鉑類的化療方案,進(jìn)而可采取手術(shù)治療或放療殺滅殘存病灶[21]。常聯(lián)合使用的化療藥物包括依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、博來霉素等[2,22]。研究表明,基于鉑類的聯(lián)合化療可獲得更好的預(yù)后[23]。據(jù)Dahm等[24]報(bào)告,對(duì)發(fā)生于睪丸的巨大的肝樣分化卵黃囊瘤行手術(shù)根治后,隨訪1個(gè)月復(fù)查胸片提示雙肺新增結(jié)節(jié),考慮轉(zhuǎn)移瘤,經(jīng)過4個(gè)周期的博來霉素、依托泊苷及順鉑治療后,療效顯著。

Zeremski等[25]報(bào)告了同時(shí)發(fā)生于腦與肺的肝樣分化卵黃囊瘤,經(jīng)順鉑、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺方案化療后,患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展,隨后提高化療劑量并行腦腫瘤切除及放療,結(jié)果不樂觀,繼而進(jìn)行肺部的腫瘤病灶切除,進(jìn)一步行綜合治療。雖然經(jīng)過了積極的治療,但患者仍在診斷后10個(gè)月因多發(fā)的肝、肺轉(zhuǎn)移而死亡。本病例中同樣于手術(shù)時(shí)已出現(xiàn)肝臟的微小轉(zhuǎn)移,術(shù)后1月余返院行進(jìn)一步化療,復(fù)查腹部CT 提示出現(xiàn)肝臟的多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶。研究認(rèn)為,腫瘤中糖原染色陽性透明小體中含有的甲胎蛋白、抗胰蛋白酶、抗糜蛋白酶等具有抑制免疫作用,所以合并糖原染色陽性透明小體的患者易發(fā)生轉(zhuǎn)移,預(yù)后不良[11,15]。Parampalli等[26]病例報(bào)告中雙側(cè)卵巢的肝樣分化卵黃囊瘤伴有廣泛的腹腔及肺轉(zhuǎn)移,給予基于鉑類藥物化療后行手術(shù)切除,并繼續(xù)予7個(gè)周期的化療,患者血清甲胎蛋白水平逐步下降,療效顯著。目前,該病的臨床病例報(bào)告仍較少,尚無規(guī)范的診療方案,基于鉑類的治療方案療效明確,應(yīng)該將其作為多模式治療的一部分[27]。

3 小 結(jié)

多臟器來源的惡性腫瘤可出現(xiàn)肝癌細(xì)胞樣的分化特征,而且絕大多數(shù)表達(dá)甲胎蛋白的癌細(xì)胞均提示為惡性腫瘤干細(xì)胞多方向分化的結(jié)果[11,14-15],導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性,造成腫瘤組織病理學(xué)診斷的復(fù)雜性和抗腫瘤藥物治療敏感差異性。由于發(fā)生于橫結(jié)腸腺癌術(shù)后的結(jié)腸卵黃囊瘤并伴有肝樣分化的病例實(shí)屬罕見,目前仍沒有明確的治療手段,且患者預(yù)后較差,因此,對(duì)于肝樣分化卵黃囊瘤的治療是一個(gè)跨學(xué)科的挑戰(zhàn),值得引起更多病理科醫(yī)生及臨床醫(yī)生的關(guān)注。