棕色脂肪組織在改善胰島素抵抗中的作用研究進展

孫文苑 王 攀 崔麗艷

（北京大學第三醫(yī)院檢驗科，北京 100191）

脂肪組織按照功能可分為3類：白色脂肪組織、棕色脂肪組織和米色脂肪組織。白色脂肪細胞在人體內主要分布于皮下和內臟周圍，以三酰甘油的形式存儲脂肪，兼具內分泌功能；肥胖患者白色脂肪組織表現為脂肪細胞體積增大和功能障礙，并伴有巨噬細胞等炎癥細胞浸潤[1]。棕色脂肪細胞主要分布于頸部和鎖骨，含有豐富的脂滴和線粒體，可以通過線粒體內膜上的解偶聯蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）將能量以熱量的形式散發(fā)，表現出獨特的生熱作用[2]。米色脂肪細胞是位于白色脂肪組織內的棕色化細胞，與白色脂肪細胞起源于同一前體細胞系，但和棕色脂肪細胞一樣可以高表達UCP1，具有和棕色脂肪細胞相似的產熱功能。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）的特征是葡萄糖攝取和氧化利用的效率下降，糖原合成減少，抑制脂質氧化的能力減弱[3]。IR較常發(fā)生于2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）、肥胖、非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、多囊卵巢綜合征等代謝性疾病患者。有研究結果顯示，有超過80%的T2DM患者存在IR[4]。脂肪組織是機體發(fā)生IR的主要部位之一，內臟脂肪增多是IR的高風險因素。在脂肪細胞內，儲存的三酰甘油因發(fā)生IR而水解，使游離脂肪酸（free fatty acid，FFA）水平升高，引起6-磷酸葡萄糖水平升高，己糖激酶活性降低，組織對葡萄糖的攝取減少，導致機體血糖升高。有研究結果顯示，肥胖者可通過限制熱量攝入和增加鍛煉減少脂肪組織，增強對胰島素的敏感性，改善IR[5]。脂肪組織作為機體代謝的中心節(jié)點，越來越受到研究者們的關注，本文回顧了棕色脂肪組織相關研究進展，討論其與IR的相關性。

1 棕色脂肪組織

1.1 概述

棕色脂肪組織由棕色脂肪細胞和血管基質成分組成。棕色脂肪細胞內含有豐富的脂滴和線粒體?；|血管成分包括內皮細胞、紅細胞、成纖維細胞、淋巴細胞等細胞成分，具有促進血管重塑和再生的作用。棕色脂肪組織血管含量豐富，含有大量血紅蛋白和血紅素卟啉，因豐富的血運和細胞色素使其呈棕色而得名。因為缺乏有效的非介入手段，限制了棕色脂肪組織的體內研究，直到正電子發(fā)射斷層顯像/X線計算機體層成像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）被應用到臨床后，研究者才證實了健康人體內存在棕色脂肪組織，且有功能活性[6]。棕色脂肪組織在人類胎兒期形成，出生時已經發(fā)育成熟。嬰幼兒體內的棕色脂肪組織約占體重的2%～5%，隨著年齡的增長，棕色脂肪組織含量逐漸減少，成年人體內棕色脂肪組織僅占體重的0.05%～0.10%[7]，主要分布于人體的頸部、鎖骨，可以通過18F標記的氟代脫氧葡萄糖的攝取率對棕色脂肪組織進行定位、分析[8]。受試者在寒冷暴露條件下，其頸旁和鎖骨區(qū)域的葡萄糖攝取量可增加15倍[8-9]，說明棕色脂肪組織可以被冷刺激激活。

1.2 棕色脂肪組織的生理功能

1.2.1 非顫栗產熱

棕色脂肪細胞可通過線粒體的氧化作用實現非顫栗產熱。棕色脂肪細胞中含有豐富的脂滴和線粒體，線粒體內膜上存在UCP1。UCP1是棕色脂肪細胞的特異性蛋白，是由2個相對分子質量為32 000的亞基組成的二聚體，可使線粒體內膜胞質側的H+返回線粒體基質，減少質子梯度，使氧化磷酸化解偶聯，抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）磷酸化形成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），以熱能的形式釋放能量[10]。因此，棕色脂肪組織通過分解脂質、FFA，解偶聯線粒體的氧化磷酸化作用產生熱量，幫助人體抵御寒冷。

1.2.2 內分泌功能

除了產熱功能外，棕色脂肪組織還可以釋放多種內分泌因子，以內分泌或旁分泌的形式參與人體的代謝調節(jié)。目前，已被證實來源于棕色脂肪組織的因子有神經調節(jié)蛋白4（neuregulin 4，Nrg4）、成纖維細胞因子21（fibroblast growth factor，FGF21）、血管內皮生長因子A、胰島素樣生長因子結合蛋白2（insulin-like growth factorbinding protein-2，IGFBP2）等。IGFBP2可以通過增強骨細胞分化和破骨細胞的作用，刺激骨骼形成和更新，調節(jié)骨組織穩(wěn)態(tài)，還能夠獨立于胰島素生長因子1調節(jié)脂肪細胞分化和胰島素敏感性。隨著肥胖、T2DM的發(fā)生，血清IGFBP2水平會相應降低[11]。棕色脂肪組織和白色脂肪組織在分泌因子的表達上存在顯著差異，這是因為二者來自不同的分化前體，與生肌因子5（recombinant myogenic factor 5，Myf5）有關。Myf5+祖細胞可被誘導分化為中央生皮肌節(jié)，進而分化為棕色脂肪細胞和骨骼肌細胞；而白色脂肪細胞起源于Myf5-祖細胞[12]。

2 棕色脂肪組織對IR的改善作用

2.1 棕色脂肪組織對葡萄糖的處理

IR是一種以胰島素介導的葡萄糖和脂質代謝調控障礙為特征的病理生理狀態(tài)。在這種病理狀態(tài)下，胰島素在骨骼肌和白色脂肪組織中刺激葡萄糖攝取的效率降低，在肝臟中失去了抑制內源性葡萄糖生成的能力。棕色脂肪細胞對葡萄糖的攝取和利用主要有2種方式：對胰島素敏感的葡萄糖轉運體（glucose transporter，GLUT）4轉運通路和受交感神經支配的GLUT1轉運通路。

在典型的GLUT4轉運通路中，細胞膜上的胰島素受體（insulin receptor，InsR）受到胰島素刺激后，胞質中β亞基酪氨酸（Tyr）位點發(fā)生磷酸化，進而作用于胰島素受體底物（InsR-1和InsR-2），InsR-1和InsR-2被磷酸化后，會激活下游的磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K），啟動4，5-二磷酸磷脂酰肌醇的催化反應，促使胞內合成3，4，5，-三磷酸磷脂酰肌醇，這一產物可使蛋白激酶B活化，并發(fā)揮第二信使作用，導致GLUT4從囊泡向細胞膜上運動，增加葡萄糖的轉運，降低機體血糖水平[13]。

除GLUT4轉運通路外，在棕色脂肪組織中還有活躍的GLUT1轉運通路。有研究發(fā)現，棕色脂肪細胞中的GLUT4和GLUT1對葡萄糖攝取均有顯著影響[13]。棕色脂肪細胞中GLUT1介導的葡萄糖攝取和利用受交感神經支配，其降低血糖的能力主要依賴去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）的刺激[14]，較少依賴胰島素信號。NE與細胞膜上的β3腎上腺能受體結合，可激活環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）-雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）C2通路，促使GLUT1轉運體易位，增加葡萄糖攝取，棕色脂肪組織大量攝取葡萄糖的主要方式是GLUT1從細胞內膜轉位至細胞膜[15]。

2.2 棕色脂肪組織調節(jié)IR的機制

有研究結果顯示，肥胖患者體內棕色脂肪組織少于體重指數正常者，葡萄糖不耐受、糖尿病、NAFLD患者體內的棕色脂肪組織也會減少[16]，這提示棕色脂肪組織和IR關系密切。有動物實驗結果顯示，棕色脂肪組織萎縮的小鼠會過度分泌促炎癥因子，并出現IR[17]；而高脂飲食誘導的IR小鼠移植棕色脂肪組織8～12周，其糖耐量得到改善，胰島素敏感性提高，脂肪數量下降，高脂飲食誘導的IR被逆轉[18]。由此可見，棕色脂肪組織有助于改善IR。

棕色脂肪組織以脂肪酸為原料，將能量轉化成熱量后釋放，維持三酰甘油的動態(tài)平衡，減少FFA及其衍生物的脂毒性沉積，可以預防IR。通過GLUT1和GLUT4轉運通路直接大量攝取葡萄糖，提高葡萄糖耐量，而對葡萄糖的攝取和糖酵解又可以驅動產熱作用[18]。因此，棕色脂肪組織的產熱功能和對葡萄糖的攝取、利用有助于預防和緩解IR。此外，寒冷暴露可以興奮棕色脂肪組織的交感神經，通過β3腎上腺素能受體-cAMP-mTORC1信號通路，誘導白色脂肪組織棕色變和UCP1表達上調[19]，使機體棕色脂肪細胞的數量增多，活性增強，葡萄糖耐量和胰島素敏感性也相應增強[20]。該機制也是一條胰島素應答通路，在人類脂肪細胞中，UCP1可以調節(jié)胰島素依賴的葡萄糖攝取，棕色脂肪組織吸收葡萄糖后可通過糖酵解利用葡萄糖，調控人體血糖水平[21]。

2.2.1 UCP1依賴性機制

UCP1是成熟棕色脂肪細胞的特異性標志物，同時也是白色脂肪細胞棕色化的表現。在細胞內的線粒體中，UCP1將能量轉化為熱能，使機體內環(huán)境趨于穩(wěn)態(tài)。調控產熱基因UCP1的表達，促進棕色脂肪細胞產熱，已成為治療代謝性疾病的潛在靶點之一[22]。孕激素和脂聯素受體家族成員9（progestin and adipoQ receptor family member 9，PAQR9）能夠調控產熱基因UCP1的表達，促進棕色脂肪細胞產熱。RUI等[23]分別檢測了小鼠肩胛區(qū)的棕色脂肪組織和腹股溝皮下的白色脂肪組織，發(fā)現棕色脂肪組織中PAQR9 mRNA水平顯著高于白色脂肪組織；他們在細胞實驗中發(fā)現，過表達PAQR9后，細胞中UCP1 mRNA水平顯著提升，耗氧量明顯增加，促進了細胞代謝。組蛋白（甲基化位點H3K27me3）去甲基化酶Jmjd3可促進棕色脂肪細胞的分化。有研究發(fā)現，Jmjd3能夠促進小鼠棕色脂肪細胞內脂滴形成，維持線粒體的正常形態(tài)和功能，促進棕色脂肪細胞分化，Jmjd3基因敲除小鼠棕色脂肪細胞內的線粒體形態(tài)發(fā)生改變，并且存在功能障礙，UCP1表達減少，導致小鼠產熱減少，寒冷耐受能力下降[24]。外周血液循環(huán)中的葡萄糖和脂肪酸如不能被線粒體的UCP1解偶聯呼吸鏈氧化利用，會造成能量物質的大量堆積，最終可能會導致IR或肥胖[25]。

2.2.2 UCP1非依賴性機制

動物實驗結果顯示，棕色脂肪組織發(fā)揮正向作用時，常伴隨著調節(jié)因子，如脂聯素、胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平的升高[26]。因此，棕色脂肪組織分泌的因子可能也具有調整能量代謝、改善IR的作用。棕色脂肪組織在分化過程中誘導產生大量的Nrg4。當棕色脂肪細胞上的β-腎上腺素能受體被激活時，Nrg4的表達會增加[27]。冷刺激雖然可以使Nrg4表達增加，但Nrg4并不參與棕色脂肪組織的產熱過程。在寒冷暴露條件下，同一窩小鼠中Nrg4缺失小鼠和野生型小鼠均出現體溫過低現象，且2種小鼠無明顯差異，這說明Nrg4在棕色脂肪組織中的表達雖然豐富，但并沒有參與棕色脂肪組織的產熱過程[28]。有研究發(fā)現，在肥胖小鼠中，Nrg4通過減弱肝臟脂肪生成信號來預防飲食誘導的IR和高胰島素血癥，同時增強胰島素敏感性[29]。此外，Nrg4還可以刺激胰島β細胞增加胰島素的分泌，增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，抑制炎癥因子和巨噬細胞浸潤，提升胰島素的敏感性[29-30]。棕色脂肪組織分泌的FGF21能夠發(fā)揮快速起效的降糖作用，其機制包括：促進胰島素生物合成，抑制β細胞凋亡、增加β細胞數量，改善β細胞功能和胰島素敏感性；通過改善胰島素敏感性，促進脂肪細胞和骨骼肌攝取葡萄糖，改善糖代謝；調控肝臟糖代謝相關的酶和信號通路，增強肝臟的胰島素敏感性，抑制肝臟葡萄糖輸出，改善糖代謝[31]。由此可見，棕色脂肪組織可以通過多種途徑增強對胰島素的敏感性，促進對葡萄糖的攝取和利用，改善IR。增加棕色脂肪組織的數量或增強其活性，誘導白色脂肪組織棕色化，在代謝性疾病的治療中極具潛力。

3 總結

棕色脂肪組織在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)和提高胰島素敏感性中起調節(jié)作用，能夠通過多種途徑改善IR，為IR的治療提供了一個新的潛在靶點。目前，對棕色脂肪組織的研究仍處于起步階段，以棕色脂肪組織為靶標治療IR還只是一個設想，需要更多的基礎實驗和臨床試驗予以證實。