骨關(guān)節(jié)炎免疫工程治療策略

鄧青松 張長(zhǎng)青 陶詩(shī)聰

骨關(guān)節(jié)炎是一種慢性退行性骨關(guān)節(jié)疾病，以關(guān)節(jié)軟骨損壞、軟骨下骨改變、骨贅形成和關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主要特征，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬、功能喪失等[1]。過(guò)去幾十年，全世界骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病人數(shù)不斷上漲，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。然而，目前骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，治療手段依舊有限，絕大多數(shù)治療方式只能緩解疼痛等癥狀。

隨著對(duì)骨關(guān)節(jié)炎認(rèn)識(shí)的逐漸加深，骨關(guān)節(jié)炎不再被簡(jiǎn)單認(rèn)為是年齡增長(zhǎng)導(dǎo)致的關(guān)節(jié)退行性疾病，而是由多種因素共同導(dǎo)致，其中免疫因素和局部組織破壞及代謝紊亂導(dǎo)致的慢性炎癥在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中占有重要地位[2]。炎癥因子白細(xì)胞介素（IL）-1 和腫瘤壞死因子（TNF）- 在骨關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮了重要作用，它們能夠在關(guān)節(jié)軟骨及滑膜中刺激其他炎癥因子釋放，激活軟骨破壞相關(guān)蛋白酶，抑制膠原合成，加重軟骨基質(zhì)降解[3]。這些免疫調(diào)節(jié)方式和分子都有可能成為治療靶點(diǎn)，同時(shí)也為臨床康復(fù)治療提供可靠的理論依據(jù)，有望緩解骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛，提高患者生活質(zhì)量。

近年來(lái)，免疫工程受到越來(lái)越多的關(guān)注，它是運(yùn)用工程化思想和方式如通過(guò)生物材料、細(xì)胞調(diào)節(jié)和基因工程等對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)的新型學(xué)科[4]。雖然目前一些抗細(xì)胞因子的免疫療法在骨關(guān)節(jié)炎治療中取得一定的療效，但長(zhǎng)期使用高劑量的藥物可能會(huì)帶來(lái)不良反應(yīng)和脫靶效應(yīng)。為了實(shí)現(xiàn)對(duì)骨關(guān)節(jié)炎免疫的精確控制，基于免疫工程策略的骨關(guān)節(jié)炎治療方案應(yīng)運(yùn)而生。通過(guò)生物材料載體和基因工程調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞激活的關(guān)鍵信號(hào)通路及關(guān)節(jié)常駐細(xì)胞活動(dòng)，有望為骨關(guān)節(jié)炎治療提供新的方案。

1 骨關(guān)節(jié)炎免疫工程治療的免疫調(diào)節(jié)基礎(chǔ)

骨關(guān)節(jié)炎中產(chǎn)生的大量炎癥因子不僅會(huì)破壞軟骨，而且會(huì)激活下游許多蛋白水解酶。在這些炎癥因子中IL-1 和TNF- 占有重要地位，它們?cè)诨?、軟骨及軟骨下骨?xì)胞內(nèi)都有顯著增加，不僅會(huì)破壞軟骨，而且會(huì)驅(qū)動(dòng)骨關(guān)節(jié)炎的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[5]，導(dǎo)致IL-6、IL-8、一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）-E2 等細(xì)胞因子分泌，進(jìn)一步增加金屬蛋白酶的生成，抑制膠原蛋白、蛋白多糖等分子合成[2]。此外，IL-1 和TNF- 還會(huì)誘導(dǎo)活性氧（ROS）產(chǎn)生，抑制過(guò)氧化物酶（POD）、超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶表達(dá)，促進(jìn)ROS 在關(guān)節(jié)腔內(nèi)聚集，加速軟骨降解。

IL-1 及TNF- 的代謝過(guò)程由絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷酯酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt和核因子（NF）- B 等信號(hào)通路介導(dǎo)。NF- B 參與多種細(xì)胞活動(dòng)，不僅介導(dǎo)多種炎癥因子的表達(dá)，也參與金屬蛋白酶的誘導(dǎo)，而且與細(xì)胞增殖、分化、免疫應(yīng)答等多種細(xì)胞活動(dòng)有關(guān)[6]。通常NF- B由p50 和p65 蛋白組成，靜息狀態(tài)時(shí)存在于細(xì)胞質(zhì)中，受到NF- B 抑制蛋白I B 的抑制。當(dāng)細(xì)胞受到刺激后I B 發(fā)生磷酸化，NF- B 的p65 由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，從而作為轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)炎癥因子、生長(zhǎng)因子等介質(zhì)的表達(dá)[7]。

金屬蛋白酶作為IL-1 、TNF- 的下游炎癥物質(zhì)，在骨關(guān)節(jié)炎軟骨損傷中扮演重要角色，它會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)組成成分降解，直接造成軟骨損害[8]。金屬蛋白酶包括基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、血小板反應(yīng)蛋白解整合素金屬肽酶（ADAMTS）和去整合素-金屬蛋白酶（ADAM）[9]。其中MMP-13 在骨關(guān)節(jié)炎中居于核心地位，與正常軟骨相比，骨關(guān)節(jié)炎軟骨中MMP-13 高表達(dá)，會(huì)造成Ⅱ型膠原及蛋白多糖降解，導(dǎo)致過(guò)度的軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解，與此同時(shí)，軟骨破壞產(chǎn)生的一些碎片又會(huì)觸發(fā)軟骨內(nèi)分解代謝相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)退行性變，誘發(fā)骨關(guān)節(jié)炎[10]。

以上免疫相關(guān)信號(hào)通路介導(dǎo)產(chǎn)生的炎癥因子及進(jìn)一步激活的蛋白酶在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病及進(jìn)展中占有重要地位。這些免疫調(diào)節(jié)方式和分子都可能成為骨關(guān)節(jié)炎免疫工程治療的靶點(diǎn)。

2 以生物材料為基礎(chǔ)的骨關(guān)節(jié)炎免疫工程治療策略

近年來(lái)，隨著研究不斷深入，越來(lái)越多的天然或合成的納米、微米級(jí)載體材料用于骨關(guān)節(jié)炎治療的藥物遞送。常見(jiàn)載體有透明質(zhì)酸、殼聚糖、海藻酸鈉、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸-羥基乙酸共聚物等，它們通過(guò)自身的表面結(jié)構(gòu)、電荷、蛋白粘附、親疏水性及pH 修飾等吸附或包裹搭載藥物[11]。以生物材料為基礎(chǔ)的骨關(guān)節(jié)炎免疫工程治療策略通過(guò)結(jié)合生物材料改變免疫調(diào)節(jié)藥物的藥物動(dòng)力學(xué)，增加藥物作用范圍及時(shí)間，解決藥物靶向性和藥物持久性的問(wèn)題[12]。

2.1 基于生物材料遞送系統(tǒng)的免疫工程治療

非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAID）是目前廣泛應(yīng)用的控制骨關(guān)節(jié)炎癥狀的藥物，能夠通過(guò)抑制環(huán)氧化物酶（COX）來(lái)減少PG、緩激肽的產(chǎn)生，進(jìn)而減少炎癥因子分泌，具有鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎等效果[13]。然而，長(zhǎng)期全身給藥會(huì)增加胃腸道、心血管系統(tǒng)等不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。目前一些研究將雙氯芬酸鈉載入納米微球后注射入關(guān)節(jié)，這樣不僅實(shí)現(xiàn)雙氯芬酸鈉的緩釋?zhuān)行p緩雙氯芬酸鈉在關(guān)節(jié)內(nèi)的代謝，減少巨噬細(xì)胞等分泌炎癥因子，而且載體微球也能起到潤(rùn)滑關(guān)節(jié)的作用，減小關(guān)節(jié)內(nèi)的摩擦[14]。

疾病修飾性骨關(guān)節(jié)炎藥物（DMOAD）如IL-1 、TNF- 抑制劑或單克隆抗體能夠靶向抑制IL-1 、TNF- 生成及作用，減少蛋白水解酶和炎癥因子合成，有效減緩骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)程。然而，IL-1 受體拮抗劑（IL-1Ra）在關(guān)節(jié)腔內(nèi)很快會(huì)被清除，降低了藥物的效能[15]。有研究將IL-1Ra 通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合到嵌段共聚物膠束上，體外實(shí)驗(yàn)中搭載IL-1Ra的載體顆粒能夠維持IL-1Ra 的生物活性，靶向作用于軟骨細(xì)胞的IL-1 受體，且相較于將IL-1Ra 直接注射到關(guān)節(jié)腔內(nèi)，注射膠束搭載的IL-1Ra 微粒能夠有效將IL-1Ra 的半衰期由原來(lái)的1 d 延長(zhǎng)到14 d[16]。

姜黃素具有很好的抗氧化、抗炎的特性，能通過(guò)MAPK、PI3K/Akt及NF- B信號(hào)通路抑制炎癥，但它的水溶性低、不穩(wěn)定、吸收差、消除代謝快等缺陷限制了其應(yīng)用[17]。目前有研究將姜黃素連接在兩性聚合物主干上，通過(guò)分子自組裝和親水疏水作用形成姜黃素納米顆粒，或外泌體、硫酸軟骨素等包裹姜黃素后進(jìn)行投遞，能有效提高姜黃素的穩(wěn)定性和生物可利用度[18]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，局部注射生物材料搭載的姜黃素，能減少炎癥因子IL-1 、TNF- 、PG-E2、MMP-13 和軟骨寡聚基質(zhì)蛋白表達(dá)，增加Ⅱ型膠原分泌，增強(qiáng)抗氧化酶活性，有效提高軟骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)軟骨修復(fù)[6]。目前有臨床研究將姜黃素包裹在脂質(zhì)分子里形成脂質(zhì)姜黃素顆粒，脂質(zhì)分子能夠有效提高姜黃素的溶解性，增加口服后吸收進(jìn)入血液的劑量，隨血循環(huán)到達(dá)骨關(guān)節(jié)后能夠有效緩解癥狀[19]。

基于生物材料遞送系統(tǒng)的免疫工程治療方案不僅可以使一些骨關(guān)節(jié)炎傳統(tǒng)治療藥物重新煥發(fā)活力，而且給一些有骨關(guān)節(jié)炎治療潛力的新藥物提供了好的投遞方式。此外，基于生物材料的免疫工程治療不僅可以遞送骨關(guān)節(jié)免疫調(diào)節(jié)藥物，而且能與骨關(guān)節(jié)炎基因治療相結(jié)合起來(lái)。目前有研究用納米顆粒載體運(yùn)送小干擾RNA（siRNA）來(lái)調(diào)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎免疫，延緩骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展，這種結(jié)合了基因工程的免疫工程治療方式不僅能夠延長(zhǎng)siRNA 在關(guān)節(jié)內(nèi)的作用時(shí)間，而且能夠靶向抑制關(guān)節(jié)內(nèi)的異?；顒?dòng)，減輕關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥[20]。

Yan 等[21]針對(duì)抑制NF- B 信號(hào)通路設(shè)計(jì)了一種肽-siRNA 的納米微載體藥物傳遞系統(tǒng)。這種納米微載體能夠長(zhǎng)期作用于關(guān)節(jié)腔，同時(shí)運(yùn)載的siRNA 能特異性降低關(guān)節(jié)細(xì)胞中NF- B 的p65 蛋白表達(dá)，不會(huì)影響其他組織中NF- B 途徑，能夠靶向性地減少關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞凋亡和滑膜炎活動(dòng)，從而抑制骨關(guān)節(jié)炎炎癥起始。IL-1 是骨關(guān)節(jié)炎中重要炎癥因子，它可以促進(jìn)MMP 的產(chǎn)生，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨膠原和蛋白多糖等細(xì)胞外基質(zhì)成分降解。IL-1Ra 能夠用來(lái)調(diào)控IL-1 的作用，但關(guān)節(jié)內(nèi)注射IL-1Ra 的半衰期很短，這限制了其應(yīng)用[16]。Zhang等[22]設(shè)計(jì)了一種負(fù)載IL-1 短發(fā)夾RNA（shRNA）的酵母微膠囊，通過(guò)口服途徑投遞，可以系統(tǒng)性地調(diào)節(jié)骨關(guān)節(jié)免疫系統(tǒng)，治療骨關(guān)節(jié)炎；實(shí)驗(yàn)證明，口服這種微顆粒可減少胃腸壁和關(guān)節(jié)腔內(nèi)巨噬細(xì)胞的IL-1 、TNF- 等炎癥因子表達(dá)，減少關(guān)節(jié)腔內(nèi)Ⅹ型膠原和MMP-13。MMP 作為炎癥因子的下游分子，能夠直接導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的軟骨細(xì)胞外基質(zhì)組成成分降解，且降解的成分會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)炎癥發(fā)生。Bedingfield 等[23]設(shè)計(jì)了一種靶向MMP-13基因的siRNA 納米顆粒，局部注射后，它能選擇性地結(jié)合MMP-13 mRNA，抑制MMP-13 表達(dá)，從而起到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨免受損傷，減緩關(guān)節(jié)炎進(jìn)程的作用。

2.2 基于生物材料理化特性的免疫工程治療

基于生物材料理化特性的免疫工程治療方式是采用具有免疫調(diào)節(jié)功能的生物材料支架，利用支架的一些理化特性，調(diào)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎免疫系統(tǒng)，促進(jìn)軟骨再生，實(shí)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎免疫工程治療。

硫酸軟骨素是一種存在于軟骨細(xì)胞外基質(zhì)中的糖胺聚糖，它不僅能夠保持軟骨的完整性，而且具有抗炎、調(diào)節(jié)酶活性的作用[24]。在關(guān)節(jié)炎中，單純的硫酸軟骨素支架很快會(huì)被降解，所以常在硫酸軟骨素支架中加入一些其他成分如膠原、絲素等減緩其降解[25]。這樣制成的支架具有明顯的抗炎活性，將它植入動(dòng)物軟骨缺損中，不僅能夠保持軟骨細(xì)胞表型，而且在IL-1 誘導(dǎo)的軟骨炎癥中減少了相關(guān)炎癥分子如MMP-1、MMP-13、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和TNF- 等的表達(dá)，增強(qiáng)軟骨對(duì)慢性炎癥的調(diào)節(jié)能力和再生能力[26]。

透明質(zhì)酸由于能夠促進(jìn)蛋白聚糖合成、保持關(guān)節(jié)粘彈性和抗炎，被廣泛應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎的治療。關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸不僅能夠減輕疼痛，減少滑膜囊性纖維化，而且能夠抑制MMP、ADAMTS、解聚素等炎癥因子的表達(dá)及活性[27]。Shi 等[28]將苯硼酸連接到透明質(zhì)酸骨架上形成改性水凝膠，該水凝膠能夠通過(guò)3D 打印技術(shù)制成運(yùn)載軟骨細(xì)胞的軟骨再生支架；這種支架具有良好的抗ROS 性能，將其植入關(guān)節(jié)內(nèi)能夠有效避免運(yùn)載的細(xì)胞直接暴露在充滿(mǎn)ROS 的炎癥環(huán)境里，保護(hù)運(yùn)載細(xì)胞的功能及表型，減少關(guān)節(jié)內(nèi)IL-1 、TNF- 等炎癥因子，增強(qiáng)骨關(guān)節(jié)炎軟骨再生。

殼聚糖是一種結(jié)構(gòu)類(lèi)似于糖胺聚糖的天然多聚物，擁有與軟骨多糖相似的結(jié)構(gòu)，能夠促進(jìn)細(xì)胞粘附和間充質(zhì)干細(xì)胞增殖。殼聚糖及其衍生物能夠抑制IL-1 ，生物安全性高，因此常被用于軟骨修復(fù)相關(guān)的研究[29]。此外，殼聚糖納米微球能夠運(yùn)載一些抗炎藥物，如通過(guò)與藥物相互作用形成殼聚糖微球、殼核結(jié)構(gòu)等，運(yùn)載小檗堿、地塞米松等抗炎藥[30]。

3 以細(xì)胞為基礎(chǔ)的骨關(guān)節(jié)炎免疫工程治療策略

雖然基于生物材料的骨關(guān)節(jié)炎治療策略能夠有效解決當(dāng)前的一些治療難題，但是這種策略依賴(lài)于關(guān)節(jié)內(nèi)的常駐細(xì)胞群。然而，無(wú)論是伴隨年齡增長(zhǎng)的退行性骨關(guān)節(jié)炎還是創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)內(nèi)的常駐細(xì)胞群及其數(shù)量都已發(fā)生改變[31]?；诖?，針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎，以細(xì)胞為基礎(chǔ)的免疫工程療法應(yīng)運(yùn)而生。

間充質(zhì)干細(xì)胞具有很強(qiáng)的自我更新能力，能夠分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞，此外間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)再生能力，可廣泛用于骨關(guān)節(jié)炎免疫工程治療[32]。Liu 等[33]通過(guò)3D 打印技術(shù)制備了一種能夠攜帶骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的促進(jìn)骨軟骨缺損修復(fù)的多相支架，這種支架為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在關(guān)節(jié)內(nèi)的增殖和生長(zhǎng)營(yíng)造了良好的修復(fù)環(huán)境，能夠起到促進(jìn)Ⅱ型膠原生成，抑制IL-1 的作用。間充質(zhì)干細(xì)胞主要通過(guò)旁分泌方式分泌一些具有軟骨保護(hù)作用和抗炎效果的因子如蛋白酶抑制劑、IL-6和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）- 等[34]。IL-4 是重要的抗炎細(xì)胞因子，它能夠通過(guò)減少一氧化氮合酶（NOS）和NO 的產(chǎn)生抑制IL-1 激活，起到保護(hù)軟骨細(xì)胞的作用，但在間充質(zhì)干細(xì)胞中IL-4 表達(dá)量很少[35]。Song 等[36]為了解決間充質(zhì)干細(xì)胞較少表達(dá)IL-4 的問(wèn)題，將IL-4 基因轉(zhuǎn)染到間充質(zhì)干細(xì)胞中以增強(qiáng)抗炎能力，然后將其聚集成細(xì)胞球后注射入關(guān)節(jié)炎模型的大鼠關(guān)節(jié)內(nèi)；實(shí)驗(yàn)表明，此方法不僅延長(zhǎng)了間充質(zhì)干細(xì)胞在關(guān)節(jié)內(nèi)的生存時(shí)間，而且有效增加了IL-4 的表達(dá)量，有明顯的抗炎效果和軟骨保護(hù)作用。同樣間充質(zhì)干細(xì)胞主要通過(guò)旁分泌方式參與免疫調(diào)節(jié)，所以間充質(zhì)干細(xì)胞所產(chǎn)生的外泌體是否也能夠起到相似的作用，值得進(jìn)一步研究。Li 等[37]將人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體引入到骨關(guān)節(jié)炎的治療中，發(fā)現(xiàn)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體中包含了許多蛋白和微RNA（miRNA），它們能夠通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2 型極化，減少TNF- 、IL-1、IL-6 等炎癥因子產(chǎn)生，增加IL-10 等抗炎因子產(chǎn)生，有效調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)炎免疫過(guò)程，延緩骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展。

巨噬細(xì)胞作為一種可調(diào)節(jié)性強(qiáng)的免疫細(xì)胞，能夠分泌多種促炎因子和化學(xué)產(chǎn)物，在骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)程中扮演著重要角色。它能夠接收周?chē)h(huán)境的刺激，如局部細(xì)胞破壞、機(jī)械應(yīng)力、炎癥等并做出反應(yīng)，由原來(lái)的M0 型巨噬細(xì)胞極化為M1 型或M2 型。M1 型巨噬細(xì)胞可分泌多種炎癥因子如IL-1、IL-6 等，而M2 型巨噬細(xì)胞則能夠釋放IL-10等抗炎因子。盡管目前巨噬細(xì)胞極化對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的作用相關(guān)研究較多，但也遇到了一些問(wèn)題，如M2 型巨噬細(xì)胞也會(huì)分泌少量的促炎因子[38]。為此，Ma 等[39]設(shè)計(jì)了一種人造M2 型巨噬細(xì)胞用于骨關(guān)節(jié)炎的治療，通過(guò)巨噬細(xì)胞膜包裹硫酸軟骨素模擬骨關(guān)節(jié)中M2 型巨噬細(xì)胞的作用，硫酸軟骨素與CD44、Toll 樣受體4 和細(xì)胞間黏附分子-1 作用，可減少NF- B 的核轉(zhuǎn)位及炎癥反應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)TGF- 1 表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞分泌Ⅱ型膠原和糖蛋白，而通過(guò)巨噬細(xì)胞膜包裹的硫酸軟骨素能達(dá)到緩釋和炎癥響應(yīng)釋放的效果。此外，Visser 等[40]提出利用巨噬細(xì)胞的高度活動(dòng)性，將藥物載入巨噬細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)巨噬細(xì)胞歸巢進(jìn)行藥物靶向運(yùn)輸和釋放。Wayne 等[41]利用巨噬細(xì)胞攜帶siRNA，并成功地將目的siRNA 水平傳遞到周?chē)?xì)胞，實(shí)現(xiàn)了巨噬細(xì)胞運(yùn)載、遞送藥物。雖然目前關(guān)于巨噬細(xì)胞的免疫工程治療研究更多是在腫瘤治療領(lǐng)域，但可以借鑒這種思路，將其應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎的巨噬細(xì)胞免疫工程治療中。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞廣泛應(yīng)用于免疫工程，不僅因?yàn)樗哂懈叨鹊目伤苄?，而且可以在關(guān)節(jié)內(nèi)分化為各種免疫相關(guān)的細(xì)胞，研究者能夠較容易地對(duì)其進(jìn)行基因工程編輯，實(shí)現(xiàn)之前難以實(shí)現(xiàn)的免疫調(diào)節(jié)目標(biāo)。在炎癥環(huán)境里，打亂軟骨的生物鐘會(huì)加重骨關(guān)節(jié)炎。Pferdehirt 等[42]先用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)調(diào)低誘導(dǎo)多能干細(xì)胞IL-1 受體的功能，然后進(jìn)行軟骨誘導(dǎo)形成工程化軟骨，這種軟骨能夠在暴露于炎性環(huán)境時(shí)免受IL-1 導(dǎo)致的軟骨降解和晝夜節(jié)律喪失破壞。

成纖維樣滑膜細(xì)胞在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜炎中的促炎作用已有許多報(bào)道，激活的成纖維樣滑膜細(xì)胞能分泌促炎因子而招募炎癥細(xì)胞，同時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞因子可導(dǎo)致血管新生并加重關(guān)節(jié)軟骨破壞[43]。雖然成纖維樣滑膜細(xì)胞在骨關(guān)節(jié)炎中的作用不如在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中那樣重要，但它在骨關(guān)節(jié)炎中依然有顯著的促炎特性，抑制成纖維樣滑膜細(xì)胞介導(dǎo)的滑膜炎癥，也為骨關(guān)節(jié)炎治療提供新的思路。

4 結(jié)語(yǔ)

目前骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，治療效果不佳，主要治療藥物也只是緩解癥狀而非針對(duì)病因治療，不能逆轉(zhuǎn)或長(zhǎng)時(shí)間緩解疾病。免疫工程治療策略的快速發(fā)展，超越了以前抗炎藥和生物材料的簡(jiǎn)單應(yīng)用，為實(shí)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎個(gè)性化治療提供了可能。目前開(kāi)發(fā)出了多種靶向炎癥因子抑制劑，但臨床試驗(yàn)效果并不理想。如果在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中結(jié)合免疫工程與多種免疫調(diào)節(jié)方式，有可能突破當(dāng)前的治療瓶頸。免疫工程治療策略的應(yīng)用能夠增強(qiáng)藥物遞送靶向性，增加關(guān)節(jié)內(nèi)藥物濃度，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，同時(shí)能夠與基因治療、細(xì)胞治療等治療方式結(jié)合，穩(wěn)定發(fā)揮關(guān)節(jié)炎內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)作用，為骨關(guān)節(jié)炎治療提供新的策略。雖然目前研究大多停留在臨床前階段，但十分期待骨關(guān)節(jié)炎免疫工程治療應(yīng)用于臨床，改變骨關(guān)節(jié)炎治療和預(yù)后。