非酒精性脂肪性肝病與慢性腎臟病的相關(guān)性研究進(jìn)展

楊潔 羅飛 黃才斌 洪玉芳

[摘要]?肝臟和腎臟是維持體內(nèi)生理平衡的重要器官，肝功能與腎功能之間也相互聯(lián)系、相互影響，其中任何一個(gè)臟器的損傷都會(huì)通過(guò)特定的病理生理途徑影響到另一個(gè)臟器。非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic?fatty?liver?disease，NAFLD）可誘發(fā)并促進(jìn)慢性腎臟?。╟hronic?kidney?disease，CKD）進(jìn)展，而CKD的發(fā)生、發(fā)展亦會(huì)進(jìn)一步引起肝功能障礙，促進(jìn)NAFLD發(fā)展。胰島素抵抗、脂質(zhì)異常、氧化應(yīng)激、炎癥因子、腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)的激活、果糖過(guò)量攝入、尿酸積累、腸道菌群紊亂等均與NAFLD和CKD的相互作用有關(guān)。本研究對(duì)NAFLD與CKD間病理生理機(jī)制的相關(guān)性的進(jìn)行綜述，為臨床治療提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]?非酒精性脂肪性肝?。宦阅I臟??；胰島素抵抗；腸道菌群紊亂

[中圖分類號(hào)]?R575.5??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.031

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic?fatty?liver?disease，NAFLD）是臨床常見(jiàn)的慢性肝臟疾病之一，與胰島素抵抗（insulin?resistance，IR）和遺傳易感密切相關(guān)，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變性為主要特征，是一種代謝應(yīng)激性肝損傷疾病[1]，流行病學(xué)資料顯示其患病率為25%～45%[2-3]。NAFLD包括肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化等，會(huì)增加患者患動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、心律失常、慢性腎臟?。╟hronic?kidney?disease，CKD）、2型糖尿病及其他癌癥等多種肝外疾病的風(fēng)險(xiǎn)[4-7]。

1??概述

NAFLD涉及多種病理機(jī)制和不同預(yù)后，與肥胖、2型糖尿病、高脂血癥、高血壓及代謝綜合征等疾病相關(guān)[8-9]。CKD作為由多種因素引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙，臨床多表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率異常、血液成分異常、尿液成分異常、影像學(xué)檢查結(jié)果異常及腎小球?yàn)V過(guò)率下降>3個(gè)月，而與未患NAFLD人群相比，NAFLD患者患CKD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[10-11]。肝臟和腎臟之間存在相互聯(lián)系、相互影響的機(jī)制，肝臟疾病發(fā)生時(shí)，腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone?system，RAAS）系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活作為抵抗內(nèi)臟血管舒張的代償機(jī)制可導(dǎo)致腎血管收縮，從而出現(xiàn)腎灌注不足和急性腎損傷；相反，急性腎損傷可通過(guò)促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激導(dǎo)致肝損傷，由于血流量減少而引起的缺氧將會(huì)導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶、細(xì)胞因子水平升高，進(jìn)而加重肝損害[10]。CKD的主要危險(xiǎn)因素包括IR、高血壓、蛋白尿、吸煙、腹部肥胖、2型糖尿病、血脂異常和高尿酸血癥等，其可通過(guò)促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激導(dǎo)致肝損傷，由于血流量減少而引起的缺氧將會(huì)導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶、細(xì)胞因子水平升高，進(jìn)而加重肝損害[12]。雖然NAFLD和CKD存在相關(guān)性，但確切的病理生理機(jī)制目前尚未完全明確，已知其涉及機(jī)制主要包括IR、脂質(zhì)異常、氧化應(yīng)激、炎癥因子的釋放、RAAS的激活、果糖過(guò)量攝入及腸道菌群紊亂等。

2??發(fā)病機(jī)制研究

2.1??IR在NAFLD和CKD中的作用

肥胖可導(dǎo)致游離脂肪酸和促炎細(xì)胞因子的釋放增加，從而發(fā)生IR。IR通過(guò)增加腎小球?yàn)V過(guò)率造成腎臟損傷，加重腎臟基礎(chǔ)病變，導(dǎo)致腎功能下降。IR是NAFLD和CKD發(fā)展的主要病理因素，可通過(guò)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、尿鈉潴留和利鈉肽系統(tǒng)失活來(lái)調(diào)節(jié)腎臟血流動(dòng)力學(xué)，從而加速CKD進(jìn)展。NAFLD可能加重肝臟和全身IR，釋放多種促炎、促凝、促氧化和促纖維化因子，促進(jìn)CKD的發(fā)生、發(fā)展[13-14]。研究發(fā)現(xiàn)，IR能夠增加極低密度脂蛋白膽固醇和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致腎小球足細(xì)胞損傷，這與蛋白尿和CKD進(jìn)展加快有關(guān)[15]。

2.2??脂質(zhì)異常在NAFLD和CKD中的作用

NAFLD發(fā)生的最常見(jiàn)原因是熱量攝入高于熱量消耗，過(guò)剩能量以非酯化脂肪酸的形式由內(nèi)臟脂肪組織溢出到異位脂肪庫(kù)。NAFLD通過(guò)分泌的過(guò)量低密度脂蛋白膽固醇及導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂異常損害患者腎臟，進(jìn)而進(jìn)展為CKD。與標(biāo)準(zhǔn)飲食相比，高脂肪飲食可使動(dòng)物模型尿白蛋白排泄增加、轉(zhuǎn)氨酶升高，增加肝臟腫瘤發(fā)病率[16]。在顯微鏡下，脂質(zhì)沉積導(dǎo)致肝腎病變加速，表明細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累可能將NAFLD與CKD相關(guān)聯(lián)[17]。研究表明，非諾貝特可使細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累變慢，且伴有腎臟和肝臟病理學(xué)進(jìn)展變慢[18]。腎臟中脂肪分布與CKD相關(guān)，而異位脂肪的分布因人而異。與非NAFLD人群相比，NAFLD患者腎臟異位脂肪更多，推測(cè)高脂血癥及脂肪分布異?？赡軐?duì)NAFLD和CKD的相互作用有重要影響。

2.3??氧化應(yīng)激和炎癥在NAFLD和CKD中的作用

氧化應(yīng)激和炎癥的減少都可延緩NAFLD和CKD進(jìn)展，是NAFLD和CKD的關(guān)鍵促進(jìn)因素[19-20]。全身性低度炎癥可致脂肪肝，而持續(xù)低度炎癥被認(rèn)為是CKD發(fā)生、發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[21]。肝臟是葡萄糖和脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵部位，也是炎癥細(xì)胞因子的主要來(lái)源器官，NAFLD患者的晚期糖基化終末產(chǎn)物、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β表達(dá)水平升高[14]。研究發(fā)現(xiàn)，伴有或不伴有肝纖維化的NAFLD患者血壓升高，可誘發(fā)伴有動(dòng)脈粥樣硬化的血脂異常，通過(guò)分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21等來(lái)促進(jìn)IR，以及釋放腫瘤壞死因子-α、纖維蛋白原等，推測(cè)這些影響因素和因子可能在CKD及其他血管并發(fā)癥的病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用[22-23]。

2.4??RAAS在NAFLD和CKD中的作用

RAAS在NAFLD和CKD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）可與其AT1受體結(jié)合，發(fā)揮收縮血管、升高血壓、促進(jìn)炎癥、促進(jìn)凋亡、促進(jìn)增殖、促進(jìn)纖維化等負(fù)調(diào)控作用，而血管緊張素1～7與其特異性MasR受體結(jié)合，發(fā)揮舒張血管、降低血壓、抑制炎癥、抑制凋亡、抑制增殖及纖維化等保護(hù)性作用[24]。脂肪細(xì)胞表達(dá)RAAS的所有成分，并貢獻(xiàn)機(jī)體30%的循環(huán)腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和AngⅡ。研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ通過(guò)與肝臟胰島素受體和胰島素信號(hào)通路組分相互作用而增強(qiáng)IR，這是NAFLD發(fā)生的重要機(jī)制[25-26]。AT1受體廣泛分布于腎小球、腎小管及腎血管，在腎小球?yàn)V過(guò)、尿鈉重吸收及腎素釋放中起重要作用，還可調(diào)節(jié)腎臟的血流動(dòng)力學(xué)；AT1受體也表達(dá)于腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞，刺激腎間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生Ⅲ型膠原蛋白，導(dǎo)致CKD進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，RAAS的激活促使AT1激活，引發(fā)腎小球硬化及系膜細(xì)胞肥大[27]。

NAFLD患者的肝細(xì)胞生成Ang?Ⅱ，可觸發(fā)氧自由基的生成，使胰島素敏感度下降，導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、線粒體功能障礙、激活脂肪生成和纖維化形成，最終導(dǎo)致脂肪細(xì)胞形態(tài)改變。在腎臟中，RAAS的激活在腎臟異位脂質(zhì)沉積中起關(guān)鍵作用。異位脂質(zhì)沉積通過(guò)影響腎小球出球小動(dòng)脈收縮導(dǎo)致腎小球硬化，引發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥。在肝臟疾病中，RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活作為內(nèi)臟血管擴(kuò)張的代償機(jī)制可能引起腎血管收縮、腎臟低灌注和急性腎損傷。

2.5??果糖過(guò)量攝入、尿酸累積和腸道菌群紊亂在NAFLD和CKD中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，果糖攝入的增加不僅能夠促進(jìn)肝臟新生脂肪的生成，還能夠促進(jìn)NAFLD進(jìn)展，增加血清尿酸水平，也與NAFLD發(fā)病率的增加有關(guān)[28]。尿酸通過(guò)刺激果糖激酶，使肝細(xì)胞對(duì)果糖代謝敏感，導(dǎo)致肝臟脂肪沉積。高尿酸血癥患者尿酸排泄量的增加會(huì)損害其腎臟，導(dǎo)致CKD的發(fā)生。CKD患者尿酸清除率降低可能會(huì)進(jìn)一步加重腎小球和腎小管間質(zhì)纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者的腸道菌群也可能發(fā)生明顯改變，果糖攝入通過(guò)改變腸道微生物結(jié)構(gòu)而使尿酸積累，進(jìn)而與肝腎損傷有關(guān)[21]。研究表明，腸道菌群的變化促使腸源性產(chǎn)物易位至體循環(huán)中，促進(jìn)CKD的發(fā)生、發(fā)展[29]。腸道微生物群中的某些菌種會(huì)產(chǎn)生丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽等短鏈脂肪酸（short-chain?fatty?acid，SCFA），通過(guò)腸道黏膜擴(kuò)散，破壞腸道屏障完整性。在血液中，SCFA可引起全身性炎癥，這是NAFLD和CKD的常見(jiàn)致病聯(lián)系，而生態(tài)失調(diào)及隨后的微生物發(fā)酵導(dǎo)致尿毒癥毒素吲哚酰硫酸鹽和對(duì)甲酰硫酸鹽的過(guò)多生成，這與CKD的進(jìn)展直接相關(guān)[30]。動(dòng)物模型顯示，腸道微生物群將膽堿代謝為氧化三甲胺，其具有腎毒性和肝毒性，而CKD患者的中位氧化三甲胺水平顯著高于健康人群，氧化三甲胺在加重肝臟脂肪變性中發(fā)揮作用[31-32]。

3??小結(jié)與展望

腎臟和肝臟疾病有較多共同的病理生理途徑，這些途徑在本質(zhì)上是相互關(guān)聯(lián)的。NAFLD誘發(fā)并促進(jìn)CKD進(jìn)展，而CKD的發(fā)生、發(fā)展亦會(huì)進(jìn)一步引起肝功能障礙，促進(jìn)NAFLD發(fā)展。未來(lái)期待更多的基礎(chǔ)及臨床研究來(lái)深入挖掘二者之間的關(guān)系及作用機(jī)制，為臨床治療提供幫助。

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