濾泡性淋巴瘤聯(lián)合用藥現(xiàn)狀與進展

高鳳華，王先火綜述，張會來審校

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科，中美淋巴瘤血液診治中心；國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心；天津市“腫瘤防治”重點實驗室；天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060）

濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）是一種源自生發(fā)中心（germinal center，GC）B 細胞分化的系統(tǒng)性淋巴組織腫瘤[1]，在西方國家是第二大最常見的淋巴瘤，約占所有非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）的35%，占惰性淋巴瘤的70%[2]，在西歐FL 的年發(fā)病率為5/100 000[3]，在國內(nèi)發(fā)病率有逐步上升的趨勢[4]。

FL 的臨床表現(xiàn)為惰性過程，大多數(shù)患者對化療及免疫治療敏感，總體預(yù)后較好，10 年總生存期（overall survival，OS）約為80%[2]。但FL 患者通常經(jīng)歷頻繁的復(fù)發(fā)，并伴隨著后續(xù)治療的反應(yīng)持續(xù)時間逐漸縮短，后續(xù)治療選擇有限的難題。磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）抑制劑、蛋白酶體抑制劑等靶向藥物的應(yīng)用進一步提高了療效。免疫調(diào)節(jié)劑替代了部分化療藥物，在保證療效的前提下，降低了傳統(tǒng)治療的毒性。近年來，靶向藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、傳統(tǒng)化療三者的不同聯(lián)合是治療領(lǐng)域的研究熱點，此綜述旨在總結(jié)三者相互聯(lián)合的研究進展，以期幫助臨床制定科學(xué)合理的治療策略，從而降低疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)化的風險，延長患者生存時間，提高患者生活質(zhì)量。

1 FL 治療方案臨床現(xiàn)狀

1.1 單克隆抗體（單抗）與CHOP/CVP 方案聯(lián)合治療 目前臨床上常用的CD20 單抗有利妥昔單抗（rituximab，R）[5]和奧妥珠單抗（obinutuzumab，G）[6]。利妥昔單抗于1997 年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）審批上市；而奧妥珠單抗是一種糖基化的Ⅱ型抗CD20 單抗，已于2021 年在國內(nèi)批準上市。CD20 單抗顯著提高了FL 的總體生存率，為FL 的治療打開了新的格局。

R-CHOP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）/CVP（環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松）以及GCHOP/CVP 是CSCO 淋巴瘤診療指南（下簡稱指南）中FL 一線治療及復(fù)發(fā)/難治性（R/R）FL 二線治療的Ⅰ級推薦聯(lián)合方案，也是最常用的治療方案[7]。在以往研究中已經(jīng)證明了免疫治療方案在FL 治療中的卓越療效，能夠顯著延緩疾病進展[6，8-9]。但由于化療藥物毒性較大，在治療中甚至?xí)饑乐氐男难懿涣际录10]，常面臨老年或體弱患者無法耐受化療的情況。R-CHOP/CVP 等經(jīng)典免疫化療方案的使用依然存在著諸多限制。

1.2 單抗與苯達莫司汀聯(lián)合治療 苯達莫司?。╞endamustine，B）是氮芥的雙功能衍生物，不僅能夠通過烷基化DNA 干擾DNA 的合成與修復(fù)，其苯并咪唑環(huán)還能起到嘌呤類似物的抗代謝作用，具有良好的毒性特征和耐受性[11]。苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗（BR）方案是指南中FL 一線治療及R/R FL二線治療的Ⅰ級推薦方案[7]，其療效和安全性在STIL-NHL1 研究中得到了肯定。STIL-NHL1 研究是BR 首次聯(lián)合的非劣效性Ⅲ期隨機臨床試驗。研究發(fā)現(xiàn)，與R-CHOP 方案相比，BR 方案能夠顯著提高成年新診斷的Ⅲ/Ⅳ期惰性或套細胞淋巴瘤患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）（69.5 vs.31.2 個月，P＜0.000 1），具有更好的耐受性[12]。表明BR 方案在臨床反應(yīng)方面不劣于標準治療，且具有可接受的安全性。

苯達莫司汀聯(lián)合奧妥珠單抗（BG）方案是指南中FL 一線治療及R/R FL 二線治療的Ⅱ級推薦方案[7]。GADOLIN 研究是首個BG 聯(lián)合治療方案的大型3 期臨床試驗。研究發(fā)現(xiàn)，在利妥昔單抗治療后R/R iNHL 患者中，與苯達莫司汀單藥治療相比，BG聯(lián)合治療顯著延長了mPFS（14.1 vs.25.8 個月，P＜0.001）、總生存期（overall survival，OS）（P=0.026 9）和中位抗腫瘤治療時間（19.4 vs. 40.8 個月，HR=0.59，95%CI：0.45～0.77），生存獲益顯著，F(xiàn)L 患者死亡風險相對降低42%；而BG 聯(lián)合治療出現(xiàn)≥3 級不良事件（adverse event，AE）的患者比例則略高于單藥治療（72.5% vs. 65.5%）[13]。由此可見BG 方案不僅具有良好的療效，在安全性上也與化療單藥相當。

1.3 單抗與來那度胺聯(lián)合治療 盡管R-CHOP 等化療方案是目前FL 一線治療中使用最多的方案，但化療藥物短期和長期毒性長期困擾著患者和臨床醫(yī)生，迫切需要一種無化療的新策略[14]。目前在臨床中探索的無化療方案以R2方案（利妥昔單抗+來那度胺）為主，毒性較免疫化療方案更低。其中來那度胺是第二代免疫調(diào)節(jié)劑，具有多種抗腫瘤活性。來那度胺能夠直接結(jié)合并激活E3 連接酶Cereblon 的活性，導(dǎo)致鋅指轉(zhuǎn)錄因子Aiolos 和Ikaros快速泛素化并降解，下調(diào)干擾素調(diào)節(jié)因子4（interferon Regulatory Factor 4，IRF4）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）并抑制腫瘤細胞的增殖能力[15]。此外，來那度胺還可以通過提高自然殺傷（natural killer，NK）細胞和單核細胞介導(dǎo)的抗體依賴性的細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）和調(diào)節(jié)樹突狀細胞的細胞因子分泌和抗血管生成作用，發(fā)揮與利妥昔單抗的協(xié)同作用[16]。最新研究發(fā)現(xiàn)，來那度胺在FL 患者體內(nèi)觸發(fā)T 細胞的效應(yīng)器功能，誘導(dǎo)T 細胞早期活化和重編程，并在FL 患者體內(nèi)恢復(fù)長期免疫突觸形成[17]。由于來那度胺通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用，使其在面對可能由TNF-α 誘導(dǎo)蛋白3（tumor necrosis factor，alpha-induced protein 3，TNFAIP3）突變驅(qū)動的乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陽性FL 時，比其他靶向藥物更加得心應(yīng)手。研究顯示，來那度胺通過刺激腫瘤浸潤性的CD8+T 細胞和T 輔助細胞并靶向炎癥通路，發(fā)揮對HBsAg+FL 的長期療效[18]。

R2 方案是指南中FL 一線治療及R/R FL 二線治療的Ⅰ級推薦方案[7]。RELEVANCE 研究是首個應(yīng)用無化療方案治療FL 的Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果顯示，R2 方案和利妥昔單抗聯(lián)合化療方案對初診FL患者的完全緩解（complete response，CR）率和3 年P(guān)FS 率無明顯差異，但出現(xiàn)3～4 級的中性粒細胞減少癥（32% vs.50%）和發(fā)熱性中性粒細胞減少癥（2% vs.7%）的患者比例較低[19]。AUGMENT 研究結(jié)果顯示，R2 方案與單藥R 相比能夠顯著改善R/R FL 的療效，延長PFS（39.4 vs.13.9 個月，P＜0.001），提高總體反應(yīng)率（overall response rate，ORR）（80%vs.55%，P＜0.000 1）和達到CR 的患者比例（35%vs.20%，P=0.004），并具有可接受的安全性[20]。奧妥珠單抗聯(lián)合來那度胺（G+Len）方案是指南中FL 一線治療的Ⅲ級推薦及R/R FL 二線治療的Ⅱ級推薦方案[7]。GALEN 研究顯示，G+Len 對于既往接受含利妥昔單抗治療的R/R FL 患者，具有良好的耐受性和有效性[21]，后續(xù)Ⅱ期臨床研究也進一步證實G+Len 方案是有效且安全性良好[22]。這些關(guān)鍵性研究為無化療方案提供了堅實保障，為患者和臨床醫(yī)生提供了更多的醫(yī)療選擇。目前正在探索G+Len 方案與抗體耦聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）如Polatuzumab vedotin（Pola）（pola-G-Len）聯(lián)合用藥的可能性，GO29834 研究（Ⅰb/Ⅱ期，NCT02600897）發(fā)現(xiàn)，pola-G-Len 在復(fù)發(fā)/難治性FL 中具有較高的CR 率（63%）[23]。

綜上所述，在既往的臨床實踐中，最廣為使用的方案仍是R-CHOP 方案。然而選擇方案時除了追求療效，也需要考慮安全性。BR 方案相對于R-CHOP 方案，延長了PFS，且毒性作用更??；此外，無化療的R2 聯(lián)合方案高效低毒，療效也不遜色于免疫化療，目前已成為臨床常用治療方案，將來有望替代利妥昔單抗聯(lián)合化療，成為標準治療方案。

2 靶向聯(lián)合方案的探索進展

在FL 的治療中，去化療成為臨床追求的方向。目前有多種靶向聯(lián)合方案正在探索，除了上述提到的ADC 之外，還包括單抗、蛋白酶體抑制劑、PI3K抑制劑、B 細胞淋巴因子2（B-cell lymphoma-2，BCL-2）抑制劑、布魯頓酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）抑制劑、Zeste 基因增強子同源物2（Enhancer of Zeste Homolog 2，EZH2）抑制劑等多種靶向藥物的聯(lián)合治療，此外還有能實現(xiàn)長期緩解的嵌合抗原受體T 細胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）療法。這些藥物和療法的聯(lián)合治療方案主要集中在R/R FL 患者的二線及后線治療，較少作為對初診FL 患者的一線治療。多數(shù)靶向藥物尚在Ⅰ、Ⅱ期研究中，目前僅PI3K 抑制劑比較具有臨床應(yīng)用前景，而同樣進入Ⅲ期試驗的蛋白酶體抑制劑的結(jié)果并不理想，去化療的靶向藥物聯(lián)合方案還需要進一步探索。

2.1 PI3K 抑制劑聯(lián)合治療 PI3K 作為PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路的重要成分之一，轉(zhuǎn)導(dǎo)包括B 細胞受體（B-cell receptor，BCR）信號在內(nèi)的上游信號，廣泛參與到細胞生長、分化、存活、增殖等生理過程中[24]。研究表明，BCR/PI3Kδ（PI3K 亞型之一）通路的異常激活是FL 重要的發(fā)病機制[25]。因此PI3Kδ 已成為FL 的重要治療靶點之一。目前處于臨床試驗階段的PI3Kδ 抑制劑主要有Copanlisib、Idelalisib、Duvelisib 和Umbralisib 等[26]，其中最有臨床應(yīng)用可能的是Copanlisib 聯(lián)合方案。

Copanlisib 單藥治療在CHRONOS-1 研究中（Ⅱ期，NCT01660451）表現(xiàn)出對接受二線及多線治療的R/R FL 患者的顯著療效和可控的安全性[27-28]，是指南中R/R FL 二線治療的Ⅱ級推薦治療方案[7]，同時也是目前聯(lián)合治療方案中最有希望的藥物之一。為了提高療效，CHRONOS-3（Ⅲ期，NCT02367040）研究在既往接受含抗CD20 單抗治療或不宜接受化療的復(fù)發(fā)性iNHL 患者中，比較了利妥昔單抗聯(lián)合Copanlisib 與否的療效與安全性[29]。結(jié)果顯示，Copanlisib 聯(lián)合治療能夠顯著提高mPFS（21.5 vs.13.8 個月，P＜0.000 1），但更易出現(xiàn)3～4 級AE。另有一項Ⅲ期試驗（CHRONOS-4，NCT02626455），正在評估Copanlisib 聯(lián)合R-CHOP/BR 對接受過治療的R/R iNHL 患者的療效和安全性。

2.2 蛋白酶體抑制劑 蛋白酶體抑制劑如硼替佐米能夠通過阻斷核因子（nuclear factor-κB，NF-κB）抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）的降解，從而發(fā)揮抑制NF-κB 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的作用[30]。雖然硼替佐米聯(lián)合治療方案具有較好的療效，但其安全性問題限制了其使用；目前硼替佐米僅被批準用于多發(fā)性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤的治療之中，而第二代蛋白酶體抑制劑（例如Carfilzomib、ixazomib 和oprozomib）的相關(guān)研究較少[31]，蛋白酶體抑制劑用于FL 仍有待研究。

一項Ⅱ期臨床研究（NCT00369707）發(fā)現(xiàn)硼替佐米聯(lián)合利妥昔單抗方案對于高腫瘤負荷的iNHL 患者療效較好（ORR=70%；CR=40%），具有較好的治療耐受性[32]。而另一項Ⅱ期研究（NCT00201877）則顯示，對于R/R 套細胞淋巴瘤或FL 患者，硼替佐米聯(lián)合利妥昔單抗雖然具有顯著的活性（ORR=40%），但52%的患者出現(xiàn)3 級神經(jīng)毒性的AE[33]。一項Ⅲ期試驗（NCT00312845）結(jié)果顯示，與利妥昔單抗單藥治療相比，硼替佐米聯(lián)合利妥昔單抗在復(fù)發(fā)性、利妥昔單抗初治或敏感的FL 患者中的mPFS 改善效果有限（11.0 vs. 12.8 個月，P=0.039）[34]。目前，硼替佐米聯(lián)合方案作為R/R FL 的后線治療的療效并不突出。

2.3 其他單抗及ADC 除了利妥昔單抗所靶向的CD20 之外，免疫檢查點也是重要的治療靶標，目前正在進行臨床試驗的單抗包括靶向程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）的帕博利珠單抗（pembrolizumab）、納武利尤單抗（nivolum ab）和靶向程序性死亡配體1（programmed deathligand 1，PD-L1）的阿替利珠單抗（atezolizumab）等。一項Ⅱ期臨床試驗（NCT02446457）顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合利妥昔單抗在R/R FL 中有良好的耐受性，且具有較高的ORR（80%）和CR 率（60%）[35]。1st FLOR（Ⅱ期，NCT03245021）研究結(jié)果顯示，納武單抗聯(lián)合利妥昔單抗作為1～3a 級FL 患者的一線治療，具有較高的ORR（92%）和CR 率（54%）[36]。Morschhauser 等[37]在2021 年ASCO 報道了一項多中心Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗（NCT02631577），結(jié)果顯示G-Len 聯(lián)合阿替利珠單抗在R/R FL 患者上是有效的?？梢娫诔醪窖芯恐?，靶向免疫檢查點單抗的聯(lián)合方案均具有較好的療效，值得進一步探索。

Pola 是一種CD79b 靶向的ADC，通過所耦聯(lián)的微管抑制劑MMAE 發(fā)揮抗腫瘤作用[38]。ROMULUS研究（Ⅱ期，NCT01691898）評估pola 或另一種ADC pinatuzumab vedotin（pina）聯(lián)合利妥昔單抗（R-pola/R-pina）在R/R iNHL 患者中的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)在FL 人群中，R-pola 和R-pina 治療的具有較好的療效（ORR 分別為70%和62%），但出現(xiàn)≥3 級AE 的患者比例分別有70%和62%[39]。ADC 聯(lián)合治療方案在FL 中的有效性和安全性還需要進一步的臨床試驗去證實。

2.4 BCL-2 抑制劑 FL 患者最常見（80%～90%）的基因異常為t（14；18）（q32；q21）易位，使得14 號染色體上的免疫球蛋白重鏈（IgH）基因座和18 號染色體的BCL2 基因融合，導(dǎo)致BCL-2 過度表達[1]。維奈克拉（Venetoclax，VEN）是第一款上市的BCL-2抑制劑，通過抑制BCL-2 的作用，誘導(dǎo)凋亡相關(guān)蛋白BAX-BAK-依賴的細胞凋亡[40]。一項研究（Ⅰb 期，NCT01594229）證實了VEN+BR 在R/R NHL 中的安全性、耐受性與初步療效[41]。CONTRALTO 研究（Ⅱ期，NCT02187861）結(jié)果顯示，VEN 聯(lián)合利妥昔單抗治療方案在R/R FL 患者中具有中等療效（ORR=35%）和可接受的毒性（3～4 級AE=50%）；VEN 聯(lián)合BR 方案雖然具有較好的療效（ORR=84%），但會導(dǎo)致毒性增加（3～4級AE：91.9%）[42]。

2.5 BTK 抑制劑 BTK 是BCR 信號通路的重要調(diào)節(jié)因子，參與調(diào)控B 細胞的成熟、分化和增殖等過程；BTK 抑制劑可抑制BTK 的活性，最終可導(dǎo)致細胞凋亡[43]。目前臨床上常見的BTK 抑制劑有伊布替尼（Ibrutinib）、澤布替尼（zanubrutinib）、acalabrutinib 等。

伊布替尼是首款上市的BTK 抑制劑，PCYC-1125-CA 研究探索了伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗作為先前未治療的FL 患者一線治療的療效與安全性，并證實了該方案是有效且可耐受的[44]。另一項Ⅰ/Ⅰb 期研究（NCT01479842）顯示，伊布替尼+BR 聯(lián)合方案在復(fù)發(fā)性B 細胞NHL 中具有較高的ORR（72%）和CR 率（52%）[45]。

2.6 EZH2 抑制劑 EZH2 是重要的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，通過組蛋白三甲基化（H3K27me3）抑制基因表達，參與細胞周期、自噬、凋亡、DNA 損傷修復(fù)及抑制細胞衰老等生理過程，同時在癌癥的發(fā)生、進展、轉(zhuǎn)移、耐藥性等方面發(fā)揮重要作用[46]。有25%的FL 患者在EZH2 中存在功能突變[47]。Tazemetostat是全球首個EZH2 抑制劑，在一項Ⅱ期研究中，45 例EZH2 突變（EZH2MT）和54 例野生型（EZH2WT）R/R FL 患者接受了口服tazemetostat 治療，ORR 分別為69%和35%（CR 率分別為13%和4%），中位PFS 分別為13.8 個月和11.1 個月，總體治療耐受性良好。該藥代表了FL 中第一個獲批的生物標志物導(dǎo)向療法，并已在美國獲得FDA 加速上市許可，用于R/R FL 患者的三線治療[48]。一項Ⅰb/Ⅱ（NCT02889523）研究探索了Tazemetostat 聯(lián)合RCHOP 在新診斷的彌漫性大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）和FL 患者中的安全性和有效性，目前僅發(fā)表了DLBCL 隊列中的研究結(jié)果，展示了良好的安全性和初步療效[49]。

2.7 CAR-T 療法 CAR-T 療法是指使用基因修飾技術(shù)改造T 細胞，將B 細胞受體的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域與T 細胞受體的信號元件進行融合，形成嵌合抗原受體（chimeric antigen receptors，CARs），使T 細胞能夠靶向CAR的目標（如CD19）[50]。

CAR-T 療法在2010 年首次應(yīng)用于治療FL，目前在美國已批準4 種CAR-T 產(chǎn)品用于包括轉(zhuǎn)化性FL 在內(nèi)的R/R 侵襲性B 細胞淋巴瘤的治療，其中阿基侖賽（axicabtagene ciloleucel）已在國內(nèi)獲批上市。ZUMA-5 研究，阿基侖賽在84 例R/R FL 患者的ORR 和CRR 分為94% 和79%。在整個iNHL 隊列中，分別有7%和19%的患者發(fā)生了≥3 級CRS 和神經(jīng)毒性事件[51]。CAR-T 療法在R/R FL 中顯示出巨大的前景，目前研究大都探索CAR-T 療法在疾病中的單獨使用，與其他藥物的聯(lián)合使用仍需進一步探索。一項病例報道描述了CAR-T 療法與減量的納武利尤單抗聯(lián)合，用以治療難治性的FL[52]。另一項病例系列報道中，7 例抗CD19-CAR-T 治療失敗的R/R NHL 患者，在第二次抗CD19-CAR-T 治療時聯(lián)合使用伊布替尼，有6 例患者獲得了CR（另一例為PR），提示了CAR-T 療法聯(lián)合方案的優(yōu)異療效[53]。目前探索CAR-T 療法聯(lián)合方案的臨床試驗正有序進行中。

包括利妥昔單抗在內(nèi)的CD20 單抗與標準化療方案CHOP/CVP、苯達莫司汀以及非化療的來那度胺的聯(lián)合治療，依然是臨床上最常用的FL 治療方案。以R2 方案為代表的無化療治療方案，具有高效低毒的特點，已成為現(xiàn)階段聯(lián)合治療的追求方向，在老年FL 患者中是一個有吸引力的選擇，特別是對那些化療后短期緩解的患者。根據(jù)EZH2 突變狀態(tài)應(yīng)用tazemetostat 抑制劑，意味著新型靶向療法已經(jīng)被納入到淋巴瘤治療方案的重要選擇，是傳統(tǒng)免疫化療方法的有效替代方案。PI3K 抑制劑用于至少兩種方案治療后的FL 患者，但應(yīng)用時應(yīng)平衡其療效與毒性。在不久的將來，如果早期風險分層變得更加精確，CAR-T 細胞和抗體耦聯(lián)藥物pola 將對那些一線治療后早期進展的患者發(fā)揮重要作用。

目前大量新型靶向藥物聯(lián)合方案的相關(guān)臨床試驗正在進行中，多應(yīng)用于R/R FL 的治療。雖然這些新型靶向藥物在前期試驗中取得了令人矚目的治療結(jié)果，但大部分方案仍停留在Ⅰ/Ⅱ期試驗臨床，實際可應(yīng)用的方案并不多，要應(yīng)用到臨床上依然道阻且長?？偠灾?，在FL 的治療中，如何為患者制定科學(xué)合理的治療策略，還需要更多的探索。