原發(fā)性自身免疫性垂體炎的診斷研究進展

陳靜 綜述，高樺 審校

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝科，天津 300052）

垂體炎根據(jù)病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性自身免疫性垂體炎（primary autoimmune hypophysitis，PAH)是指自身免疫介導(dǎo)，非繼發(fā)于其他部位炎癥或全身性疾病的垂體炎癥，主要組織學(xué)亞型包括淋巴細(xì)胞性垂體炎（1ymphocytic hypophysitis，LYH)、肉芽腫性垂體炎、黃瘤病性垂體炎、IgG4 相關(guān)性垂體炎等[1-3]。炎癥侵犯垂體及周圍組織可導(dǎo)致鞍區(qū)占位效應(yīng)、垂體功能減退等不良反應(yīng)[1，3]，但由于臨床表現(xiàn)多樣、免疫學(xué)檢查特異性低、活檢風(fēng)險大、鑒別診斷困難，容易被漏診或誤診，近些年來隨著影像學(xué)檢查、垂體抗體檢測、垂體活檢等技術(shù)的發(fā)展，其檢出率不斷提高。

1 臨床特點及診斷

1.1 LYH LYH 是最常見的PAH 亞型，其流行病學(xué)、組織形態(tài)學(xué)和臨床特征提示自身免疫發(fā)病機制，故臨床和學(xué)界多將其等同于PAH[1，3]。LYH 的臨床表現(xiàn)與自身免疫過程中的垂體受累相關(guān)，急性炎癥階段多數(shù)患者會出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、視力下降、視野缺損等垂體壓迫癥狀，晚期隨著垂體纖維化和萎縮，常隱匿出現(xiàn)腺垂體功能缺陷并伴有相應(yīng)靶腺功能的繼發(fā)性損害?；颊咦畛Ｒ娙狈Φ募に厥谴倌I上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH），然后依次是黃體生成素（luteinizing hormone，LH）及卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），生長激素（growth hormone，GH)缺乏相對少見[3]。此外患者的催乳素水平由于抑制性受體受到垂體炎癥過程干擾而升高[4]，精氨酸加壓素則由于生成或運輸障礙而缺乏，特征性表現(xiàn)為中樞性尿崩癥[5]。

釓增強垂體MRI 是LYH 的首選放射學(xué)檢查方法[6]，由于垂體活檢并非常規(guī)進行，基于影像學(xué)表現(xiàn)的解剖學(xué)分類似乎更有臨床應(yīng)用價值。LYH 典型MRI 表現(xiàn)為垂體輕中度對稱彌漫性增大向鞍上延伸并擠壓周圍組織，快速、明顯、均勻增強，T1WI 為低或等信號，T2WI 為高信號，垂體柄彌漫性或結(jié)節(jié)狀增粗伴明顯強化但無明顯偏移[7]。累及垂體后葉時血管加壓素生成或運輸障礙，正常T1WI 高信號的“亮點”現(xiàn)象消失[3，8]。炎癥過程可有多種MRI 表現(xiàn)，“硬腦膜尾征”，即鄰近鞍旁、顱底等部位硬腦膜增厚伴異常強化，與炎癥急性期水分含量高相關(guān)，垂體柄厚度則可能為炎癥進程的重要指標(biāo)[7-8]。炎癥急性期后，大劑量糖皮質(zhì)激素治療后的患者垂體形態(tài)多數(shù)改善[9]，而未經(jīng)治療的患者由于繼發(fā)性垂體萎縮纖維化而出現(xiàn)“空蝶鞍”并導(dǎo)致永久性垂體機能減退[6，8]，腫塊縮小、炎性改變減少及纖維化改變增多使得晚期MRI 表現(xiàn)并不典型，故影像學(xué)檢查在LYH 早期意義更大。

抗垂體抗體（antipituitary antibodies，APAs）被認(rèn)為是垂體炎的唯一分子生物標(biāo)志物，已被報道的包括抗GH、α-烯醇化酶、γ-烯醇化酶、絨毛膜生長催乳素、T-box 垂體轉(zhuǎn)錄因子（T-box pituitary restricted transcription factor，TPIT）、垂體特異性因子（pituitary gland specific factor，PGSF1a）和PGSF2 抗體，以及導(dǎo)致選擇性激素缺乏的抗催乳素、促性腺激素和ACTH 細(xì)胞的抗體。LYH 是抗垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子-1（PIT-1）抗體綜合征的特殊形式——副腫瘤綜合征，腫瘤的異位抗原呈遞誘導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致其獲得性GH、催乳素和TSH 缺乏，故抗PIT-1 抗體可用于診斷LYH[10]。APAs 可作為探針通過對靶向抗原的質(zhì)譜分析用于識別垂體自身免疫疾病中的自身抗原，從而用作垂體自身免疫的替代標(biāo)志物[11]。此外，APAs 陽性的患者在5 年病程中出現(xiàn)垂體功能減退的概率較高，提示其可能有作為預(yù)測未來垂體功能減退標(biāo)志物的價值[12-13]。

病理檢查是確診LYH 的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于活檢存在使垂體功能進一步惡化的潛在風(fēng)險，僅用于某些特殊情況，如疾病進展或者符合外科減瘤指征?；颊叽贵w彌漫性淋巴細(xì)胞（主要是CD4+T 細(xì)胞）浸潤，淋巴細(xì)胞可以彌漫整個垂體甚至形成淋巴濾泡，可見散在漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及成纖維細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞少見[14]。

1.2 肉芽腫性垂體炎 肉芽腫性垂體炎根據(jù)病因分為特發(fā)性和繼發(fā)性，特發(fā)性肉芽腫性垂體炎發(fā)病率僅次于LYH，約占PAH 的20%。多見于女性，但對妊娠期和圍產(chǎn)期沒有很強的傾向性[15]。肉芽腫性垂體炎臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查結(jié)果與LYH 相似。頭痛是最常見的癥狀，并可能伴有視力下降、閉經(jīng)溢乳、尿崩癥、惡心嘔吐、無菌性腦膜炎等，MRI 表現(xiàn)為垂體對稱性增大和均勻釓增強[3]。組織病理學(xué)是主要的診斷依據(jù)，患者垂體彌漫浸潤以多核巨細(xì)胞和組織細(xì)胞為主，伴有淋巴細(xì)胞（T 系為主）和漿細(xì)胞包繞的集合，部分可見雙側(cè)蝶竇黏膜增厚[16]。值得注意的是約4%患者的腺垂體同時存在淋巴細(xì)胞性和肉芽腫性病變，結(jié)合女性患者肉芽腫性垂體炎的平均發(fā)病年齡比LYH 晚8 歲左右，有學(xué)者認(rèn)為這可能為一種早期組織學(xué)為單純淋巴細(xì)胞浸潤，并逐漸過渡為肉芽腫成分的慢性炎癥疾病譜的表現(xiàn)[17]，兩者關(guān)系尚需進一步研究。臨床研究結(jié)果提示手術(shù)切除和糖皮質(zhì)激素替代治療患者的癥狀緩解和復(fù)發(fā)率沒有較大差異，但與手術(shù)切除聯(lián)合激素替代治療相比，單純手術(shù)切除癥狀緩解率增加，因此支持對考慮肉芽腫性垂體炎診斷的患者進行活檢[18]。

1.3 IgG4 相關(guān)性垂體炎（IgG-4 hypophysitis ， Ig G4Hy） IgG4Hy 通常是IgG4 相關(guān)疾病的一部分，其病理特點為涉及器官密集浸潤IgG4 陽性漿細(xì)胞，伴有至少局灶性的Storform 纖維化。IgG4Hy具體發(fā)病機制尚不明確，但APAs 和自身抗原提示其可能的自身免疫發(fā)病機制。有統(tǒng)計IgG4Hy 的患病率為4%，但是基于組織病理學(xué)檢查的診斷導(dǎo)致了發(fā)病率被低估，近年隨著認(rèn)知提升其檢出率不斷提升[15]。MRI 表現(xiàn)為垂體腫塊、垂體柄腫塊、垂體和垂體柄腫塊的可能性分別為14.3%、21.4%和64.3%，而出現(xiàn)全垂體功能減退和中樞性尿崩癥的IgG4Hy 患者分別占50%和70%[19]。Leporati 等[20]提出的IgG4Hy 診斷標(biāo)準(zhǔn)中，除了與LYH 相似的炎癥細(xì)胞彌漫性浸潤垂體（以單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞為主）、鞍區(qū)腫塊、垂體柄增粗及對激素治療敏感，強調(diào)了IgG4 相關(guān)表現(xiàn)的診斷作用：垂體鏡檢IgG4 陽性細(xì)胞≥10 個/HPF；血清IgG4≥140 mg/dL；其他器官也發(fā)現(xiàn)有IgG4 陽性損傷。

1.4 黃瘤病性垂體炎 黃瘤病性垂體炎是最罕見的原發(fā)性垂體炎組織學(xué)類型，截止2020 年僅有34例確診病例報道。與LYH 相比，黃瘤病性垂體炎患者往往更年輕，炎癥更趨向于慢性漸進性發(fā)展[15]。未知的初始誘發(fā)事件導(dǎo)致巨噬細(xì)胞吞噬含有磷脂和膽固醇的受損細(xì)胞膜并成為泡沫細(xì)胞，組織學(xué)特征性表現(xiàn)為泡沫巨噬細(xì)胞及數(shù)量不等的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞等炎癥細(xì)胞彌漫混合性浸潤的垂體囊樣液化腫塊。MRI 可顯示囊狀液化病變，需要與囊性腺瘤及Rathke's 囊腫等囊性病變相鑒別。免疫組化顯示，巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD68 陽性[15，21]對診斷有一定參考意義。黃瘤病性垂體炎可導(dǎo)致腫塊壓迫效應(yīng)或高催乳素血癥的癥狀，垂體功能減退常見促性腺激素和GH 缺乏，而ACTH、TSH 缺乏則相對少見[22]。病變主要累及腺垂體但很少壓迫視交叉導(dǎo)致視覺癥狀，也很少累及垂體柄導(dǎo)致尿崩癥，這對于與同樣可導(dǎo)致垂體黃瘤病性病變的Erdheim-Chester 病鑒別有一定意義[15，23]。經(jīng)蝶手術(shù)及術(shù)中病理檢查有助于確診黃瘤病性垂體炎并防止進一步損害存活的垂體和垂體柄，而糖皮質(zhì)激素治療預(yù)防復(fù)發(fā)的有效性尚有爭議[24]。

2 鑒別診斷

對于符合流行病學(xué)特點的患者，根據(jù)臨床癥狀、內(nèi)分泌實驗室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)及自身免疫性抗體可建立可疑PAH 診斷，確診及分型則需依靠病理結(jié)果（表1）。考慮到可能存在各方面表現(xiàn)的相似性，其診斷必須排除潛在的各種顱內(nèi)占位性病變及累及垂體的全身性疾病，包括鞍區(qū)及鞍上腫瘤性病變、炎癥、感染性疾病、增殖性疾病、血管炎、藥物導(dǎo)致等。

表1 PAH 診斷要點

2.1 垂體瘤 占顱內(nèi)腫物的10%～15%，垂體瘤發(fā)病率遠(yuǎn)高于PAH，約40%的PAH 被誤診為垂體大腺瘤并進行不必要手術(shù)。無功能性垂體瘤早期無激素過度分泌癥狀，發(fā)現(xiàn)時多為大腺瘤（直徑＞10 mm），呈非對稱性向鞍上區(qū)和海綿竇生長，鄰近組織壓迫效應(yīng)較重，常見鞍區(qū)侵蝕破壞和垂體漏斗移位。此外由于內(nèi)部囊化或壞死注射造影劑前后均表現(xiàn)為異質(zhì)性，并多為輕度延遲強化（增強和衰減信號均低于正常腺垂體組織）。蝶竇黏膜增厚對于與PAH鑒別有一定意義[25]。部分垂體瘤垂體激素分泌減少，與PAH 常常表現(xiàn)為ACTH 軸和TSH 軸垂體功能首先甚至孤立受損不同，這部分垂體瘤多先減少促性腺激素和GH 的分泌，腎上腺皮質(zhì)功能則最后受影響[2-3]。Gutenberg 等[26]發(fā)明的主要基于垂體MRI 表現(xiàn)的鑒別無功能性垂體腺瘤和PAH 的評分標(biāo)準(zhǔn)包括：年齡≤30 歲（-1）；與妊娠有關(guān)（-4）；垂體體積≥6 cm3（+2）；垂體非對稱增大（+3）；釓造影劑后中等或高度強化（-1）；非均勻強化（+1）；垂體后葉高信號消失（-2）；垂體柄增粗（-5）；蝶竇黏膜增厚（+2）?？偡帧? 提示垂體腺瘤，總分≤0 則更指向PAH診斷。

2.2 免疫檢查點抑制劑誘導(dǎo)的垂體炎（immune check- po int inhibitor induced hypophysitis，ICIHy） 免疫檢查點抑制劑通過與細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞上的細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA4）、程序性死亡受體（programmed cell death protein1，PD1）及程序性死亡配體（programmed cell death ligand 1，PDL1）受體結(jié)合抑制其活性，用于腫瘤的免疫治療的同時也可產(chǎn)生一系列內(nèi)分泌疾病[27]。免疫治療誘發(fā)的垂體炎是最常見的繼發(fā)性垂體炎，主要見于CTLA4 抑制劑伊普利單抗治療后，有統(tǒng)計患病率約為11.0%～13.6%[17，23]。ICIHy 并非劑量依賴性，標(biāo)準(zhǔn)劑量與累積或高劑量免疫檢查點抑制劑導(dǎo)致的ICIHy 發(fā)病率無顯著差異。與PAH 相比，ICIHy 更多見于老年男性，免疫治療背景是診斷的基礎(chǔ)[23]?；颊吲R床多表現(xiàn)為頭痛、乏力、惡心等非特異癥狀，需要注意這可能與癌癥及治療后表現(xiàn)相重疊。ICIHy 多累及垂體前葉，累及腎上腺、甲狀腺和性腺軸的頻率相似，與PAH 相比其垂體增大程度通常較輕，垂體柄增厚較少見，故視力障礙和尿崩癥較罕見。 MRI 主要表現(xiàn)為垂體的彌漫性增大，由于變化可不顯著有時需與之前的對比才能識別，大約20%的阻斷CTLA4 產(chǎn)生的ICIHy 影像學(xué)表現(xiàn)無異常。此外與炎癥過程進展緩慢的PAH 不同，ICIHy 患者的垂體增大在數(shù)周到數(shù)月內(nèi)消退，甚至可能先于垂體功能減退癥[28]。PD1/PDL1 抑制劑導(dǎo)致的垂體炎發(fā)病率遠(yuǎn)低于CTLA4 抑制劑，沒有典型的頭痛等癥狀，往往表現(xiàn)為孤立性的ACTH 缺乏。

2.3 Rathke's 囊腫 Rathke's 囊腫常見于30～50 歲的成人，起源于Rathke's 囊的胚胎殘留物，多為直徑10～20 mm 的鞍內(nèi)良性囊腫，囊壁脆弱，囊內(nèi)容物成分多樣，多為稠厚的黏液或凝乳狀物質(zhì)[29]，囊內(nèi)可有結(jié)節(jié)。大多數(shù)患者無臨床癥狀，極少數(shù)癥狀性Rathke's 囊腫壓迫周圍結(jié)構(gòu)引發(fā)患者頭痛、視力障礙或垂體功能異常，術(shù)后大多可得到緩解。與PAH垂體彌漫性增大、明顯均勻的增強的MRI 表現(xiàn)不同，Rathke's 囊腫為位置、大小、信號強度各異的囊腫，囊腫信號強度隨囊內(nèi)容物而異。有報道Rathke's 囊腫破裂可繼發(fā)病理表現(xiàn)為LYH 或黃瘤病性垂體炎的反應(yīng)性垂體炎[30]。

2.4 生殖細(xì)胞腫瘤 生殖細(xì)胞腫瘤多見于兒童或青春期，占顱內(nèi)腫瘤的0.5%～2.0%，最常見于松果體區(qū)及鞍上區(qū)。松果體區(qū)的生殖細(xì)胞腫瘤主要導(dǎo)致患者出現(xiàn)顱內(nèi)高壓，鞍上區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤因MRI 多表現(xiàn)為漏斗區(qū)垂體柄增粗、增強，且患者可有垂體功能不全（主要為GH 缺乏）、尿崩癥、視力障礙等相似的臨床特征，易被誤診為PAH。國內(nèi)外有多例初次考慮為PAH 但糖皮質(zhì)激素治療效果不佳，手術(shù)病理活檢確診為生殖細(xì)胞腫瘤，接受化療、放療后緩解的病例報道[31]。盡管生殖細(xì)胞瘤也可表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤，垂體活檢仍是與PAH 鑒別診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

兒童中PAH 很少見，因此有學(xué)者認(rèn)為10 歲以下兒童的LYH 需要考慮是宿主對隱性生殖細(xì)胞瘤的反應(yīng)的可能，對不同治療方式的反應(yīng)是鑒別生殖細(xì)胞腫瘤與PAH 的要點[32]。β 人絨毛促性腺激素（β-hCG）和甲胎蛋白（AFP）作為生殖細(xì)胞腫瘤的腫瘤標(biāo)志物有助于診斷，較高水平β-hCG 提示較差預(yù)后和高復(fù)發(fā)可能[33]。

2.5 顱咽管瘤 顱咽管瘤為一種起源于胚胎組織殘余物，常向鞍上延伸，可侵犯第三腦室或其他大腦結(jié)構(gòu)的鞍內(nèi)和（或)鞍上的良性上皮性腫瘤，有造釉細(xì)胞瘤型和乳頭狀型2 個亞型。造釉細(xì)胞瘤型呈現(xiàn)雙峰年齡分布，兒童發(fā)病多為5～14 歲，占兒童顱內(nèi)腫瘤的1.2%～4.0%，成人發(fā)病多為50～74 歲。常為富含膽固醇液體的囊性結(jié)構(gòu)，約90%存在腫瘤內(nèi)部鈣化[34]，腫瘤實體、囊性及鈣化成分是診斷的重要放射學(xué)線索。與PAH 相比，顱咽管瘤臨床表現(xiàn)以頭痛、惡心等顱內(nèi)壓升高的非特異性癥狀為主，也可因局部腫瘤效應(yīng)破壞視交叉導(dǎo)致視力下降、視野受損，垂體功能減退則以GH 缺乏為主。此外顱咽管瘤還表現(xiàn)為肥胖、食欲異常、體溫控制異常等下丘腦、海馬功能障礙，是否累及下丘腦決定了手術(shù)策略且影響預(yù)后。

2.6 朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（Langerhans ce ll histiocytosis，LCH） LCH 多見于兒童，發(fā)病高峰年齡為1～4 歲，是一種特發(fā)性骨髓源性朗格漢斯細(xì)胞和成熟嗜酸性粒細(xì)胞增殖為特征的疾病，常為骨骼、肺、肝、脾、骨髓等不同組織多灶性病變，下丘腦-垂體區(qū)域可能受到影響，但作為LCH 原發(fā)部位或孤立性病變非常罕見，表現(xiàn)為肉芽腫性實體或垂體腫塊損傷。與PAH 以鞍區(qū)占位壓迫為主要癥狀不同，LCH 中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變以中樞性尿崩癥最常見，垂體前葉功能障礙則主要表現(xiàn)為GH 缺乏。垂體MRI 常見垂體柄增厚和T1WI 上后葉“亮點”消失，常早于前垂體功能障礙出現(xiàn)，并可見邊界相對清晰、T1WI 和T2WI 上等強度信號、均勻增強的病變[35]。25%～60% LCH 患者存在BRAFV600E 致癌突變，對其診斷有一定意義，并提示靶向治療可作為一種新興治療方式選擇。

綜上所述，PAH 是一類罕見但被低估的疾病，臨床上常常不能獲得垂體組織標(biāo)本進行病理診斷，目前多為排除性診斷，應(yīng)綜合考慮其臨床癥狀、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、免疫學(xué)檢查表現(xiàn)特征，并與其他可能累及垂體的疾病相鑒別，避免漏診和誤診帶來的不必要的手術(shù)和醫(yī)療措施。