合生元制劑的研究進(jìn)展與應(yīng)用＊

孫娟娟，馬瑞龍，傅思武

（西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部，甘肅 蘭州 730030）

人體微生態(tài)紊亂會(huì)引發(fā)或加重各種疾病，尤其在腸道部位最為明顯。傳統(tǒng)抗生素治療，包括與激素、同位素、放射治療等聯(lián)合使用，嚴(yán)重影響了人體微生態(tài)，治病與致病伴隨發(fā)生，而微生態(tài)制劑（Microecologics）能通過生物屏障及抗黏附定殖等作用達(dá)到調(diào)整和保持宿主微生態(tài)平衡，從而改善宿主的健康狀態(tài)，對(duì)環(huán)境友好且不產(chǎn)生抗性，是理想的抗生素治療替代品，微生物制劑分為益生菌（Probiotics）、益生元（Prebiotics）和合生元（Synbiotic），近年來，微生物制劑的研究和應(yīng)用引起了人們的廣泛關(guān)注，越來越多的臨床試驗(yàn)正在探索其療效[1-2]。美國(guó)一項(xiàng)研究顯示，在過去近20年公眾對(duì)微生態(tài)制劑的使用增加了三倍[3]。

1 人體微生態(tài)

人體是由人的細(xì)胞和所有共生微生物構(gòu)成的“超級(jí)生物體”，人體微生態(tài)是指存在于體內(nèi)外的包括共生微生物和病原微生物的共生生態(tài)群落[4]，其數(shù)量龐大（約1014個(gè)）、種類繁多（包括細(xì)菌、真菌、病毒和寄生蟲等），定殖于人體皮膚、口腔、呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道等部位與宿主共進(jìn)化，即人體為其提供適宜的生存環(huán)境，微生物及其代謝產(chǎn)物也直接或間接地影響宿主一系列生命活動(dòng)。此外，在生命早期，微生態(tài)對(duì)宿主器官結(jié)構(gòu)功能及免疫、神經(jīng)、消化等系統(tǒng)的發(fā)育、成熟都有重要作用[5]。因此，人體生理功能依賴于正常微生物群，但微生態(tài)平衡極易被打破，常見誘因有宿主免疫力低下（如免疫功能缺陷、慢性消耗性疾病、放射治療等）、物理傷害（如各類手術(shù)、檢查等）、化學(xué)因素（如膽汁分泌異常、農(nóng)藥殘留等）、生理因素（如特殊解剖結(jié)構(gòu)）以及正常菌群分泌抗生素使環(huán)境選育出新的、危害更大的致病菌。

2 微生物制劑的組成

2.1 益生菌

益生菌又稱益生素、促生素、促菌素、活菌素、生菌素，指含有非致病性或有益的活菌、菌體組分及其代謝產(chǎn)物或死菌的微生態(tài)制品，可以包含單一、2種及2種以上微生物菌株，適量服用后，能夠?qū)λ拗鹘】诞a(chǎn)生有益作用，調(diào)節(jié)菌群平衡，其機(jī)理在于：（1）益生菌自身生長(zhǎng)繁殖與病原體競(jìng)爭(zhēng)黏附上皮細(xì)胞和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；（2）益生菌生產(chǎn)抗菌物質(zhì)對(duì)致病菌產(chǎn)生拮抗作用；（3）宿主的免疫作用；（4）抑制細(xì)菌毒素的產(chǎn)生[6]。目前常用的益生菌有乳酸菌、鼠李糖乳桿菌（LCG）、reuteri乳桿菌、雙歧桿菌和某些干酪乳桿菌菌株、嗜酸乳桿菌群、凝結(jié)芽孢桿菌、大腸埃希菌Nissle 1917、某些腸球菌，特別是屎腸球菌sf68和酵母boulardii[7]。

2.2 益生元

益生元又稱化學(xué)益生素，是一類不被宿主消化吸收卻能選擇性地促進(jìn)某些微生物代謝、增殖，從而改善宿主健康的碳水化合物小片段。理想的益生元應(yīng)具備：（1）抵抗胃酸、膽鹽和腸中的其他水解酶的作用；（2）不被上消化道吸收；（3）易被有益腸道菌群發(fā)酵[8]。主要包括低聚果糖（FOS）、低聚木糖（XOS）、低聚半乳糖（GOS）、低聚乳果糖（LACT）、低聚異麥芽糖（IMO）、甘露寡糖（MOS）等低聚糖及現(xiàn)階段所發(fā)現(xiàn)的天然植物（人參、菊粉、黃芪、姬松茸螺旋藻、節(jié)旋藻等）。

2.3 合生元

1995由Gibson[9]首次提出，又稱合生素、共生元等，由益生菌和益生元混合形成，是一種為克服益生菌在體內(nèi)可能出現(xiàn)的生存問題而產(chǎn)生的制劑，既可促進(jìn)益生菌發(fā)揮生理活性，又可選擇性地增加益生菌數(shù)量，抑制致病菌的生長(zhǎng)和代謝，激活機(jī)體免疫反應(yīng)，從而恢復(fù)機(jī)體的微生態(tài)平衡，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生積極影響。

3 合生元的作用機(jī)制

因?yàn)楹仙苿┑慕M成特性，決定其能同時(shí)發(fā)揮益生菌與益生元的雙重作用：（1）益生元與腸黏膜低聚糖受體特異結(jié)合，取代病原菌外源凝集素，減少病原菌在腸上皮的定植數(shù)目，從而增強(qiáng)腸道固有菌群的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)；（2）益生元促進(jìn)益生菌大量繁殖，形成干擾致病菌入侵和定植的生物屏障；（3）人體寄生的微生物群產(chǎn)生的酶能消化益生元，直接供養(yǎng)于微生物；（4）益生元與益生菌的協(xié)同作用?？傮w來說，合生元一方面通過直接增加益生菌來補(bǔ)充優(yōu)勢(shì)菌群，另一方面通過益生元刺激腸道內(nèi)微生物的活性對(duì)宿主產(chǎn)生有益的影響，從而改善腸道健康[10]。

4 合生元的生理作用

4.1 平衡腸道菌群

從本質(zhì)上講，對(duì)腸道菌群不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)是引發(fā)和加重胃腸道疾病的關(guān)鍵[10]，有研究報(bào)道，合生元干預(yù)治療處理，能增加腸易激綜合征（IBS）患者排便次數(shù)、改善大便稠度、緩解燒灼感，減少結(jié)腸出血和糞便運(yùn)輸時(shí)間，從而減輕腹痛、腹脹和便秘癥狀[11-12]；研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒配方奶粉聯(lián)合短雙歧桿菌B.breve M-16V干預(yù)，可以顯著提高健康嬰兒體內(nèi)雙歧桿菌比例和艱難梭菌的豐度，降低糞便pH，形成更接近母乳喂養(yǎng)的腸道環(huán)境，有益于嬰兒早期腸道菌群的平衡和生長(zhǎng)發(fā)育，降低患病率[13]，試驗(yàn)表明合生元制劑腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組，G-菌濃度、尿L/M值、門脈血內(nèi)毒素濃度、血清抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（VIP、NO和ACh）和細(xì)菌總移位數(shù)降低，血清興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（胃動(dòng)素、P物質(zhì)和ACh）水平增加，此外，添加合生元制劑能夠顯著下調(diào)結(jié)腸中血管活性腸肽受體1（VIPR1）的表達(dá)，上調(diào)5-HT4的表達(dá)，增強(qiáng)結(jié)腸短鏈脂肪酸濃度干細(xì)胞因子（SCF）/c-Kit途徑的表達(dá)，從而抑制大腸桿菌生長(zhǎng)，降低TLR4表達(dá)以及細(xì)胞因子分泌，改善胃腸道健康[14]。

4.2 改善肝功能

腸道微生物能產(chǎn)生多種化合物，如脂多糖（LPSs）、乙醇和短鏈脂肪酸（SFCAs），這些化合物在調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端器官的活動(dòng)中起著重要作用，LPS誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子，如TNF-α在非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）的胰島素抵抗和炎癥細(xì)胞攝取中起關(guān)鍵作用；肝內(nèi)甘油三酯含量（IHTG）是加速肝臟脂肪變性的主要原因，SFCAs能刺激肝臟IHTG的合成和儲(chǔ)存，此過程可能會(huì)加劇器官的脂肪變性[15]，一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)[16]使用含5種益生菌（植物乳桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜酸乳桿菌、鼠李糖乳桿菌和雙歧桿菌植物乳桿菌）和低聚果糖益生元用于成人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）受試者，結(jié)果顯示6個(gè)月內(nèi)NAFLD患者IHTG和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平顯著降低[17]。

4.3 提高免疫功能

王詩淞和王英霞[18]研究發(fā)現(xiàn)高血壓性腦出血（HICH）患者早期營(yíng)養(yǎng)添加合生元制劑能明顯提高CD3+、CD4+水平，有效降低感染性并發(fā)癥發(fā)生，吳文甫[19]在重型顱腦損傷（SHI）常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予金雙歧治療，結(jié)果患者體內(nèi)白細(xì)胞計(jì)數(shù)較常規(guī)治療降低，糞便中IgA含量增高。

4.4 控制血糖

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析顯示，與對(duì)照組相比，合生元干預(yù)治療與血清胰島素顯著降低相關(guān)（SMD=-0.69；95%Cl=-1.06～-0.32；p=0.0002）[20]；此外有研究發(fā)現(xiàn)，合生元治療（包括植物乳桿菌PBS067-DSM、嗜酸乳桿菌PBS066-DSM、乳酸菌PBS072-DSM+活性益生元菊粉和低聚果糖）代謝綜合征（MetS）患者60天后，患者總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血漿葡萄糖（FPG）、FPI與基線和安慰劑組相比均有顯著降低[21]。

4.5 皮膚病

皮膚是人體最大的器官，通過系統(tǒng)或局部應(yīng)用合生元制劑來優(yōu)化、維持和恢復(fù)皮膚的微生物群，益生菌抑制炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生從而減輕痤瘡癥狀[22]，益生元化妝品通過抑制病原體生長(zhǎng)、促進(jìn)常駐益生菌生長(zhǎng)，來重新平衡皮膚微生物群的組成[23]，魔豆葡甘聚糖水解物（GMH,甘露糖:葡萄糖=1.6∶1）和5種益生菌（嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、植物乳桿菌、gasseri乳桿菌和乳酸乳球菌），所有益生菌菌株均能抑制皮膚細(xì)菌的生長(zhǎng)，其中GMH益生元的存在顯著增強(qiáng)了抑制作用（P＜0.01）[24]。

4.6 預(yù)防癌癥

Hasan[25]研究水楊酸和LGG組合對(duì)人結(jié)腸癌和前列腺癌細(xì)胞的體外細(xì)胞毒性作用發(fā)現(xiàn)：水楊酸顯著增加了LGG與大腸桿菌的共聚集性（1～2倍）和抗氧化性能（p＜0.05），同時(shí)還誘導(dǎo)了LGG對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞的細(xì)胞毒作用；其他研究發(fā)現(xiàn)合生元制劑與結(jié)腸腫瘤、結(jié)腸癌的發(fā)展有密切關(guān)系[26-27]。

4.7 治療腎臟相關(guān)疾病

Yang等[28]對(duì)慢性腎臟?。–KD）大鼠模型進(jìn)行合生元治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糞便中硫酸吲哚酚和梭狀芽孢桿菌顯著減少，腸道菌群多樣性恢復(fù)如健康大鼠。

5 現(xiàn)有合生元藥物

現(xiàn)有合生元藥物并非是益生元和益生菌簡(jiǎn)單的相加，對(duì)合生元中添加的益生元有嚴(yán)格的要求，必須能通過促進(jìn)腸道中的生理性細(xì)菌定殖和增殖來抑制條件致病菌的增殖，表1為部分合生元制劑所用菌株及功能。

表1 部分現(xiàn)有合生元制劑所用菌株及功能

6 討論

為了恢復(fù)和維持生態(tài)系統(tǒng)平衡而對(duì)人體微生物群活性進(jìn)行改造或改變，對(duì)于改善宿主的健康狀況是必要的，面對(duì)全球限制抗生素使用時(shí)代的到來，合生元作為天然、綠色、安全、無殘留的微生物制劑，其作用優(yōu)勢(shì)凸出、潛力巨大，值得未來在醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域推廣使用，但探索制劑內(nèi)菌株種類和數(shù)目的選擇、益生菌與益生元比例、有效活性保持、劑量設(shè)置、使用安全性和制劑保存等仍需進(jìn)一步研究。