雙任務(wù)范式在帕金森發(fā)病早期篩查中的應(yīng)用進(jìn)展

房依婷，黃雨琦，于幸，劉悅文

隨著世界人口老齡化，帕金森病(Parkinson's disease，PD)發(fā)病率逐漸提高，平均發(fā)病年齡為60歲左右，40歲以下的青年P(guān)D較少見(jiàn)，我國(guó)65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。步態(tài)損害則是PD患者很常見(jiàn)的一項(xiàng)臨床癥狀，PD患者往往表現(xiàn)出“小碎步”“凍結(jié)步態(tài)”等[1]。這些癥狀給患者的生活帶來(lái)了不便，增加了跌倒的風(fēng)險(xiǎn)，甚至增加了患者的死亡率。對(duì)于PD的臨床研究進(jìn)程來(lái)說(shuō)，可分為臨床前期，前驅(qū)期和臨床期。臨床前期的特征為黑質(zhì)- 紋狀體多巴胺神經(jīng)元數(shù)量減少，但無(wú)明顯臨床表現(xiàn)。一旦出現(xiàn)明顯癥狀，往往病理上已進(jìn)入Braak期的3～4期，因此PD應(yīng)盡早治療，抓住疾病修飾治療的時(shí)機(jī)，減緩疾病進(jìn)展[2]。現(xiàn)如今在沒(méi)有治愈性治療的情況下，研究者通過(guò)識(shí)別早期PD患者神經(jīng)性變化來(lái)預(yù)防[3]。因此，如何界定PD前驅(qū)期成為了循證醫(yī)學(xué)的焦點(diǎn)。近期有研究表明，在疾病的前驅(qū)期，PD患者就已出現(xiàn)步態(tài)損害，尤其是步態(tài)運(yùn)動(dòng)學(xué)參數(shù)損害比較突出[4]。Heinzel等人[5]發(fā)現(xiàn)步態(tài)控制具有成為界定PD前驅(qū)期的標(biāo)志物巨大潛力。步態(tài)控制通常通過(guò)雙任務(wù)步行模式進(jìn)行評(píng)估，即在行走時(shí)次要認(rèn)知任務(wù)與主要任務(wù)同時(shí)執(zhí)行的模式可能有助于預(yù)測(cè)PD的前驅(qū)期[6]。近年來(lái)，越來(lái)越多的雙任務(wù)模式應(yīng)用于PD前驅(qū)期的界定，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了廣泛的研究，本文從識(shí)別不同任務(wù)模式下PD步態(tài)變化；研究不同雙任務(wù)界定PD前驅(qū)期的機(jī)制；識(shí)別不同雙任務(wù)對(duì)PD篩查研究結(jié)果的優(yōu)先順序；進(jìn)而提出臨床研究的未來(lái)方向，以期對(duì)今后相關(guān)內(nèi)容的研究提供理論參考。

1 P D在不同任務(wù)條件下步態(tài)控制的變化

1.1 PD在單任務(wù)條件下步態(tài)控制的變化 單任務(wù)即步態(tài)任務(wù)，使用的步態(tài)任務(wù)包括：①以舒適的，自主選擇的速度行走。②以不同距離(6 m，8 m，9 m，10 m，11 m，15 m，12 m，25 m和45 m)的最大速度向前或向后走。③步行3 min[7]。臨床上，PD的特征在于出現(xiàn)至少兩個(gè)主要的運(yùn)動(dòng)特征，包括運(yùn)動(dòng)遲緩(即運(yùn)動(dòng)緩慢)，僵硬震顫，步態(tài)障礙或姿勢(shì)不穩(wěn)定[8]。步態(tài)障礙出現(xiàn)在PD的早期，特點(diǎn)是步態(tài)速度、步幅和手臂擺動(dòng)幅度降低；增加了踏頻，雙手支撐時(shí)間，手臂擺動(dòng)幅度，擺動(dòng)時(shí)間不對(duì)稱(chēng)性，以及步幅時(shí)間和擺動(dòng)時(shí)間的變化[9]。從行為的角度來(lái)看，即使步幅控制完好無(wú)損，步態(tài)顯示的結(jié)果仍然是PD患者無(wú)法產(chǎn)生足夠的步幅和手臂擺動(dòng)幅度(即步態(tài)運(yùn)動(dòng)不足)[10]。然而，在前驅(qū)期未受干擾的行走條件(即在單任務(wù)條件下自我選擇的舒適速度)下，無(wú)法檢測(cè)到步態(tài)損害。這可能是由于運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)機(jī)制補(bǔ)償了基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)外緩慢進(jìn)展的黑質(zhì)紋狀體多巴胺消耗。但是目前PD前驅(qū)期步態(tài)障礙的確切代償機(jī)制尚不清楚。有國(guó)外學(xué)者提出了以下機(jī)制：在前運(yùn)動(dòng)和頂葉外側(cè)區(qū)域以及前扣帶皮層中的活動(dòng)增加，來(lái)平衡有缺陷的條紋額葉運(yùn)動(dòng)電路[11]；基底神經(jīng)節(jié)皮質(zhì)紋狀體興奮性輸入增加；使用紋狀體外區(qū)域，例如執(zhí)行注意力控制和更多“自愿”的大腦活動(dòng)來(lái)完成通常在健康人群中自動(dòng)執(zhí)行的運(yùn)動(dòng)[12]。雖然上述研究沒(méi)有檢查步態(tài)，但這些發(fā)現(xiàn)與控制粗大運(yùn)動(dòng)技能(如步態(tài))的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)發(fā)生變化的可能性一致，也許也與代償過(guò)程的招募(或認(rèn)知策略的使用)一致。

1.2 PD在雙任務(wù)條件下步態(tài)控制的變化 雙任務(wù)即認(rèn)知任務(wù)與步態(tài)任務(wù)，使用的認(rèn)知任務(wù)包括以下內(nèi)容：聽(tīng)覺(jué)斯特魯普任務(wù)，從給定數(shù)字(例如，100和283)中用1，3和7進(jìn)行連續(xù)減法；工作記憶任務(wù)(即在走路時(shí)聽(tīng)數(shù)字串并重復(fù)它們和字母2-back任務(wù))；短篇小說(shuō)回憶記憶任務(wù)；3項(xiàng)延遲回憶情節(jié)記憶任務(wù)和語(yǔ)義流暢性(即命名動(dòng)物和背誦男性或女性名字)或音素流暢性(即字母F，A，S，R，G，P和C)任務(wù)等。目前，有3項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了PD前驅(qū)期的雙任務(wù)相關(guān)步態(tài)變化，他們都闡述了步態(tài)過(guò)程中的雙任務(wù)干擾。具體而言，Mirelman等[13]進(jìn)行的兩項(xiàng)橫斷面研究顯示，在沒(méi)有PD臨床診斷的情況下，LRRK2 G2019S突變攜帶者的手臂擺動(dòng)幅度，手臂擺動(dòng)變異性，手臂擺動(dòng)不對(duì)稱(chēng)性和步幅時(shí)間變異性增加。Lerche等[14]的第3項(xiàng)研究顯示，輕度PD患者的步態(tài)速度雙任務(wù)完成程度與非癡呆的PD患者相同。從神經(jīng)病理學(xué)的角度來(lái)看，由于早期基底神經(jīng)節(jié)功能障礙和認(rèn)知不靈活而導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)自動(dòng)性受損可能解釋了雙任務(wù)條件下步態(tài)的這些變化。雙任務(wù)相關(guān)的步態(tài)變化可能為神經(jīng)退行性疾病(如PD)提供強(qiáng)大的前驅(qū)標(biāo)志物。然而，目前仍存在的問(wèn)題是雙任務(wù)相關(guān)的步態(tài)變化可能因繼發(fā)性認(rèn)知任務(wù)的類(lèi)型而異。先前的文獻(xiàn)表明，涉及內(nèi)部干擾因素的認(rèn)知任務(wù)似乎比涉及外部干擾因素的認(rèn)知任務(wù)更能干擾步態(tài)表現(xiàn)[15]。繼發(fā)性認(rèn)知任務(wù)的模式也可能影響步態(tài)表現(xiàn)，特別是在聽(tīng)覺(jué)方式下對(duì)雙任務(wù)干擾不太敏感的PD患者中。

2 研究不同雙任務(wù)界定P D前驅(qū)期的機(jī)制

雙任務(wù)相關(guān)的步態(tài)變化可能因繼發(fā)性認(rèn)知任務(wù)的類(lèi)型而異，兩項(xiàng)研究[16]發(fā)現(xiàn)，步態(tài)的某些方面，即步態(tài)速度，步幅，步幅變異性和步幅時(shí)間變異性，在雙任務(wù)條件下不受影響。這種情況可能是由于使用聽(tīng)覺(jué)Stroop 任務(wù)和聽(tīng)覺(jué)Wechsler Forward Digit Span任務(wù)[17]作為次要任務(wù)。事實(shí)上，聽(tīng)覺(jué)模式可以通過(guò)代償性小腦- 頂點(diǎn)- 運(yùn)動(dòng)前通路或通過(guò)促進(jìn)任務(wù)優(yōu)先級(jí)或執(zhí)行注意力控制，對(duì)步態(tài)節(jié)律提供有益的提示作用[18]。根據(jù)Bloem等人[19]的綜述，PD患者通過(guò)使用外部線(xiàn)索改善了他們的步態(tài)表現(xiàn)，允許額葉皮層補(bǔ)償有缺陷的基底神經(jīng)節(jié)回路，也有人認(rèn)為PD患者能夠優(yōu)先考慮步態(tài)，從而損害認(rèn)知任務(wù)(即“姿勢(shì)優(yōu)先”策略)。最近，Nieuwhof等人[20]認(rèn)為，前額葉皮層功能的改變也可能導(dǎo)致雙任務(wù)行走的困難。這些機(jī)制并不相互排斥，但可能相互重疊。鑒于關(guān)注PD前驅(qū)期步態(tài)的研究數(shù)量有限，雙任務(wù)相關(guān)步態(tài)變化的確切機(jī)制尚不清楚。但是這些變化很可能反映了由于基底神經(jīng)節(jié)- 腦干通路[21]和認(rèn)知不靈活的早期功能障礙而導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)自動(dòng)性的早期損害。因此，本文作者認(rèn)為涉及認(rèn)知靈活性和步態(tài)自動(dòng)性的額葉-紋狀體網(wǎng)絡(luò)缺陷可以被認(rèn)為是導(dǎo)致PD前驅(qū)期中雙任務(wù)相關(guān)步態(tài)變化的可能機(jī)制。

3 識(shí)別不同雙任務(wù)對(duì)P D篩查研究結(jié)果的優(yōu)先順序

由于方案的各個(gè)方面各不相同，研究發(fā)現(xiàn)一些患者可能會(huì)對(duì)同時(shí)進(jìn)行的注意力要求任務(wù)給予不適當(dāng)?shù)膬?yōu)先級(jí)，從而通過(guò)使用“姿勢(shì)第二”策略犧牲步態(tài)所需的注意力資源[22]。其中PD患者比健康對(duì)照組更難以使用“姿勢(shì)優(yōu)先”策略(即優(yōu)先考慮步行而不是其他并發(fā)任務(wù))。在幾項(xiàng)研究中雖然觀察到了這種策略使用的證據(jù)，但沒(méi)有給出有關(guān)任務(wù)優(yōu)先級(jí)的明確指示[23]。因此，人們可以假設(shè)認(rèn)知任務(wù)提供的聽(tīng)覺(jué)提示可以提高行走的自動(dòng)性，從而減少步態(tài)控制的注意力需求。同時(shí)各子任務(wù)的共享特征也會(huì)影響到其他子任務(wù)的預(yù)測(cè)效果，較之于單獨(dú)的學(xué)習(xí)各個(gè)子任務(wù)，對(duì)于多個(gè)有關(guān)的子任務(wù)同時(shí)學(xué)習(xí)能起到提升預(yù)測(cè)性能的作用[24]，并且，一致性原理[25]又對(duì)此給出了理論保障，即若最大化各相關(guān)子學(xué)習(xí)機(jī)的一致性，則能使各子學(xué)習(xí)機(jī)的性能得到改善。此外有限的注意力能力也可能阻止患者分享注意力(即中央容量共享模型)[26]或正確處理每項(xiàng)任務(wù)的注意力需求(即中央瓶頸模型)[27]。實(shí)際上，中央瓶頸模型假設(shè)中央處理一次只執(zhí)行一項(xiàng)任務(wù)，因此構(gòu)成了串行處理任務(wù)的瓶頸[28]，而中央容量共享模型聲稱(chēng)中央階段是一個(gè)容量有限的并行處理器，它將資源劃分到要執(zhí)行的任務(wù)[29]。認(rèn)知負(fù)荷理論和注意力分配原則提出大腦執(zhí)行雙重任務(wù)時(shí)所需要的注意力達(dá)到或超過(guò)總注意資源時(shí)，就會(huì)影響一個(gè)或多個(gè)任務(wù)的能力表現(xiàn)[30]。從神經(jīng)病理學(xué)的角度來(lái)看，可以解釋臨床PD中雙任務(wù)相關(guān)步態(tài)變化的理論機(jī)制是：運(yùn)動(dòng)自動(dòng)性降低(即在沒(méi)有意識(shí)或執(zhí)行控制或注意力的情況下進(jìn)行熟練運(yùn)動(dòng)的能力)以及由于基底神經(jīng)節(jié)功能障礙而需要增加對(duì)認(rèn)知資源來(lái)控制步態(tài)的依賴(lài)[31]；多巴胺介導(dǎo)的基底神經(jīng)節(jié)功能障礙[32]；存在非多巴胺能病理學(xué)，如5- 羥色胺，去甲腎上腺素或乙酰膽堿[33]。最近，Aarsland等人[34]認(rèn)為，前額葉皮層功能的改變也可能導(dǎo)致雙任務(wù)行走的困難。這些機(jī)制并不相互排斥，但可能相互重疊。同時(shí)為了滿(mǎn)足測(cè)量雙任務(wù)性能的理論發(fā)展需求，Plummer等人[35]通過(guò)評(píng)估兩個(gè)同時(shí)執(zhí)行的任務(wù)之間的相互作用(即權(quán)衡策略)，提出了一個(gè)優(yōu)雅的概念模型，用于雙任務(wù)干擾的模式分類(lèi)。也有學(xué)者[36]利用子任務(wù)之間的共享特征，添加了過(guò)濾機(jī)制，提出了基于模型過(guò)濾的多任務(wù)回歸算法來(lái)解決帕金森帕金森雙任務(wù)預(yù)測(cè)。據(jù)此應(yīng)該如何改進(jìn)雙任務(wù)步態(tài)評(píng)估，讓其成為界定PD前驅(qū)期更強(qiáng)大的標(biāo)志物，本文作者認(rèn)為首先用有針對(duì)性的認(rèn)知任務(wù)(即PD的認(rèn)知靈活性)進(jìn)行雙任務(wù)步態(tài)評(píng)估，同時(shí)考慮任務(wù)優(yōu)先級(jí)(權(quán)衡效應(yīng))和對(duì)雙任務(wù)有干擾的易感性因素(年齡，性別，處理速度，壓力和認(rèn)知儲(chǔ)備)。其次，需要確定步態(tài)控制的關(guān)鍵方面(即PD特異性“步態(tài)特征”)。第三，在分析雙任務(wù)表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮個(gè)體間差異及疾病的導(dǎo)致因素。當(dāng)代醫(yī)學(xué)越來(lái)越多地促進(jìn)個(gè)性化治療，包括帕金森病，迄今為止，子類(lèi)型化將個(gè)體置于具有相似但不相同特征的組中。這可能是朝著確定可以?xún)?yōu)先對(duì)某些治療做出反應(yīng)的個(gè)人邁出的重要一步，但是由于將個(gè)人置于群體中，將不可避免地達(dá)不到真正的“個(gè)性化”目標(biāo)。盡管個(gè)性化治療更具挑戰(zhàn)性，但現(xiàn)代計(jì)算技術(shù)越來(lái)越多地允許我們管理掌握大量數(shù)據(jù)，并很快使我們能夠充分利用異質(zhì)性中可用的信息來(lái)描述個(gè)人，而無(wú)需進(jìn)行組級(jí)子類(lèi)型。這無(wú)疑很大程度幫助未來(lái)的研究將測(cè)量單位聚焦于個(gè)體的疾病特征而不是群體表現(xiàn)。

4 臨床研究的未來(lái)方向

PD有一個(gè)很長(zhǎng)的預(yù)診斷階段，其中雙任務(wù)條件下的步態(tài)控制已經(jīng)改變。雙任務(wù)步行范式顯示出以下益處：可以探索皮質(zhì)水平參與步態(tài)控制[37]；當(dāng)基底神經(jīng)節(jié)系統(tǒng)改變時(shí)能耗盡保持運(yùn)動(dòng)功能的補(bǔ)償策略。綜上所述，雙任務(wù)可能是揭示單任務(wù)缺陷的有用工具，可作為特別敏感的預(yù)測(cè)PD因子。然而，在將其用于臨床實(shí)踐之前，需要澄清一些方法學(xué)問(wèn)題。首先，本綜述報(bào)告的大多數(shù)發(fā)現(xiàn)來(lái)自橫向研究，因此在需要確認(rèn)橫向研究的結(jié)果之外還需要確定雙任務(wù)相關(guān)步態(tài)變化的關(guān)鍵閾值。其次必須考慮調(diào)節(jié)行走時(shí)應(yīng)對(duì)認(rèn)知負(fù)荷的能力的因素，其中最重要的是年齡，性別，壓力，處理速度[38]和認(rèn)知儲(chǔ)備(即受試者給定任務(wù)的背景認(rèn)知能力[39]。將這些方法學(xué)應(yīng)用于未來(lái)的研究可能會(huì)提高雙任務(wù)步態(tài)評(píng)估及其在臨床實(shí)踐中的大規(guī)模應(yīng)用的可靠性。另一個(gè)需要進(jìn)一步細(xì)化和澄清的問(wèn)題是次要認(rèn)知任務(wù)的選擇。盡管連續(xù)減法任務(wù)(減去七分)已被證明對(duì)挑戰(zhàn)雙任務(wù)步行表現(xiàn)具有最高的敏感性[40]，PD背后的神經(jīng)退行過(guò)程仍然沒(méi)有特異性。因此更好地利用雙任務(wù)的一種方法是選擇一個(gè)既會(huì)干擾步態(tài)控制，又會(huì)挑戰(zhàn)潛在的神經(jīng)病理學(xué)過(guò)程(有利于瓶頸模型)的次要的認(rèn)知任務(wù)。同時(shí)由于在PD的認(rèn)知靈活性中發(fā)現(xiàn)了特定的損傷，本文作者建議使用需要執(zhí)行抑制控制的視覺(jué)Stroop干擾任務(wù)[41]和需要反應(yīng)靈活性的視覺(jué)設(shè)置轉(zhuǎn)換任務(wù)[42]作為特別相關(guān)的次要任務(wù)?？傊x擇PD潛在的標(biāo)志物時(shí)，應(yīng)該考慮步態(tài)控制中與雙任務(wù)相關(guān)的變化，同時(shí)考慮到任務(wù)優(yōu)先級(jí)(權(quán)衡效應(yīng))和對(duì)雙任務(wù)干擾易感性的因素(特別是通過(guò)比較不同疾病進(jìn)程的患者差異)。其次下肢步態(tài)參數(shù)已被廣泛研究，而PD中對(duì)上肢步態(tài)參數(shù)的研究較少，然而上肢參數(shù)(例如，手臂擺動(dòng)幅度和對(duì)稱(chēng)性，雙側(cè)手臂協(xié)調(diào)) 的缺陷也可能是PD的特征。這些已知與基底神經(jīng)節(jié)功能障礙相關(guān)的上肢步態(tài)參數(shù)僅在PD前驅(qū)期的一項(xiàng)研究中進(jìn)行了探索[43]。因此，研究上下肢步態(tài)參數(shù)與前驅(qū)PD基底神經(jīng)節(jié)功能障礙變化的關(guān)系也應(yīng)在未來(lái)的研究中加以考慮。

總之，越來(lái)越多的證據(jù)表明，與雙任務(wù)相關(guān)的步態(tài)變化可能是一種潛在的標(biāo)志物可以來(lái)增加早期發(fā)現(xiàn)PD的可能性。因此應(yīng)該縱向研究基于每種疾病的神經(jīng)病理學(xué)特征的新雙任務(wù)行走范式，以此來(lái)更好地了解雙任務(wù)干擾的起源以及腦損傷與步態(tài)控制之間的相互作用。