高壓氧預(yù)適應(yīng)對高原脫習(xí)服的保護(hù)作用研究

秦天，王文嵐，譚嘉懿，李婭

氧氣是高海拔限制代謝物的關(guān)鍵。因此，了解調(diào)節(jié)氧氣輸送和建立大腦氧氣水平的機(jī)制非常重要。高原缺氧是近年來研究的熱點(diǎn)問題，在高原地區(qū)駐訓(xùn)的官兵尤其是空勤人員如何快速習(xí)服高原環(huán)境確保訓(xùn)練任務(wù)安全高效完成，同時在駐訓(xùn)任務(wù)結(jié)束后返回平原如何快速度過脫習(xí)服階段，快速回到平原的工作狀態(tài)是我們研究的重點(diǎn)。高壓氧治療對高原習(xí)服與脫習(xí)服的作用目前已有大量的研究，本門旨在總結(jié)高壓氧預(yù)適應(yīng)對高原脫習(xí)服的保護(hù)作用研究。

1 高原脫習(xí)服

高原脫習(xí)服也稱高原脫適應(yīng)，是指高原世居者或已習(xí)服高原環(huán)境的移居者下到平原后，出現(xiàn)一系列功能和代謝甚至結(jié)構(gòu)改變[1]。高原脫習(xí)服是機(jī)體脫離高原低氧環(huán)境進(jìn)入常氧環(huán)境后的一種適應(yīng)性反應(yīng)，是由于機(jī)體長期處于缺氧環(huán)境中，機(jī)體為了適應(yīng)環(huán)境已經(jīng)呈現(xiàn)缺氧征象，這時突然吸入常氧機(jī)體來不及調(diào)節(jié)使體內(nèi)呈現(xiàn)多氧狀態(tài)，從而產(chǎn)生一系列癥狀，包括頭昏、心悸、嗜睡、乏力、食欲減退、胸悶、心前區(qū)隱痛、心律不齊、智力減退、間歇性水腫等[1]，嚴(yán)重者生活質(zhì)量會明顯下降。

高原脫習(xí)服的機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚不十分清楚。近年來的研究表明[2]，高原脫習(xí)服損傷機(jī)體的機(jī)制與機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生大量活性氧損傷細(xì)胞、炎癥反應(yīng)、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)的分泌以及組織器官的結(jié)構(gòu)與功能改變有關(guān)。因其致病機(jī)制復(fù)雜，所以對機(jī)體的損傷也表現(xiàn)在諸多方面，包括呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

1.1 呼吸系統(tǒng) 當(dāng)機(jī)體處于高原低氧環(huán)境時，為適應(yīng)環(huán)境變化呼吸會加深加快，肺通氣量增加。當(dāng)機(jī)體從高原環(huán)境返回平原進(jìn)入常氧環(huán)境后，機(jī)體不能立即調(diào)節(jié)供氧，吸入氧濃度增加使體內(nèi)呈現(xiàn)多氧狀態(tài)。崔宇等[3]使用大鼠建立脫習(xí)服模型，大鼠在模擬海拔5 000 m的低壓氧艙內(nèi)常規(guī)喂養(yǎng)3個月后出艙，大鼠出艙后肺血管充血明顯，肺間質(zhì)可見炎性細(xì)胞浸潤，肺泡壁明顯增厚。肺部組織的改變會引起一系列的呼吸系統(tǒng)癥狀。崔樹珍等[4]對626名久居高原者返回平原后研究發(fā)現(xiàn)，有70.76%的人出現(xiàn)了脫習(xí)服癥狀，在這之中有86.23%的人出現(xiàn)了咽喉不適和咳嗽的癥狀，9.26%的人出現(xiàn)了哮喘，并且都在返回平原1～2個月后反復(fù)出現(xiàn)。

1.2 循環(huán)系統(tǒng) 機(jī)體進(jìn)入高原后，心率血壓會代償性地增高，心輸出量顯著增加，機(jī)體血流重新分布，優(yōu)先為重要器官供氧。此外，外周血紅細(xì)胞以及血紅蛋白也會增多，以增強(qiáng)血液的攜氧能力和組織的供氧量，為機(jī)體供氧。由于長期處于高原缺氧環(huán)境之中，肺部小血管痙攣，血管阻力增加，引起肺動脈高壓，進(jìn)而引起右心結(jié)構(gòu)與功能的改變。研究表明[5]，高原久居者返回平原12 h，右心形態(tài)學(xué)、心功能和心肌受損的變化與高原脫習(xí)服癥狀直接相關(guān)，返回平原15 d后右心形態(tài)學(xué)受損明顯改善。由此可見，心血管經(jīng)歷這種缺氧-復(fù)氧的過程所產(chǎn)生的一系列變化是可逆的。

1.3 神經(jīng)系統(tǒng) 大腦是對缺氧最敏感的器官，且擁有語言、認(rèn)知、運(yùn)動等多種高級功能。當(dāng)機(jī)體從高原環(huán)境進(jìn)入平原環(huán)境之后，大腦由缺氧狀態(tài)轉(zhuǎn)換為多氧狀態(tài)，大腦來不及適應(yīng)這種轉(zhuǎn)變，因此大腦是受高原脫習(xí)服影響最大的器官。有研究表明[6]，高原習(xí)服與脫習(xí)服過程中，大腦微血管都會發(fā)生重構(gòu)。高原習(xí)服過程中大腦皮層毛細(xì)血管密度增加，脫習(xí)服過程中大腦皮層的毛細(xì)血管密度又會逐漸恢復(fù)至正常水平，在此過程中血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang-Ⅱ)發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。大腦在經(jīng)歷了缺氧-復(fù)氧的過程，其微血管結(jié)構(gòu)也隨之改變，從而影響大腦的高級功能。趙敬會等[7]研究發(fā)現(xiàn)，高原缺氧環(huán)境會使小鼠產(chǎn)生抑郁和焦慮樣行為。尤其是在進(jìn)入高原缺氧環(huán)境的24 h之內(nèi)，情緒受影響非常明顯，時間越長，對情緒的影響就越嚴(yán)重。

2 高壓氧預(yù)適應(yīng)的保護(hù)機(jī)制

1986年，Murry等[8]首次提出了缺血預(yù)適應(yīng)的概念之后，預(yù)適應(yīng)作為在哺乳動物中普遍存在的內(nèi)源保護(hù)機(jī)制[9]，其作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。高壓氧能夠提高血氧水平，通過改變機(jī)體對氧的攝取和利用方式，血氧能比正常氣壓下更深入地滲透到缺血區(qū)域和病變周圍組織，可以有效地減輕缺氧引起的腦組織、肺組織、神經(jīng)系統(tǒng)與消化系統(tǒng)等相關(guān)疾病，起到治療和預(yù)防多種缺血缺氧性疾病的作用。如今，高壓氧已經(jīng)作為一種常用的主要或輔助治療方式被廣泛地應(yīng)用于臨床。高壓氧治療具有安全性高，治療效果好，應(yīng)用方便的特點(diǎn)，因此適合與預(yù)適應(yīng)相結(jié)合，使用高壓氧預(yù)適應(yīng)來預(yù)防和治療高原脫習(xí)服癥。

2.1 抗氧化與抑制炎癥反應(yīng) 眾所周知，當(dāng)機(jī)體處于高壓氧環(huán)境時，會增加活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生[10]。ROS主要來源于線粒體，正常情況下，線粒體通過氧化磷酸化將氧氣轉(zhuǎn)化為水。當(dāng)暴露在高壓氧環(huán)境中時，氧氣會被還原產(chǎn)生超氧陰離子，超氧陰離子極易與細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜中的不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而導(dǎo)致生物膜的正常結(jié)構(gòu)受損，生物膜蛋白功能被抑制，進(jìn)而損害機(jī)體產(chǎn)生一系列臨床癥狀。生理狀況下，人體自身存在氧化防御系統(tǒng)，包括超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和過氧化氫酶(catalase，CAT)等可以及時清除機(jī)體產(chǎn)生的少量自由基，使自由基的產(chǎn)生與清除維持動態(tài)平衡。馮恩志等[11]對平原移居高原人員負(fù)荷運(yùn)動前后的抗氧化狀態(tài)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)高壓氧預(yù)適應(yīng)后，人體運(yùn)動后血清SOD水平均較高壓氧預(yù)適應(yīng)前的對照值顯著升高，從而顯著提高高原體力負(fù)荷勞動時的抗氧化能力，減輕氧化應(yīng)激性損傷，且經(jīng)5 d高壓氧預(yù)適應(yīng)即可糾正機(jī)體的氧化狀態(tài)。Li等[12]發(fā)現(xiàn)重復(fù)HBO預(yù)處理(2.0 ATA，35 min，2次/d，連續(xù)5 d) 通過增加CAT活性抑制了患者接受冠狀動脈旁路移植術(shù)時自由基的產(chǎn)生，增強(qiáng)了患者機(jī)體的抗氧化能力，改善了臨床結(jié)局。

此外，ROS可以作為信號分子在多種炎癥細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)通路中發(fā)揮作用，引起機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。已有研究表明[13]，自由基產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)與神經(jīng)系統(tǒng)損傷的病理生理學(xué)機(jī)制密切相關(guān)。Lippert等[14]發(fā)現(xiàn)，與只有少量星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體的神經(jīng)元相比，星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體過剩的神經(jīng)元可以更好地耐受炎性損傷。而高壓氧預(yù)適應(yīng)可以促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體向受損傷的神經(jīng)元轉(zhuǎn)移，減少因炎癥因子損傷而死亡的神經(jīng)元的數(shù)量。Yu等[15]發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)適應(yīng)后肺組織一氧化氮(NO)和NO合酶活性明顯升高。高壓氧預(yù)適應(yīng)能抑制炎性因子的產(chǎn)生，降低肺和血液中丙二醛含量，提高SOD活性，增強(qiáng)機(jī)體的抗炎抗氧化能力。由此可見高壓氧預(yù)適應(yīng)雖然一方面增加了機(jī)體ROS的產(chǎn)生，另一方面它也會增強(qiáng)機(jī)體的氧化防御系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體自身的活性氧清除能力，進(jìn)而抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增強(qiáng)機(jī)體對氧化應(yīng)激和炎性細(xì)胞因子的耐受能力。

2.2 增強(qiáng)缺氧誘導(dǎo)因子1-α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)的表達(dá) HIF-1α普遍存在于哺乳動物中，是一種與氧濃度密切相關(guān)的具有轉(zhuǎn)錄活性的核蛋白，它能誘導(dǎo)細(xì)胞和整個生物從常壓(21%O2)到缺氧(1%O2)的適應(yīng)和存活[16-17]。在常氧條件下HIF-1α?xí)芸毂唤到?，只有在缺氧條件下HIF-1α才能穩(wěn)定表達(dá)。Sunkari等[18]已經(jīng)證明高壓氧環(huán)境可以增加HIF-1α的表達(dá)。研究表明[19]，到目前為止有超過100個HIF-1α下游基因被鑒定出不同的功能。HIF-1α參與紅細(xì)胞生成與鐵代謝、血管生成、糖代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡基因的轉(zhuǎn)錄，在機(jī)體處于缺氧狀態(tài)下起到重要的保護(hù)作用。Peng等[20]通過測試?yán)ッ餍∈蟮脱跤斡灸褪軙r間，發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)適應(yīng)能顯著延長小鼠低氧生存時間和游泳耐受時間，說明預(yù)適應(yīng)能有效誘導(dǎo)小鼠低氧耐受，增強(qiáng)小鼠低氧耐力。同時他們也發(fā)現(xiàn)，高壓氧預(yù)適應(yīng)能增加大腦皮層和海馬中HIF-1α和HIF下游調(diào)控基因EPO蛋白含量，防止缺氧引起的血腦屏障通透性和腦含水量增加。Gu等[21]研究發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)處理可改善大鼠局灶性腦缺血后的功能恢復(fù)并減少腦梗死體積。同時他們也發(fā)現(xiàn)，高壓氧預(yù)處理增加了大鼠腦組織中HIF-1下游基因EPO的DNA結(jié)合活性和mRNA表達(dá)，隨后在皮層和海馬中增加了HIF-1和EPO的蛋白表達(dá)。由此可見高壓氧預(yù)適應(yīng)可以通過增加HIF-1α及其靶基因的表達(dá)，從而發(fā)揮機(jī)體保護(hù)作用。二者的研究都提示高壓氧預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)小鼠缺氧耐受與HIF-1α及其下游基因的上調(diào)有關(guān)。臨床研究表明[22]，高壓氧聯(lián)合腦苷肌肽治療創(chuàng)傷性顱腦損傷的臨床效果更好，高壓氧治療可以通過調(diào)節(jié)HIF-1α的水平減輕神經(jīng)功能損傷，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。但是，高壓氧治療與高壓氧預(yù)適應(yīng)的保護(hù)機(jī)制并不完全一致，還需要更多的臨床研究來證明HIF-1α與高壓氧預(yù)適應(yīng)的保護(hù)作用之間的關(guān)系。

2.3 抑制細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是一個復(fù)雜的過程，受到機(jī)體內(nèi)外多種因素的影響。當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，體內(nèi)會釋放大量的ROS，過量ROS的增加可能超過機(jī)體的抗氧化能力，并激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，使機(jī)體釋放大量炎性細(xì)胞因子，這些炎性細(xì)胞因子損傷細(xì)胞后，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體損傷和細(xì)胞凋亡[23]。據(jù)研究[24-25]，一些促炎細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6和IL-1β等可誘導(dǎo)脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)后細(xì)胞凋亡，而抑制這些細(xì)胞因子可促進(jìn)神經(jīng)元存活和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，并減輕SCI的嚴(yán)重程度。Chen等[26]先對SD大鼠進(jìn)行連續(xù)10 d的高壓氧預(yù)適應(yīng)，之后建立SCI模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)適應(yīng)可顯著降低SCI誘導(dǎo)的上述促炎細(xì)胞因子的增加，從而達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡的效果。

目前在哺乳動物細(xì)胞中了解比較清楚的信號通路有兩條：一條是由細(xì)胞表面死亡受體介導(dǎo)，隨后caspase-8激活的細(xì)胞凋亡信號通路；另一條通路是由線粒體受到刺激時釋放凋亡因子，如細(xì)胞色素c(Cytc)，凋亡因子再激活caspase-9 以及caspase-3，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

Wang等[27]利用SD大鼠在高壓氧預(yù)適應(yīng)后建立大腦中動脈阻塞模型(middle cerebral artery occlusion，MCAO)模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)未經(jīng)高壓氧預(yù)處理的MCAO組大鼠腦內(nèi)caspase-3、caspase-9及胞漿Cytc表達(dá)增加。而經(jīng)過高壓氧預(yù)適應(yīng)的MCAO組大鼠則得到相反的結(jié)果。這表明MCAO可引起腦內(nèi)線粒體凋亡和能量代謝紊亂，HBO-PC通過抑制線粒體凋亡和能量代謝紊亂而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

3 高壓氧預(yù)適應(yīng)對高原脫習(xí)服的保護(hù)作用

1996年，Wada等[28]發(fā)現(xiàn)重復(fù)施用高壓氧預(yù)適應(yīng)可誘導(dǎo)沙鼠海馬神經(jīng)元對隨后的致死性缺血的耐受性。此后，對于高壓氧預(yù)適應(yīng)的保護(hù)作用在各種動物模型都得到了證明。Kim等[29]證明了高壓氧預(yù)適應(yīng)可誘導(dǎo)CAT并減少大鼠缺血性心肌梗死的面積；Dong等[30]發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)適應(yīng)可誘導(dǎo)兔對脊髓缺血的耐受性；Yu等[31]證明了高壓氧預(yù)適應(yīng)對大鼠肝臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用；Qin等[32]發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)適應(yīng)會減輕腦出血后腦腫脹；He等[33]發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)處理能夠誘導(dǎo)腎缺血再灌注損傷耐受?？梢姼邏貉躅A(yù)適應(yīng)具有廣泛的保護(hù)作用。近年來，高壓氧預(yù)適應(yīng)在臨床試驗(yàn)也同樣取得了一些研究成果。Li等[34]研究發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)適應(yīng)在接受CABG手術(shù)的患者中表現(xiàn)出腦保護(hù)作用，Gao等[35]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，高壓氧預(yù)適應(yīng)可以通過減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)減輕術(shù)后人員的認(rèn)知障礙。

盡管對于高壓氧預(yù)適應(yīng)的研究越來越深入，但臨床試驗(yàn)依然很少，而對于通過高壓氧預(yù)適應(yīng)減輕高原脫習(xí)服癥狀的臨床試驗(yàn)更是少之又少。高原脫習(xí)服之所以會對人體造成損傷，與機(jī)體離開高原環(huán)境后產(chǎn)生大量活性氧損傷細(xì)胞、造成機(jī)體炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，因此從理論上講，高壓氧預(yù)適應(yīng)可以減輕高原脫習(xí)服后產(chǎn)生的機(jī)體損傷，達(dá)到緩解高原脫習(xí)服癥狀的目的。He等[36]對高原習(xí)服8個月后返回平原地區(qū)的健康人進(jìn)行監(jiān)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TNF-α、血清IL-17a和IL-10水平與高原脫習(xí)服癥發(fā)生率及嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。也有研究表明[37-38]人體在經(jīng)過高壓氧治療后，TNF-α和IL-10會快速減少。同時高壓氧處理之后機(jī)體的SOD活性也會大大提高。由此可見，高壓氧預(yù)適應(yīng)會減輕高原脫習(xí)服引起的癥狀。但目前臨床試驗(yàn)數(shù)量依然不足，存在偶然性，需要更多的臨床試驗(yàn)來證明高壓氧預(yù)適應(yīng)對高原脫習(xí)服的保護(hù)作用。

4 總結(jié)

隨著人類在高原地區(qū)的活動愈發(fā)頻繁，高原脫習(xí)服反應(yīng)已經(jīng)嚴(yán)重影響了人們的健康。尤其對于長期駐防在高原地區(qū)的官兵，一旦他們返回平原地區(qū)高原脫習(xí)服會嚴(yán)重影響他們的日常生活。目前關(guān)于高原脫習(xí)服的研究還不夠深入，高原脫習(xí)服的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，還存在許多亟待解決的問題。高壓氧預(yù)適應(yīng)在理論上完全有預(yù)防高原脫習(xí)服的作用，并且高壓氧預(yù)適應(yīng)作為一種安全、無創(chuàng)、治療效果好的治療方式已經(jīng)受到了科研人員的關(guān)注。然而，高壓氧預(yù)適應(yīng)的保護(hù)機(jī)制目前也尚未闡明，其保護(hù)作用僅僅在動物模型上取得了一些成果，有關(guān)高壓氧預(yù)適應(yīng)的臨床試驗(yàn)數(shù)量較少，高壓氧預(yù)適應(yīng)的臨床應(yīng)用依舊任重道遠(yuǎn)。