表型組將帶來醫(yī)學范式巨變

陳冰

“表型組”作為進一步解析人類健康的“密鑰”，有可能成為繼“基因組”之后生命健康領域的下一個戰(zhàn)略制高點。

“我所做的一切工作，就是從各個角度、層面研究如何更好地改善人類的生活和生命，讓我們更健康地活下去，從而更好為社會做貢獻?！爆F(xiàn)已85歲高齡的萊諾·胡德（Leroy E. Hood）站在講臺上，神采奕奕地談著自己的科學研究工作。

7月3日，在復旦大學相輝堂舉辦的第三期“浦江科學大師講壇”上，美國四院院士、中國科學院外籍院士、拉斯克獎和美國國家科學獎章獲得者、人類表型組計劃聯(lián)合發(fā)起人萊諾·胡德以《人類表型組計劃：驅動醫(yī)療系統(tǒng)由疾病導向轉為健康與預防為主導的變革》為題作報告。

在他看來，數(shù)據(jù)驅動的健康和預防科學，是至今為止醫(yī)學史上最大的范式轉變?！拔?guī)缀醮_認，如果人類表型組計劃能夠持續(xù)進行，那么15年后，每個人的各種健康數(shù)據(jù)將可以通過手機快速生成，并從百萬人級的研究成果中確定適配的藥物。”

從“指南針”到“衛(wèi)星定位”

從某種程度上講，人類的歷史，就是一部疾病抗爭史?，F(xiàn)代醫(yī)學的一大使命就是致力于實現(xiàn)人類的健康與長壽。

1990年10月，人類基因組計劃（Human Genome Project）正式啟動，目標是精確測定30億堿基對構成的人類基因組。這一被稱為生命科學的“登月計劃”，催生了基因診斷、基因治療、靶向藥物等等我們今天耳熟能詳?shù)南冗M生物醫(yī)學手段。

2003年4月，全球數(shù)十個國家數(shù)百億美元巨額投入的人類基因組計劃宣告提前完成。

隨著人類基因組計劃完成，生命科學研究進入了大樣本、大數(shù)據(jù)、大科學、大發(fā)現(xiàn)的后基因組時代，同年，美國科學家弗雷梅爾（Nelson Freimer）和薩巴蒂（Chiara Sabatti）首次在《自然·遺傳學》雜志上發(fā)文提出“人類表型組計劃”，并倡議集成已有的臨床調查、流行病學、人類及模式生物遺傳學、統(tǒng)計與信息學數(shù)據(jù)建立國際人類表型數(shù)據(jù)庫開展交叉研究。這一設想，標志著科學家已經(jīng)注意到——“表型組”作為進一步解析人類健康的“密鑰”，有可能成為繼“基因組”之后生命健康領域的下一個戰(zhàn)略制高點。

那么，什么是表型呢？簡單來說就是生命體的各種特征，包括肉眼看得見的和肉眼看不見的，比如你有沒有耳垂、是單眼皮還是雙眼皮、耵聹（俗稱“耳屎”）是干性還是油性、喝酒是不是很容易臉紅，以及你跑得快不快、握力有多大，常見的血壓、血脂、膽固醇，不常見的靜息代謝和皮膚表面菌群……這些都屬于“表型”，是基因和環(huán)境共同作用的結果。

胡德指出，一個人的表型包含身體的各種變化情況，囊括一個人的縱向生命軌跡。而對于全體人類而言，表型集合包括基因組、行為和環(huán)境，是對人類不斷變化的表型的持續(xù)評估，包括血液分析、腸道微生物組、大腦和數(shù)字健康分析、電子健康監(jiān)測信息等等。

基因和環(huán)境的相互作用決定了人體特征，人類全部特征的集合即是表型組。開展人類表型組研究，系統(tǒng)解析表型組與基因組以及不同表型之間的關聯(lián)，發(fā)現(xiàn)人類健康和疾病等表型特征形成的內(nèi)在規(guī)律和生物標志物，已成為當前國際學術界的共識。

“如果說人類基因組計劃讓科學家手里有了探索生命奧秘的‘指南針，那么人類表型組計劃就將打造未來遨游生命科學世界的‘全球衛(wèi)星定位系統(tǒng)?！敝袊茖W院院士、復旦大學校長、上海國際人類表型組研究院院長金力表示，通過表型測量和海量的基因信息，可以更好地比較個體間的特征差異，從而解析基因—表型—環(huán)境之間以及宏觀—微觀表型之間的關聯(lián)，進一步破解各種表型和人類健康與疾病的關系，從而完善醫(yī)療診斷，提供更合理的疾病治療和防控方案。

2015年，由中國科學界組織的香山科學會議第525次學術討論會以“國際人類表型組研究”為主題在北京香山舉行。中國科學家金力院士、趙國屏院士、王辰院士和英國皇家醫(yī)學科學院院士、“代謝組學之父”杰瑞米·尼科爾森（Jeremy Nicholson）、國際人類基因變異組學會主席理查德·科頓（Richard Cotton）教授等近50名專家學者在會上一致建議，盡快發(fā)起“國際人類表型組計劃”，全面開展人類表型組研究。經(jīng)過數(shù)年的籌劃與準備，2018年，金力、尼科爾森和胡德三位院士聯(lián)合發(fā)起“國際人類表型組研究協(xié)作組（IHPC）”在上海正式成立，標志著全球科學界實質性啟動人類表型組國際大科學計劃。

作為人類表型組計劃共同發(fā)起人之一，胡德不僅僅是四院院士，還是中國科學院外籍院士，以及17家生物技術公司的共同創(chuàng)始人。眼下，他正在積極推動人類表型組計劃在北美地區(qū)落地。

胡德說，過去，人們對疾病的預測就像盲人摸象，但隨著表型組研究的進展以及數(shù)據(jù)科學的發(fā)展，那些已被科學家掌握的關于人類健康的海量數(shù)據(jù)，終于可以得到更好的應用。

以疾病標記物為例。胡德的團隊共研究了人體25種不同器官，并且找到了每一種器官相關的蛋白質標志物。比如，團隊成員找到了88種只與肝臟有關的蛋白質，究竟哪些蛋白質與肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展存在關聯(lián)，相關研究正在推進之中。

“隨著我們找到更多的標記物，包括與腦疾病相關的標記物以及影像中的特殊標記物，再通過人工智能大模型進行解讀，我們就有可能提前預知疾病?！?/p>

在胡德看來，血液也是研究健康和疾病的窗口之一。如果將器官與血液中的信息轉化為生物數(shù)據(jù)，并與人體的健康軌跡聯(lián)系起來，那將對人類健康產(chǎn)生極大的助益。

胡德坦言，每一次科研范式的轉變都會帶來諸多挑戰(zhàn)，比如對現(xiàn)有科研機制和架構的不適應、科研思維方式的沖突，甚至在科研范式轉變的早期，都會遇到來自同事、同行的質疑。

他回憶30年前參加人類基因組計劃時，當時，科學界的意見并不統(tǒng)一，甚至連人類基因組研究究竟是大科學還是小科學項目都存在爭議，但最終，它成為了一個全新的科學領域。

“表型組研究在起始階段也同樣如此，但隨著人類表型組研究的進展，當下我們醫(yī)療體系面臨的五大挑戰(zhàn)，即健康、衰老、減少慢性病發(fā)生、降低醫(yī)療成本以及更具包容性的疾病解決方案等，都將得到解決?！焙抡f。

疾病與衰老的“蛛絲馬跡”

大數(shù)據(jù)時代，人們愈發(fā)希望擁有更好的健康評估，了解自己的健康狀況與生命軌跡。相關統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)人一生中有20%—30%的時間是身體健康最佳狀態(tài)?！拔覀兿Ｍ馨堰@個時間延長。即便年齡不斷增長，生理、心理以及大腦的衰老和疾病也得到延緩和推遲?！焙抡f，要達成這一目標，最重要的就是破解人體從健康到疾病再到恢復健康的轉化過程。

早在2014年，胡德團隊對108位研究者進行了為期4年的跟蹤研究，對基因、蛋白、代謝、腸道菌群等個人健康指標數(shù)據(jù)進行采集，并檢測生活習慣及環(huán)境。

在基于這些樣本的6種大數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)了3.5萬種不同的連接，而其中200種連接與健康與疾病轉化有關，還有相當一部分與癌癥相關。比如，樣本中一位女性在體檢中發(fā)現(xiàn)患有4期胰腺癌，回溯她過去幾年的檢測指標，發(fā)現(xiàn)她在兩年前就有五種血液中蛋白質濃度偏高，其中兩種被確認為與胰腺癌密切相關。如果早點意識到身體發(fā)出的信號，讓人們更好識別從健康到疾病的轉變，盡早介入并優(yōu)化身體機能，就可以及時預防癌癥等疾病的發(fā)生、發(fā)展。

“浦江科學大師講壇”上，觀眾抓住難得的機會，積極與大師互動。攝影/戚心茹

胡德團隊的研究結果表明，基因對于人類有著重要影響，但并不是全部。人們需要根據(jù)自己的基因情況，調整飲食、運動和營養(yǎng)補充，采取更精準的疾病預防方案。

“人們通常認為，保持健康需要關注鍛煉、飲食、睡眠、壓力管理等方面。這還停留在傳統(tǒng)的健康觀念?！焙轮赋觯祟惐硇徒M計劃能夠帶來的，是大數(shù)據(jù)驅動的科學健康。它包括對人類基因組和表型組的綜合評估與分析，從而識別個體的營養(yǎng)缺乏并有針對性地進行補充，糾正異常的臨床生化反應，并且瞄準出現(xiàn)癥狀前的健康—疾病轉變階段，反向追蹤和改善生理衰老與代謝。這些成果若能與傳統(tǒng)健康觀念進行互補，就可以更好滿足個性化的健康需求，促進個體的生命健康。

談及衰老，胡德表示，表型組與人的年齡確定和壽命延長存在關聯(lián)。相關研究的算法應用可以確定人體的生物年齡，這是因為生物年齡來源于深層表型，反映健康程度。例如，生病的人在生理上更老，器官明顯老化。因此，減緩衰老過程能夠延長個人的健康壽命，也能延遲和防止慢性疾病的發(fā)作，從而使個人的健康壽命與其理論壽命相等。

近年來，越來越多的人使用BMI（Body Mass Index）指數(shù)來判斷自己的身體健康狀況，這也是目前國際常用的衡量人體胖瘦程度的標準。在胡德看來，傳統(tǒng)的BMI指數(shù)是由身高和體重得出的簡單度量，捕捉復雜代謝和生理差異的能力有限，有多達30%的人被錯誤分類。而如果使用表型組學定義的健康指標，以不同方式量化代謝健康，通過數(shù)據(jù)驅動計算出生物身體質量指數(shù)，能有效整合各種分子數(shù)據(jù)，捕獲代謝健康和腸道微生物組結構的異質性，更好地對人體健康進行測量。這種新的BMI測量方法，可以對人類生活方式進行更具體多元的干預，對人們關心的減肥等問題給予更具體明確的指導。

數(shù)據(jù)驅動下的人類表型組研究，對全球科學家正聯(lián)合攻堅的大腦認知退化的防治也帶來了全新的認知。胡德團隊關于阿爾茲海默病的最新研究去年就發(fā)表在知名的老年疾病研究雜志中。

“人類認知在35歲左右達到高峰，但有些老年人的大腦可以通過干預達到30多歲的水平。”胡德團隊的一項最新合作研究顯示，可以用40種數(shù)字方法測量和評估健康的或者有疾病的大腦的25種認知能力，通過這一方式，不僅能了解大腦認知能力發(fā)展的軌跡，還能夠幫助病人恢復自己的認知功能，這對于抑郁癥、阿爾茲海默病等認知疾病的早期測量和干預有著重要意義。

胡德預計，表型組計劃將在未來15年中產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)，通過人工智能的整合，未來每個人都可以在家測量健康指標，享受到科學發(fā)展和技術優(yōu)化帶來的好處；同時也將可以打造100萬個數(shù)字孿生模型，來模擬疾病的發(fā)展過程，預估疾病的發(fā)生和發(fā)展，并為藥物研發(fā)提供個性化的定制途徑。

胡德說：“108個人的樣本研究結果已帶來足夠的想象空間，如果樣本是五千人、五萬人乃至達到百萬人的規(guī)模，可想而知，會對科學家尋找藥物靶點、預防慢性病帶來什么樣的變化。”在他看來，數(shù)據(jù)驅動的健康和預防科學，是至今為止醫(yī)學史上最大的范式轉變。

在每個轉折點華麗轉身

萊諾·胡德的一生，似乎總在打破常規(guī)，橫跨多個領域，將物理、化學、計算機等多種學科、多種技術有機地結合在一起破譯生命密碼。他也由此鼓勵青年學生，要敢于突破人生的瓶頸期，尋找新的領域并不斷努力，在人生的每個轉折點實現(xiàn)華麗轉身。

至于在平臺期如何做出方向性選擇，他認為沒有人能告訴我們答案，“你自己就是傳感器，只要將自己的興趣和能量整合在一起，它就會真正激發(fā)你。我讀博士時，得到兩個建議，首先要站在學科前沿，其次要改變某個學科就需要發(fā)明新技術。我在加州理工開始我的職業(yè)生涯時，采納了這一建議?！焙抡f，也許每15年就有一次華麗轉身的機會，而目前在生物學中，表型組研究為研究人員帶來了巨大的研究機遇和空間。

對于從事生命醫(yī)學研究并且致力于要推動人類健康變革的胡德來說，今年已經(jīng)85歲的他仍然活躍在前沿科研領域，他坦言，他的研究告訴他運動和規(guī)律飲食以及適度節(jié)食是他保持活躍的重要秘訣。

年輕時酷愛運動的他，至今仍然能每天完成100個俯臥撐和深蹲，他說：“衰老的重要指標是肌肉的流失，保持有氧運動量可以重建流失的肌肉，并且使得身體吸入大量氧氣，支持器官工作?！彼麑M餐的建議是在早晨7點前完成早餐，12點完成午餐，至于晚餐，如果有應酬的話拿酒適度的節(jié)食甚至少吃一頓?！俺渥愕乃吆苤匾?，還要做好壓力管理，多做冥想和放松。你在跟你自己作斗爭，而不是任何其他人。”

人類表型組研究從提出到實施的進程

目前，在上海市級科技重大專項支持下，以復旦大學領銜的中國科學家團隊已建成全球第一個跨尺度、多維度、一站式人類表型組精密測量平臺；完成全球第一個每人測量2.4萬余個表型的自然人群深度表型組隊列；繪制了第一張人類表型組導航圖，發(fā)現(xiàn)了150余萬個表型間的強關聯(lián)。

對此，胡德表示，上海已成為全世界生物醫(yī)學研發(fā)的中心之一。在人類表型組、基因組等研究方面，中國科學家已拔得頭籌。“目前世界上最先進的表型組研發(fā)中心分布在美國、以色列和中國上海。上海在技術方面有著很大優(yōu)勢，美國在生物數(shù)據(jù)分析方面更強大一些，未來希望能找到一個切入點，讓三方進一步深化國際合作。”

萊諾·胡德

美國國家科學院、美國國家工程院、美國國家醫(yī)學科學院以及美國藝術與人文科學院四院院士，中國科學院外籍院士，拉斯克獎和美國國家科學獎章獲得者，人類表型組計劃聯(lián)合發(fā)起人。1967年至1992年在加州理工學院擔任生物學系系主任，其間開發(fā)了蛋白質測序儀、DNA合成儀、多肽合成儀、自動化DNA測序儀等四種測序和合成儀器，為人類基因組計劃的成功繪制和解析鋪平了道路。

從20世紀90年代起，他致力于開展多學科交叉及系統(tǒng)生物學研究；運用整合的基因組、轉錄組、代謝組、蛋白質組學技術來研究生命系統(tǒng)網(wǎng)絡，發(fā)表了半乳糖代謝網(wǎng)絡，并利用小鼠神經(jīng)退行性病變（Prion）模型進行動態(tài)網(wǎng)絡變化的原創(chuàng)性系統(tǒng)醫(yī)學研究。

他還率先提出預見性（Predictive）、預防性（Preventive）、個體化（Personalized）和參與性（Participatory）即4P醫(yī)學的全新模式，強調健康與疾病并重，主動預測預防及早期干預，積極將4P醫(yī)學模式引入中國國內(nèi)外醫(yī)療體系。

目前胡德是Phenome Health的首席執(zhí)行官，西雅圖系統(tǒng)生物學研究所的聯(lián)合創(chuàng)始人和教授。