甲狀腺結(jié)節(jié)藥物劑型研究進(jìn)展

任律凝，徐東娟，許秋祺，高明周，喬明琦，高冬梅

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355； 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014）

甲狀腺結(jié)節(jié)是由于甲狀腺腺體局部硬度和結(jié)構(gòu)發(fā)生異常而引起的腫塊，其患病率占人群的20%～50%［1］。 通常大多數(shù)患者沒有明顯的臨床表現(xiàn)，多于體檢或因其他疾病就診時(shí)而意外發(fā)現(xiàn)。

其發(fā)病機(jī)制可能與年齡、環(huán)境、遺傳、自身免疫等因素有關(guān)。 各種因素影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，促使甲狀腺激素的異常釋放，引起人體甲狀腺濾泡變大，局部間質(zhì)和周圍血管的增生，局部甲狀腺細(xì)胞數(shù)異常增加，最終引起甲狀腺結(jié)節(jié)的產(chǎn)生［2］。 目前甲狀腺結(jié)節(jié)的治療方法為手術(shù)治療、放射性核素131I 治療以及中成藥制劑［3-4］。 手術(shù)、放射性核素131I 可能造成甲狀腺功能減退以及病情復(fù)發(fā)，中成藥制劑使用便利、劑型穩(wěn)定、療效確切，是治療甲狀腺結(jié)節(jié)的優(yōu)先選擇。 現(xiàn)就甲狀腺結(jié)節(jié)治療劑型研究綜述如下。

1 傳統(tǒng)劑型

1.1 湯劑

湯劑是治療甲狀腺結(jié)節(jié)最常用的劑型。 目前常用湯劑主要有海藻玉壺湯、半夏厚樸湯、柴貝二陳湯等。 強(qiáng)雨葉［5］應(yīng)用隨機(jī)對(duì)照研究方法，將符合甲狀腺結(jié)節(jié)診斷標(biāo)準(zhǔn)患者分別給予柴貝二陳湯和左旋甲狀腺素片（優(yōu)甲樂）治療，結(jié)果柴貝二陳湯治療效果更顯著。 葛超冉等［6］發(fā)現(xiàn)海藻玉壺湯對(duì)甲狀腺腫大模型大鼠的甲狀腺系數(shù)及甲狀腺組織病理形態(tài)有糾正作用，其機(jī)制可能與抑制大鼠細(xì)胞增殖有關(guān)。

湯劑可根據(jù)病情酌情加減，吸收快、藥物利用度高，但湯劑煎煮麻煩且攜帶不便，不同的煎煮方法與儲(chǔ)存方式都可能導(dǎo)致療效的偏差。 王歡歡等［7］通過對(duì)水煎液中化學(xué)成分含量測(cè)定以及出膏率的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)半夏厚樸湯現(xiàn)代煎煮法比古法煎煮效果更好，更有利于藥效發(fā)揮。 煎煮的器具、水量、次數(shù)以及特殊的處理方式都有可能直接或間接地影響藥物療效，尚需進(jìn)一步規(guī)范、完善。

1.2 散劑

甲狀腺結(jié)節(jié)以肝氣不疏、濁氣郁結(jié)為主要病機(jī)，常治以柴胡疏肝散。 張媛鳳等［8］通過對(duì)肝郁證大鼠給予柴胡疏肝散灌胃后發(fā)現(xiàn)，與正常組比較，治療后大鼠血清中三碘甲狀腺原氨酸（T3）、四碘甲狀腺原氨酸（T4）的含量升高，促甲狀腺激素（TSH）降低，說明柴胡疏肝散對(duì)大鼠神經(jīng)-內(nèi)分泌軸有一定的調(diào)節(jié)作用。

中藥散劑起效快、操作簡(jiǎn)單且攜帶方便，但分散度大，刺激性強(qiáng)，受潮后不易保存。 臨床上常用散劑一般應(yīng)通過80～100 目篩，并根據(jù)藥物不同化學(xué)性質(zhì)而確定粉碎微量細(xì)度［9］。 目前，中藥粒子設(shè)計(jì)與超微粉碎技術(shù)已在單味中藥中應(yīng)用［10］，但中藥粉碎細(xì)度的標(biāo)準(zhǔn)以及粉碎后中藥直徑大小等問題需深入研究。

1.3 丸劑

丸劑是在湯劑的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，是臨床上常用藥劑劑型之一。田志平等［11］采用Meta 分析對(duì)小金丸進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果該藥能提高甲狀腺結(jié)節(jié)治療的總有效率，且相對(duì)西藥組安全性好，小金丸具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤等效果，其作用機(jī)制與花生四烯酸代謝有關(guān)［12］。李夢(mèng)新［13］研究了貝牡莪消丸對(duì)甲狀腺腫SD大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)其通過影響纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、γ 干擾素的水平而起到治療作用。

中藥丸劑延長(zhǎng)藥效的同時(shí)減少不良反應(yīng)，適用于慢性病治療或病后調(diào)理。 但丸劑相比于湯劑、散劑其制作工序復(fù)雜。 熊茜等［14］通過高效液相色譜與質(zhì)譜的聯(lián)用技術(shù)，對(duì)市場(chǎng)上不同廠家、批號(hào)的小金丸進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其質(zhì)量均較差。 丸劑適用于長(zhǎng)期服藥患者，其保存時(shí)間長(zhǎng)藥效能緩慢釋放，但長(zhǎng)時(shí)間的放置可能會(huì)導(dǎo)致其藥物化學(xué)成分發(fā)生改變。 中藥丸劑種類繁多，使用率卻不高，故應(yīng)加強(qiáng)丸劑研發(fā)，完善其質(zhì)量安全標(biāo)準(zhǔn)。

2 現(xiàn)代劑型

2.1 顆粒劑

顆粒劑出現(xiàn)于20 世紀(jì)50 年代，由散劑發(fā)展而來，是傳統(tǒng)中藥劑型現(xiàn)代化改革的重要形式。滕濤［15］將該院符合甲狀腺結(jié)節(jié)診斷標(biāo)準(zhǔn)的60 例患者隨機(jī)分為兩組，觀察組服用柴香散結(jié)顆粒，對(duì)照組給予夏枯草口服液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)柴香散結(jié)顆粒療效優(yōu)于對(duì)照組。研究表明，化痰散結(jié)顆粒通過降低纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子及增殖因子Bcl-2 的表達(dá)，抑制甲狀腺腫大鼠模型甲狀腺細(xì)胞的增長(zhǎng)，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，達(dá)到治療目的［16］。

顆粒劑具有攜帶方便、易于保存特點(diǎn)，但其療效能否與湯劑、散劑等同，尚存在質(zhì)疑［17］，不同劑量包裝的顆粒劑裝量差異也有所不同。 中藥方顆粒劑采用共煎方式提取藥液，很大程度上彌補(bǔ)了配方顆粒的不足，無論是在適應(yīng)性、口感或是安全性上都具有更好的優(yōu)勢(shì)［18］。自精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的提出，中醫(yī)藥的個(gè)性化治療成為當(dāng)前診療模式發(fā)展的前沿。 但中藥方顆粒在制備的工藝及臨床運(yùn)用上還欠缺，尚需進(jìn)一步提升。

2.2 膠囊

膠囊劑以軟膠囊、硬膠囊、腸溶膠囊等為主，廣泛運(yùn)用于甲狀腺結(jié)節(jié)的治療。 孟凡東等［19］用平消膠囊治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者后發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)與甲狀腺腺體均減小，TSH 降低。 另外有研究表明，單純性甲狀腺腫大鼠給予平消膠囊后，給藥組T4、T3、TSH 指標(biāo)有明顯下降，抗甲狀腺球蛋白抗體回升，達(dá)到治療效果［20］。

膠囊劑具有掩蓋藥物的不良嗅味、保留藥物穩(wěn)定性等優(yōu)勢(shì)，目前膠囊劑中硬膠囊和軟膠囊是應(yīng)用較多的劑型。 但中藥硬膠囊在制作過程中可能出現(xiàn)吸潮、崩解時(shí)限不合格、微生物污染等問題［21］。 新型干燥技術(shù)雖運(yùn)用在軟膠囊的制作上，卻也存在干燥周期長(zhǎng)等問題。 膠囊劑能很好地包裹藥物，提高胃腸的吸收率，但不同材質(zhì)膠囊劑的溶出率不同，對(duì)藥物的吸收也存在差別。 此外，膠囊劑常用于發(fā)酵蟲草菌粉類產(chǎn)品，陳麗華等［22］通過中藥粒子設(shè)計(jì)技術(shù)改善發(fā)酵蟲草菌粉與外界接觸面，改善其吸濕性。 另外，對(duì)毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves）的患者給予改良后發(fā)酵蟲草菌粉（金水寶膠囊），能降低促甲狀腺素抗體［23］。 中藥粒子設(shè)計(jì)的創(chuàng)新研發(fā)能促進(jìn)治療甲狀腺結(jié)節(jié)膠囊劑質(zhì)量的提升。

2.3 片劑

片劑是將藥物壓成片狀的固體制劑，主要以口服為主，優(yōu)甲樂是目前最常用的治療甲狀腺結(jié)節(jié)的片劑。 Vermiglio 等［24］發(fā)現(xiàn)經(jīng)優(yōu)甲樂治療后甲狀腺結(jié)節(jié)患者的甲狀腺細(xì)胞及細(xì)胞核的細(xì)胞數(shù)量、大小減少，達(dá)到治療效果。 除此之外還有消癭片、消痛散結(jié)片等，隋淼［25］發(fā)現(xiàn)消痛散結(jié)片能有效縮小甲狀腺結(jié)節(jié)體積，在一定程度上降低甲狀腺抗體的滴度，預(yù)防甲狀腺功能減低的發(fā)生。

通常片劑的劑量精準(zhǔn)、含量差異較小、質(zhì)量不易改變，但片劑溶出速度較散劑等緩慢，影響其生物利用率，不同工藝制備的片劑也存在差異。 葉利春等［26］通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)和層次分析法研究活血消癭片提取制備工藝，發(fā)現(xiàn)相比于工藝1 號(hào)樣乙醇提取與工藝3 號(hào)樣加入揮發(fā)油混合提取，工藝2 號(hào)直接加入12倍量水提方式的樣品療效最為顯著，以此為后續(xù)的研究奠定基礎(chǔ)。 目前有關(guān)甲狀腺結(jié)節(jié)片劑治療的新型工藝制備研究較少，應(yīng)加大對(duì)此的研究。

2.4 口服液

口服液劑是在中藥湯劑基礎(chǔ)上發(fā)展而來，具有使用方便、存儲(chǔ)時(shí)間久等優(yōu)點(diǎn)。 藺瑞銀［27］將甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)后患者分為兩組，觀察組給予夏枯草口服液，對(duì)照組給予優(yōu)甲樂。 治療后與對(duì)照組比較，觀察組甲狀腺素水平更加穩(wěn)定，同時(shí)對(duì)甲狀腺旁腺起一定保護(hù)作用。 此外，相關(guān)文獻(xiàn)表明夏枯草口服液能減少患者甲狀腺結(jié)節(jié)數(shù)量和結(jié)節(jié)直徑，達(dá)到治療目的［28］。

口服液吸收了中藥注射劑的工藝特點(diǎn)，但在工藝制作上卻存在選材不佳、提純不精等問題，中藥口服劑的澄清度、服用后的不良反應(yīng)等對(duì)其安全性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有顯著影響［29］。 根據(jù)夏枯草口服液上市后近5年內(nèi)105 例不良反應(yīng)臨床報(bào)道，陽虛證候的患者易出現(xiàn)惡心、腹瀉等癥狀，不建議使用［28］。 口服液保留了傳統(tǒng)湯劑的特色，且發(fā)揮較好的療效，今后在選擇和使用時(shí)需嚴(yán)格按照臨床用藥標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)藥效利用最大化。

2.5 貼劑

貼劑是指將藥物通過工藝制作后形成的一種薄片狀制劑，可直接黏附于皮膚表面，通過透皮吸收而起到治療作用。 蔣霞等［30］選取60 例甲狀腺結(jié)節(jié)患者，治療組加用雙側(cè)中藥敷貼，效果優(yōu)于對(duì)照組。 陳亞琳［31］對(duì)良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者外敷散結(jié)消癭貼，連續(xù)治療3 個(gè)月，治療后結(jié)節(jié)明顯縮小。 貼劑方便快捷、操作簡(jiǎn)單，但由于中藥提取不精，存在皮膚刺激與吸收不良等問題。 凝膠貼膏劑的研發(fā)不僅具有貼劑已有的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)相比于以往貼劑，載藥量更大、對(duì)皮膚刺激更?。?2］。 但甲狀腺結(jié)節(jié)凝膠貼劑未見相關(guān)報(bào)道。

3 其他治療

除以上劑型外，還存在復(fù)方夏枯草納米微囊等新型微囊制劑，中藥滴丸、滴丸軟膠囊也在迅速發(fā)展。中藥滴丸是利用固體分散技術(shù)新原理制備，與傳統(tǒng)中藥制劑比較避免了利用度低、服用不便、不良反應(yīng)少等缺點(diǎn)［33］。 除了傳統(tǒng)的手術(shù)治療方法，目前也借助于無水酒精注射（PEI）、激光光凝（ILP）、放射性碘消融（RFI）和微波消融（MWA）來治療甲狀腺結(jié)節(jié)［34］。另由本團(tuán)隊(duì)首個(gè)創(chuàng)立治療甲狀腺結(jié)節(jié)并防止其惡性化病變的“甲節(jié)減”外用滾珠新制劑，打破了固有劑型給藥的局限性，且臨床上療效顯著。但由于目前該制劑不常見，在材料的選取以及工藝技術(shù)上仍存在不足。

4 小結(jié)

甲狀腺結(jié)節(jié)的治療，主要分口服和外用兩種給藥途徑。 對(duì)于口服制劑來說，藥物服用方便，經(jīng)胃腸道黏膜吸收通過血液循環(huán)作用于局部患處達(dá)到治療效果。 但對(duì)于胃腸功能受損的患者口服給藥會(huì)加重胃腸刺激，破壞胃黏膜，影響藥物吸收，特別是服用量大的丸劑，易對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良反應(yīng)。 另外，不同藥物劑型崩解時(shí)限、治療總效率也有所不同［35-38］，雖然外用劑型經(jīng)皮膚給藥避免了上述存在的問題，但外用制劑藥物的溶解度、透皮吸收速度、基質(zhì)材料的選擇以及藥物的適宜濃度都是外用貼劑所存在的問題。當(dāng)前大多數(shù)治療甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物制劑研發(fā)和臨床應(yīng)用力度還不顯著，中藥制劑藥材品質(zhì)、炮制加工、工藝制備水平及質(zhì)量監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)等是影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素，今后應(yīng)加強(qiáng)治療甲狀腺結(jié)節(jié)新藥制劑研發(fā)、提高療效、縮短病程，為我國(guó)中藥劑型現(xiàn)代化發(fā)展提供新思路和方法。