冠心病合并抑郁癥發(fā)病機(jī)制及藥對(duì)應(yīng)用研究概況

黃子娟，蔣春建，王 茜，吳 戈，陸雅席，楊 蘋(píng)，楊力強(qiáng)

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200）

冠心病是指因高血壓、高脂血癥等原因引起的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄、供血不足以及冠狀動(dòng)脈痙攣，從而引起心肌缺血缺氧（心絞痛）或心肌壞死（心肌梗死）的心臟疾病。 本病若治療不及時(shí)將導(dǎo)致患者病情的惡化，甚則死亡。 冠心病合并抑郁癥亦稱為“雙心病”，兩者相互影響，冠心病合并抑郁癥患者預(yù)后較差。 研究表明冠心病患者中抑郁的發(fā)生率高達(dá)60%，難治性抑郁癥最近已成為冠心病患者發(fā)病率和死亡率增加的原因之一，冠心病合并抑郁癥者死亡率增加4.1 倍［1-3］。

藥對(duì)是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，根據(jù)能否通過(guò)配伍藥效增強(qiáng)或有無(wú)減少毒副作用等原則將兩味中藥進(jìn)行配對(duì)［4］。 藥對(duì)作為方劑配伍規(guī)律的核心，可體現(xiàn)方劑的組方原則與配伍規(guī)律，是方劑與中藥結(jié)合的切入點(diǎn)，亦是臨床遣方和中藥復(fù)方的基礎(chǔ)。 現(xiàn)將冠心病合并抑郁癥的病因病機(jī)、發(fā)病機(jī)制及藥對(duì)綜述如下。

1 病因病機(jī)

冠心病合并抑郁癥歸屬于中醫(yī)學(xué)胸痹合并郁證范疇。 結(jié)合其臨床表現(xiàn)和發(fā)病特點(diǎn)，本病的病因病機(jī)可歸納為本虛標(biāo)實(shí)，病理要素主要包括氣滯、瘀血、痰濁等。

1.1 氣滯血瘀

《素問(wèn)·本病論》云：“人憂愁思慮即傷心”。 可見(jiàn)情志是影響心病的重要因素。 肝氣郁結(jié)是郁證的主要病因。 研究顯示，在冠心病合并抑郁癥的中年患者中，肝郁是首位證候要素［5］。 肝主疏泄，肝體陰而用陽(yáng)，若肝陰不足、肝用失?；蛞钟魝我鸶螝獠皇?，則會(huì)導(dǎo)致血運(yùn)不通、瘀血內(nèi)生，從而誘發(fā)胸痹。 臨床癥狀可見(jiàn)心痛心悸，胸脅脹滿，情緒波動(dòng)，善太息，悶悶不樂(lè)，善哭悲憂，舌紫暗或帶瘀斑，脈弦澀。

1.2 氣虛血瘀

氣與血是人體生命活動(dòng)的基本精微物質(zhì)。 氣為血液運(yùn)行的動(dòng)力，血為氣生成的基礎(chǔ)，故有“氣為血之帥，血為氣之母”之說(shuō)。 氣的運(yùn)動(dòng)不息能推動(dòng)和調(diào)控血在脈道的運(yùn)行化生，氣虛則無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行，容易形成瘀血內(nèi)生。 張?zhí)m鳳等［5］分析冠心病合并抑郁癥中醫(yī)證候發(fā)現(xiàn)，氣虛血瘀型在此類(lèi)患者所占比例較大。 另有學(xué)者根據(jù)中醫(yī)理論與臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為氣虛血瘀為本病根本病因病機(jī)［6］。

1.3 痰瘀互結(jié)

《丹溪心法》提到：“痰夾瘀血，遂成窠囊”。 胸痹患者素體痰濁內(nèi)生，血行瘀滯，久則痰濁可加重血瘀，瘀滯又可加重痰濁，遂呈痰瘀互結(jié)證，兩者相互影響。 關(guān)于痰瘀關(guān)系，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家也有新的認(rèn)識(shí)與看法。 鄧鐵濤主張“痰是瘀的早期階段，瘀是痰的進(jìn)一步發(fā)展”的思想［7］。 也有學(xué)者認(rèn)為痰證與西醫(yī)中脂質(zhì)代謝異常的“高脂”吻合，血瘀證與凝血系統(tǒng)紊亂的“高凝”相符，兩者均屬于冠心病的高危因素［8］。故冠心?。ㄐ慕g痛）合并抑郁癥可因痰瘀互滯而致病。 該類(lèi)型患者臨床癥狀常有胸悶胸痛、神倦乏力、情緒低落、憂愁多思等不適。

1.4 氣陰兩虛

現(xiàn)代人因工作生活壓力過(guò)大，多抑郁、憂慮，陽(yáng)不入陰，以至于化火傷陰［9］。 陰虛易引起內(nèi)熱煉血為瘀，煉液為痰。 “年過(guò)四十陰氣自半”，故冠心病患者的多發(fā)人群以老年人為主［10］。 蘇翔等［11］等對(duì)冠心病伴發(fā)焦慮抑郁患者中醫(yī)證型進(jìn)行Logistic 回歸分析，發(fā)現(xiàn)氣陰兩虛型患者所占比例為21.6%，與患者焦慮程度、抑郁程度關(guān)系密切。

2 西醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

2.1 炎癥反應(yīng)

炎癥因子參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，炎癥因子亦驅(qū)動(dòng)抑郁癥的發(fā)展，因此炎癥反應(yīng)可能是冠心病和抑郁癥發(fā)病的共同機(jī)制。 不良心理因素刺激會(huì)造成斑塊破裂，影響冠心病的預(yù)后［12］。 焦慮、抑郁會(huì)釋放白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎因子，減少抗炎因子白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、白細(xì)胞介素-13（IL-13）的釋放，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而導(dǎo)致斑塊破裂［13］最終加重病情。

2.2 自主神經(jīng)功能失調(diào)

冠心病合并抑郁癥的自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂可表現(xiàn)為副交感神經(jīng)功能下降，交感神經(jīng)活力提高［14］，心率變異性（HRV）高低可反映交感-副交感神經(jīng)平衡。 研究表明，冠心病合并抑郁癥的發(fā)生可能與HRV 降低存在相關(guān)聯(lián)系，而HRV 減低又是不良心血管事件發(fā)生的高危因素，如Kemp 等［15］發(fā)現(xiàn)抑郁、焦慮患者的HRV 明顯下降，張穎等［16］研究證實(shí)CHD 不穩(wěn)定性心絞痛抑郁癥患者的HRV 降低，會(huì)引起心功能不全。

2.3 下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸活躍表達(dá)

慢性應(yīng)激會(huì)引起HPA 軸的活躍表達(dá)而促使腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、糖皮質(zhì)激素受體（GR）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)醇（CORT）、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）等發(fā)生改變［17］。 研究顯示HPA 軸是導(dǎo)致抑郁癥與冠心病的中介因素，CORT 通過(guò)增加機(jī)體脂肪含量，形成高血壓及高膽固醇血癥，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，損傷內(nèi)皮，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化［18-19］。王松子等［20］研究表明，心肌缺血與慢性應(yīng)激抑郁大鼠下丘腦的CRH、ACTH 表達(dá)增高，HPA 軸功能活躍會(huì)加重心肌損傷。

2.4 血小板激活

血小板激活致血小板黏附聚集是冠心病合并抑郁癥發(fā)生發(fā)展的重要因素。 洪牮等［21］研究發(fā)現(xiàn)，冠心病合并抑郁癥患者血小板體積分布寬度（PDW）和血小板平均體積（MPV）高于健康人群，形成血小板聚集，凝血功能增加。

3 常用藥對(duì)

3.1 柴胡-芍藥

柴胡-芍藥是治療雙心病經(jīng)典藥對(duì)。 宋文文等［22］發(fā)現(xiàn)治療該病柴胡和芍藥使用率分別為96%和70%。 柴胡的代表藥理成分柴胡皂苷具有抗抑郁、消炎、降脂作用［23］。 芍藥化學(xué)成分芍藥總苷代謝物可顯著抗血栓生成、加速血液流動(dòng)［24］。

“郁之甚者，治之奈何……木郁達(dá)之”，因此冠心病合并抑郁癥患者當(dāng)注重肝氣舒發(fā)的重要性。 柴胡味苦，性微寒，歸肝、膽經(jīng)，具有疏肝理氣之功。 芍藥有赤芍與白芍之分，赤芍行血、白芍補(bǔ)血。 二者相伍，白芍助柴胡滋陰養(yǎng)血柔肝，赤芍助柴胡疏肝行氣和血，治療肝氣郁滯、心脈痹阻型冠心病合并抑郁癥效果更佳。 柴胡-芍藥藥對(duì)是柴胡疏肝散、血府逐瘀湯等經(jīng)方的重要配伍。 Li 等［25］使用柴胡疏肝散治療動(dòng)脈粥樣硬化合并抑郁樣行為的載脂蛋白E 基因敲除（ApoE-／-）小鼠，可促進(jìn)其海馬組織和主動(dòng)脈的酪氨酸激酶受體B（TrkB）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）蛋白表達(dá)，激活BDNF-TrkB 信號(hào)通路，降低TNF-α、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、IL-6 水平，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗抑郁、抗炎作用。 利順欣［26］研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可降低老年冠心病合并抑郁癥患者TNF-α、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-8 含量，改善抑郁狀態(tài)，降低心血管疾病的發(fā)生。

3.2 瓜蔞-半夏

瓜蔞味甘微苦性寒，有清熱滌痰、寬胸散結(jié)之功；瓜蔞皮是瓜蔞的成熟果皮，為治療心血管疾病的常用中藥，研究發(fā)現(xiàn)瓜蔞皮可保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，抗血小板聚集，抑制血栓形成［27］。 半夏味辛，性溫，有燥濕祛痰、散結(jié)消痞之功；其藥理作用廣泛且豐富，可抗心律失常、抗血栓、抑制炎性反應(yīng)等［28］。 兩者皆為祛痰藥，半夏配伍瓜蔞可增強(qiáng)瓜蔞祛痰散結(jié)之力，在中藥配伍中屬“相使”為用。 瓜蔞-半夏為瓜蔞薤白半夏湯主要配伍。 王穎等［29］用瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病合并抑郁癥患者，發(fā)現(xiàn)該藥可降低IL-6、IL-1β、TNF-α 水平，增加NE 和5-HT 水平，其作用機(jī)制與抑制炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)、抗血小板活化有關(guān)。 此外，以半夏-瓜蔞藥對(duì)配伍的現(xiàn)代方劑也取得一定治療效果，如韋冬梅［30］使用半夏-瓜蔞組成的院內(nèi)自制心脈舒方治療冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后郁病患者，可提高此類(lèi)患者的HRV，降低漢密爾頓焦慮量表和抑郁量表積分，有效改善臨床癥狀。

3.3 黃芪-川芎

黃芪味甘，性溫，入肺、脾經(jīng)，益氣養(yǎng)血、利尿消腫、通滯祛痹；其化學(xué)成分能減輕炎癥反應(yīng)、抗血小板活化、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、防治冠心病發(fā)生［31］。 川芎辛溫，入心包經(jīng)、肝經(jīng)、膽經(jīng)，行氣解郁、活血定痛；川芎能有效保護(hù)血管內(nèi)皮、改善心肌缺血及改善焦慮抑郁［32-33］。 黃芪-川芎配伍祛邪不傷正，扶正不滯邪，使元?dú)馔拿}通，共奏補(bǔ)氣活血、行氣解郁之功。 萬(wàn)婷等［34］研究證明黃芪-川芎藥對(duì)組方的益氣活血方可降低情緒應(yīng)激情況下心肌缺血模型大鼠血清內(nèi)皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）、P 物質(zhì)水平、改善心功能。 冠心病是心力衰竭的主要原因，牛新萍等［35］運(yùn)用以黃芪-川芎為藥對(duì)配伍的疏肝益氣活血方治療慢性心力衰竭合并抑郁癥患者，能有效降低血漿腦鈉肽（BNP）水平，保護(hù)心臟和改善抑郁。

3.4 人參-靈芝

人參味甘微苦，性溫，入脾、肺經(jīng)，其功效為大補(bǔ)元?dú)?、益智安神?研究表明，人參的化學(xué)成分人參皂苷Rh3 通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2 相關(guān)X 基因和Bcl-2 的表達(dá)，發(fā)揮保護(hù)大鼠心肌缺血再灌注損傷作用［36］，人參水煎液可降低氣虛小鼠運(yùn)動(dòng)后的血乳酸（LAC）、血清尿素氮（BUN）水平，提高抗疲勞能力以及增加運(yùn)動(dòng)耐力［37］。 靈芝味苦，性平，無(wú)毒，久食延年益壽，《本草綱目》記載靈芝：“入心充血，助心充脈，安神，補(bǔ)肝氣，補(bǔ)中”；靈芝主要活性成分靈芝多糖通過(guò)抑制血小板聚集和降低部分凝血酶活性，起到抗凝和抗血栓作用。 楊燕燕等［38］研究表明，靈芝多糖可糾正動(dòng)脈粥樣硬化（AS）小鼠血脂異常，抑制氧化低密度脂蛋白受體-1（LOX-1）、TNF-α 及細(xì)胞間黏附因子-1（ICAM-1）等炎癥因子的表達(dá)，通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)起到防治AS 作用。 靈芝對(duì)中樞神經(jīng)有鎮(zhèn)靜安神效果，如陳春玲等［39］發(fā)現(xiàn)赤靈芝鎮(zhèn)靜作用與調(diào)節(jié)腦內(nèi)5-HT 含量有關(guān)。 人參和靈芝均為名貴的中藥藥材，兩者配伍的養(yǎng)心氏片具有活血通絡(luò)、除煩安神、寧心解郁之功，如王明宇等［40］研究表明養(yǎng)心氏片能有效提高抑炎因子IL-10 水平，降低促炎因子白細(xì)胞介素-12（IL-12）、TNF-α 水平，改善冠心病抑郁或焦慮狀態(tài)。

4 小結(jié)

本文從氣滯血瘀、氣虛血瘀、痰瘀互結(jié)、氣陰兩虛等方面對(duì)冠心病合并抑郁癥的病因病機(jī)進(jìn)行總結(jié)，以期為中醫(yī)藥治療該病臨床應(yīng)用提供新思路。 上述藥對(duì)通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)、抗血小板聚集與活化、抗凋亡、調(diào)控信號(hào)通路及保護(hù)血管內(nèi)皮等多種途徑防治冠心病合并抑郁癥。 然而，目前冠心病合并抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，中藥藥對(duì)治療冠心病合并抑郁癥缺乏藥理毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)等實(shí)驗(yàn)研究，使得中醫(yī)藥防治“雙心病”的機(jī)制尚未完全闡明。 因此，應(yīng)在先前學(xué)者的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代先進(jìn)的科研方法進(jìn)一步明確冠心病合并抑郁癥的發(fā)病機(jī)制以及挖掘中醫(yī)藥作用新靶點(diǎn)，促進(jìn)“雙心病”臨床遣方的應(yīng)用和中藥復(fù)方的研發(fā)。