肝硬化門靜脈血栓的抗凝治療

羊東杰,譚玉勇,周鶴俊,李陳婕

羊東杰,長沙醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系 湖南省長沙市 410219

譚玉勇,周鶴俊,李陳婕,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院消化內(nèi)科 湖南省長沙市 410011

0 引言

門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)是肝硬化的常見并發(fā)癥,1年發(fā)病率4.6%-16.7%,患病率1.4%-26.1%.患病率隨著肝硬化的嚴(yán)重程度增加而增加[1].肝硬化PVT的發(fā)病率和患病率在不同的研究中是不一致的.Pan等[2]薈萃分析顯示,肝硬化PVT的合并發(fā)病率為10.42%(95%CI:8.16%-12.92%),合并患病率為13.92%(95%CI: 11.18%-16.91%).門靜脈血流緩慢、血管壁損傷和血液高凝是肝硬化患者發(fā)生PVT的危險因素.Stine等[3]報道門靜脈血流速度是預(yù)測PVT進展最強的獨立危險因素(HR: 0.86,95%CI: 0.80-0.93).門靜脈血流速度<15 cm/s與未來PVT高度相關(guān)(HR: 6.00,95%CI: 2.20-16.40,P≤0.001).門靜脈血流緩慢伴隨血管內(nèi)皮損傷有助于肝硬化患者PVT形成[4].Meta分析證實,凝血因子V Leiden突變和凝血酶原G20210A突變與肝硬化患者PVT風(fēng)險增加相關(guān)[5],而抗凝血酶、蛋白C和蛋白S濃度可能與肝硬化患者PVT的發(fā)病無關(guān)[6].PVT影響肝硬化自然史.Stine等[7]報道PVT與肝硬化患者進行性肝功能失代償(如腹水)和高死亡風(fēng)險顯著相關(guān).基于對文獻的系統(tǒng)回顧[8],在大多數(shù)臨床條件下,PVT的存在與肝硬化出血風(fēng)險之間存在正相關(guān).此外,肝移植候選者的PVT與肝移植后死亡率增加相關(guān)[9].Senzolo等[10]發(fā)現(xiàn)PVT對肝功能較差的肝硬化患者(Child-Pugh B和C相對于Child-Pugh A)的生存影響更大,這意味著PVT可能主要影響肝功能較差的肝硬化患者的預(yù)后.

盡管部分肝硬化患者PVT可自行緩解[11],但大多數(shù)患者(48%-70%)在2年內(nèi)出現(xiàn)PVT進展[12].肝硬化PVT患者使用抗凝治療的證據(jù)正在增加.在過去的十年中,許多觀察性研究強調(diào)了抗凝治療在肝硬化PVT患者中的有益作用[13,14].但由于PVT可引起門脈高壓相關(guān)出血,抗凝治療可進一步增加出血事件的風(fēng)險,因此抗凝治療在肝硬化患者中的安全性需要特別關(guān)注.

本研究旨在探討抗凝治療肝硬化PVT患者的療效和安全性.

1 材料和方法

1.1 材料 我們對2018-01/2021-12診斷為PVT的肝硬化患者進行了回顧性研究.肝硬化PVT的診斷為經(jīng)多普勒超聲評估,并經(jīng)計算機斷層掃描(computed tomography,CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)證實的門靜脈及其屬支腔內(nèi)低回聲團塊.本研究的具體納入標(biāo)準(zhǔn)為年齡≥18歲,診斷為肝硬化并伴有PVT的患者.排除標(biāo)準(zhǔn)為惡性PVT患者以及在PVT診斷時和隨訪時沒有充分臨床資料的患者.

為了分析,患者被分為兩組: 抗凝治療組和非抗凝治療組.是否進行抗凝治療由臨床醫(yī)生判定,并征得患者同意,簽署知情同意書.所有患者都進行了不定期的門診或住院隨訪,在最后一次隨訪中(截止日期2022-03),經(jīng)CT或MRI證實,PVT的演變記錄為(1)消退(完全或部分),(2)穩(wěn)定或(3)進展.PVT的演變記錄為消退的,可認(rèn)為PVT再通(完全或部分).此外,記錄隨訪期間抗凝治療的不良反應(yīng).

1.2 方法 臨床資料從患者住院病歷中收集.包括年齡、性別、肝硬化病因、腹痛和腹水的臨床表現(xiàn)、靜脈曲張出血史、內(nèi)鏡下靜脈曲張治療和手術(shù)史.同時記錄血小板計數(shù)、凝血酶原時間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、D-二聚體、抗凝血酶Ⅲ、血清總膽紅素、白蛋白和肌酐水平.并計算Child-Pugh評分和終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)評分.多普勒超聲測量門靜脈寬度、脾臟厚度及初步評估PVT,CT或MRI進一步證實PVT部位.

統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析.計量資料以mean±SD或中位數(shù)(四分位距)表示,組間比較采用t檢驗或非參數(shù)檢驗(如wilcoxon Mann-WhitneyU檢驗).計數(shù)資料以例數(shù)(百分率)[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗.采用Logistic回歸進行單因素和多因素分析.P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 患者的特征及臨床表現(xiàn) 本研究共納入84例肝硬化PVT患者.患者以男性為主(69.0%),平均年齡(54.2±9.2)歲.主要的病因是病毒感染,HBV或HCV感染51例(60.7%).隨訪的中位時間為13.0 mo (6.0-24.0).在PVT診斷時,21例(25.0%)為代償期肝硬化(Child-Pugh A),63例為失代償期肝硬化(Child-Pugh B:n=55,65.5%;Child-Pugh C:n=8,9.5%).Child-Pugh評分平均為(7.6±1.6)分,MELD評分平均為(9.3±4.8)分.大多數(shù)患者有靜脈曲張出血史(n=59,70.2%)或內(nèi)鏡下靜脈曲張治療史(n=50,59.5%),只有15例患者(17.9%)有脾切除術(shù)、脾栓塞術(shù)等手術(shù)史.在診斷PVT時,63例患者(75.0%)有腹水,18例患者(21.4%)有腹痛.門靜脈寬度為14 mm(13-17),脾臟厚度為59 mm(52-66).門靜脈血栓47例(56.0%),腸系膜上靜脈血栓29例(34.5%),脾靜脈血栓8例(9.5%),(表1).

表1 肝硬化PVT患者的特征及臨床表現(xiàn)[n(%);mean±SD;中位數(shù)(四分位距)]

2.2 抗凝治療與不抗凝治療患者的特征及PVT再通率比較 32例患者(38.1%)接受了抗凝治療.在抗凝治療組中,腹痛患者的比例更高(P=0.001),血小板計數(shù)也更高(P=0.004).非抗凝治療組的凝血酶原時間(P=0.002)、INR(P=0.003)、總膽紅素(P=0.001)和Child-Pugh評分(P=0.014)較高.抗凝治療組和非抗凝治療組患者的其他基線特征沒有明顯差異.在比較抗凝治療組(n=32)和非抗凝治療組(n=52)患者的PVT再通率時,我們發(fā)現(xiàn)抗凝治療組PVT再通率更高(50.0%vs23.1%)(P=0.010),(表2).

表2 抗凝治療與不抗凝治療肝硬化PVT患者的特征及臨床表現(xiàn)[n(%);mean±SD;中位數(shù)(四分位距)]

2.3 抗凝治療和抗凝治療的不良反應(yīng) 26例患者(81.3%)接受利伐沙班治療(13例患者: 10 mg每日1次;9例患者:15 mg每日2次,3 wk后改為20 mg每日1次;4例患者: 起始低分子肝素,后改用利伐沙班10 mg或20 mg,每日1次),1例患者(3.1%)接受低分子肝素治療,5例患者(15.6%)接受華法林治療(INR目標(biāo)2.0-3.0).研究發(fā)現(xiàn),利伐沙班15 mg每日2次,3 wk后改為20 mg每日1次治療組比10 mg每日1次PVT再通率更高(66.7%vs46.2%),但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.431).

抗凝治療的中位隨訪時間為5.5 mo(IQR: 2.3-12.8).14例患者(43.8%)抗凝治療持續(xù)時間超過6 mo.接受利伐沙班治療者中5例患者因不良反應(yīng)停止治療,其中2例出現(xiàn)腹痛,2例出現(xiàn)血尿,1例出現(xiàn)輕度消化道出血.接受華法林治療者中1例患者因輕度消化道出血停止華法林治療.6例患者停藥后其腹痛、血尿或消化道出血癥狀均改善.見表3.

表3 肝硬化PVT患者抗凝治療及抗凝治療的不良反應(yīng)

2.4 PVT再通相關(guān)因素的單因素和多因素分析結(jié)果 單因素分析顯示,抗凝治療是PVT再通的唯一獨立決定因素(HR: 0.300;95%CI: 0.116-0.773;P=0.013).多因素分析顯示,PVT再通與年齡(HR: 2.270;95%CI: 1.201-4.294;P=0.012)和抗凝治療(HR: 0.185;95%CI: 0.061-0.560;P=0.003)明顯相關(guān)(表4).

表4 Logistic回歸進行單因素和多因素分析PVT再通相關(guān)的基線預(yù)測因素

3 討論

PVT是肝硬化患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥.PVT的特征是門靜脈任何節(jié)段內(nèi)存在血栓,包括肝內(nèi)門靜脈右支和左支,也可延伸至脾靜脈或腸系膜上靜脈.在我們的研究中,有47例(56.0%)患者血栓位于門靜脈,29例(34.5%)患者血栓位于腸系膜上靜脈,8例(9.5%)患者血栓位于脾靜脈.

由于包括超聲,CT和MRI在內(nèi)的現(xiàn)代成像技術(shù)的進展,PVT的檢出率越來越高.其臨床表現(xiàn)可以從無癥狀到危及生命.雖然傳統(tǒng)上將PVT分為急性和慢性,但臨床上并不總是能夠區(qū)分兩者.一些學(xué)者認(rèn)為如果起始臨床表現(xiàn)在診斷前60天出現(xiàn),則定義PVT為急性的,但這一觀點并沒有被普遍接受[15].中國共識[16]報道,不建議根據(jù)發(fā)病時間將肝硬化PVT分為急性和慢性,相反,應(yīng)根據(jù)PVT相關(guān)的臨床表現(xiàn)進行分類.當(dāng)肝硬化患者表現(xiàn)出急性腹痛、惡心、嘔吐等癥狀時,可認(rèn)為是急性癥狀性PVT,否則,應(yīng)考慮為非急性癥狀性PVT.在我們的研究中,18例(21.4%)患者在診斷PVT時出現(xiàn)腹痛.對于非特異性腹痛,尤其是肝硬化患者,應(yīng)考慮PVT的可能.

Zhang等[17]報道,無論是單因素分析還是多因素分析,脾切除術(shù)和內(nèi)鏡下硬化治療都可以獨立預(yù)測PVT的進展.在我們的研究中,大多數(shù)患者有內(nèi)鏡下靜脈曲張治療史(n=50,59.5%),只有15例患者(17.9%)有脾切除術(shù)、脾栓塞等手術(shù)史.

肝硬化PVT患者使用抗凝治療的證據(jù)正在增加,但部分肝硬化患者PVT可自行緩解[11].Qi等[18]在14項隊列研究或隨機對照研究中發(fā)現(xiàn),一過性PVT發(fā)生率為0-70%.將數(shù)據(jù)組合起來,進行薈萃分析顯示,一過性PVT的合并發(fā)生率為39.8%(95%CI: 35.4%-44.4%).在我們的研究中,非抗凝治療組52例患者,12例患者(23.1%)PVT消退,即PVT再通率(或一過性PVT發(fā)生率)為23.1%,低于抗凝治療組.而且,無論是單因素分析還是多因素分析均顯示,抗凝治療是PVT再通的獨立決定因素.然而,在肝硬化PVT患者中,對抗凝治療的安全性仍然存在擔(dān)憂.除此之外,對于這類患者,誰應(yīng)該接受抗凝治療,使用什么藥物抗凝治療,使用多少劑量,抗凝藥物使用多長時間,目前還沒有明確的數(shù)據(jù)顯示.

文獻報道[19-25],抗凝治療者PVT再通率為28.2%-82.5%,顯著高于非抗凝治療者(2.6%-34.4%).抗凝治療者出血發(fā)生率高于非抗凝治療者,但兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異,而且報道的出血事件的嚴(yán)重程度均為輕度或中度.Wang等[26]薈萃分析顯示,抗凝治療對總的出血事件無顯著影響(RR: 0.78;95%CI: 0.47-1.30;P=0.34),而且沒有發(fā)現(xiàn)任何預(yù)測因子(如抗凝藥的種類,Child-Pugh評分,MELD評分,血小板計數(shù)以及抗凝時間)與抗凝治療后出血事件顯著相關(guān).對于肝硬化PVT患者,抗凝治療是安全有效的[1].在我們的研究中,我們發(fā)現(xiàn)抗凝患者的PVT再通率高于非抗凝患者(50.0%vs23.1%).32例抗凝患者中出現(xiàn)腹痛2例,血尿2例,消化道出血(均為輕度)2例,不良反應(yīng)發(fā)生率為18.8%,出血發(fā)生率為12.5%,消化道出血發(fā)生率為6.3%,6例患者停藥后其癥狀均改善.這些結(jié)果與文獻報道相符.

中國共識[16]建議抗凝治療的主要指征包括急性癥狀性PVT、肝移植候選者以及血栓延伸到腸系膜靜脈.Baveno Ⅶ共識[27]報道,抗凝治療推薦用于肝硬化患者伴有(1)近6 mo內(nèi)門靜脈主干完全或部分(>50%)血栓栓塞,伴或不伴腸系膜上靜脈受累;或(2)有癥狀的PVT,無論血栓栓塞范圍;或(3)PVT等待肝移植的患者,無論血栓栓塞程度和范圍.對于肝硬化和門靜脈主干輕微血栓栓塞(<50%)的患者,如果在短期隨訪(1 mo-3 mo)中進展或血栓栓塞累及腸系膜上靜脈的,應(yīng)考慮抗凝治療.在我們的研究中,32例患者(38.1%)選擇了抗凝治療.抗凝治療組患者出現(xiàn)腹痛的比例以及血小板計數(shù)均較高,而凝血酶原時間、INR、血清總膽紅素和Child-Pugh評分均較低(P<0.05).抗凝治療組和非抗凝治療組患者的其他基線特征沒有明顯差異.這意味著我們選擇了具有腹痛癥狀,而血小板計數(shù)、凝血酶原時間、INR、血清總膽紅素和Child-Pugh評分均較好的患者進行抗凝治療.

文獻報道[27],抗凝治療最好先用低分子肝素,然后用低分子肝素、或維生素K拮抗劑或直接口服抗凝劑維持.在我們的研究中,26例患者(81.3%)接受利伐沙班治療(其中4例患者: 先用低分子肝素,然后用利伐沙班10 mg或20 mg,每日一次),1例患者(3.1%)接受低分子肝素治療,5例患者(15.6%)接受華法林治療.當(dāng)進一步比較利伐沙班15 mg每日2次,3 wk后改為20 mg每日1次和利伐沙班10 mg每日1次治療肝硬化PVT患者時,我們發(fā)現(xiàn)前者具有較高的PVT再通率(66.7%vs46.2%),但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.431).

由于高達(dá)38%的肝硬化患者在PVT緩解后早期停止抗凝治療后可能會復(fù)發(fā)PVT[11,28],EASL指南[29]建議長期抗凝治療,特別是肝移植候選患者.對于肝硬化PVT患者抗凝治療究竟應(yīng)使用多長時間？Baveno Ⅶ共識[27]建議抗凝治療應(yīng)該(1)維持至PVT再通或至少6 mo;(2)在等待肝移植的患者中,PVT再通后仍繼續(xù)抗凝;(3)權(quán)衡防止復(fù)發(fā)提高生存帶來的獲益與出血帶來的風(fēng)險,對所有患者PVT再通后繼續(xù)抗凝.ACG臨床指南[30]建議肝硬化合并急性門靜脈或腸系膜靜脈血栓患者進行6 mo的抗凝治療.在等待肝移植的門靜脈或腸系膜靜脈血栓患者,6 mo后繼續(xù)抗凝治療.在我們的研究中,抗凝治療的中位隨訪時間為5.5 mo(IQR: 2.3-12.8).14例患者(43.8%)抗凝治療持續(xù)時間超過6 mo.

4 結(jié)論

總之,我們的研究結(jié)果支持在肝硬化PVT患者中使用抗凝治療,因為抗凝治療不僅安全,而且與較高的PVT再通率相關(guān).然而,由于回顧性研究偏倚的存在,需要更多大樣本、前瞻性研究來證實這些結(jié)論并評估其他結(jié)果.

文章亮點

實驗背景

門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)是肝硬化的常見并發(fā)癥,患病率隨著肝硬化的嚴(yán)重程度增加而增加.PVT與肝硬化患者進行性肝功能失代償(如腹水、出血)和高死亡風(fēng)險顯著相關(guān).肝硬化PVT患者使用抗凝治療的證據(jù)正在增加.但由于PVT可引起門脈高壓相關(guān)出血,抗凝治療可進一步增加出血事件的風(fēng)險,因此抗凝治療在肝硬化患者中的安全性需要特別關(guān)注.

實驗動機

本篇論文研究的主題是抗凝治療肝硬化PVT患者的有效性和安全性.明確哪些肝硬化PVT患者應(yīng)該接受抗凝治療,使用什么藥物抗凝治療,使用多少劑量,抗凝藥物使用多長時間,是否有效安全.這些對規(guī)范肝硬化PVT抗凝治療,提高肝硬化PVT再通率,改善肝硬化PVT患者的病情及預(yù)后提供臨床依據(jù).

實驗?zāi)繕?biāo)

本篇論文研究的主要目標(biāo)是抗凝治療肝硬化PVT是否有效安全,最后的結(jié)論也證實抗凝治療不僅安全,而且有較高的PVT再通率,為肝硬化PVT的治療提供了臨床依據(jù).

實驗方法

本篇論文采用回顧性研究方法,收集2018-01/2021-12診斷為PVT的肝硬化患者臨床資料及最后一次(截止日期2022-03)門診或住院隨訪的計算機斷層掃描或磁共振成像結(jié)果,經(jīng)多種統(tǒng)計學(xué)方法進行處理,得出一些有臨床意義的結(jié)果.

實驗結(jié)果

本篇論文的研究基本達(dá)到研究目標(biāo).研究發(fā)現(xiàn),大部分肝硬化PVT的患者血栓位于門靜脈.21.4%的患者在診斷PVT時出現(xiàn)腹痛,可認(rèn)為是急性癥狀性PVT,其余均為非急性癥狀性PVT.無論是單因素分析還是多因素分析均顯示,抗凝治療是PVT再通的獨立決定因素.抗凝患者的PVT再通率高于非抗凝患者(50.0%vs23.1%).32例抗凝患者中出現(xiàn)腹痛2例,血尿2例,消化道出血(均為輕度)2例,不良反應(yīng)發(fā)生率為18.8%,出血發(fā)生率為12.5%,消化道出血發(fā)生率為6.3%,6例患者停藥后其癥狀均改善.在選擇抗凝治療時,我們選擇了具有腹痛癥狀,而血小板計數(shù)、凝血酶原時間、INR、血清總膽紅素和Child-Pugh評分均較好的患者進行抗凝治療.大部分患者(81.3%)接受利伐沙班治療,利伐沙班15 mg每日2次,3 wk后改為20 mg每日1次似乎比利伐沙班10 mg每日1次治療肝硬化PVT患者時,具有較高的PVT再通率(66.7%vs46.2%),但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.431),尚需擴大樣本量進一步證實.43.8%的患者抗凝治療持續(xù)時間超過6 mo.本篇論文的結(jié)果基本回答了對于肝硬化PVT患者,誰應(yīng)該接受抗凝治療,使用什么藥物抗凝治療,使用多少劑量,抗凝藥物使用多長時間,是否有效安全.

實驗結(jié)論

本研究認(rèn)為抗凝治療有效且安全.對于急性癥狀性PVT,且肝功能尚可的肝硬化PVT患者,無疑是應(yīng)該積極抗凝治療.標(biāo)準(zhǔn)劑量的利伐沙班,超過6 mo的長期抗凝,是有效安全的.為肝硬化PVT患者的抗凝治療提供了臨床依據(jù).

展望前景

通過回顧性和前瞻性研究肝硬化PVT患者的抗凝治療情況,規(guī)范肝硬化PVT抗凝治療,提高肝硬化PVT再通率,改善肝硬化PVT患者的病情及預(yù)后.