慢性粒單核細胞白血病轉化純紅白血病1例

龐雯文 劉 莉 劉曉燕 劉 盼 周芙玲

(武漢大學中南醫(yī)院血液內科,湖北省武漢市 430071)

慢性粒單核細胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia,CMML) 是一種起源于造血干細胞,表現(xiàn)為持續(xù)性外周血單核細胞增多,一系或多系細胞發(fā)育不良的侵襲性髓系惡性腫瘤。CMML轉化為急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)的風險為15%～20%[1]。轉化為AML的危險因素有外周血原始細胞高、紅細胞輸注依賴、高危細胞遺傳學改變(攜帶+8、-7、7q-和復雜核型)、髓系腫瘤相關基因(ASXL1、RUNX1、NRAS、SETBP1、DNMT3A和NPM1)突變[1-2]。CMML患者轉化為AML后中位生存期僅6個月,1年、3年、5年生存率分別為25%、9%、6%,異基因造血干細胞移植能在一定程度上延長患者的生存期[3]。

純紅白血病(pure erythroid leukemia,PEL)是早期紅系前體細胞的增殖失控、原始紅細胞分化受阻,導致紅系前體細胞生存時間延長、無限增殖的一種疾病。PEL是一種少見的急性白血病,在所有類型AML中的占比不到1%[4],是AML中的非特殊類型或少見的不另作特定分類型。PEL可為原發(fā)性,即denovoPEL,也可出現(xiàn)于細胞毒性藥物治療后或髓系腫瘤的急變期[如骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasm,MPN)、慢性粒細胞白血病],其中既往伴有骨髓增生異常相關變化的AML者更多見[5]。PEL的生物學特性及臨床發(fā)展過程與其他紅系增多的急性白血病明顯不同,其更接近于骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS),在老年人中發(fā)病率更高,對于攜帶染色體復雜核型的老年MDS患者,骨髓檢查中若異常原始紅細胞比例持續(xù)增高需警惕PEL的發(fā)生[6]。然而,臨床上,在CMML患者治療過程中較少觀察到紅系發(fā)育不良和成熟受阻,亦未見有關CMML轉化為純紅白血病的病例報告。鑒于PEL的罕見性及該病的不良預后,本文報告1例CMML骨髓完全緩解后轉化為PEL的病例,以加深臨床醫(yī)生對PEL的認識,在CMML診療過程中及時識別PEL的轉化。

1 病例資料

患者男性,65歲,因肛周流膿2周于2020年6月27日入住我院?；颊呷朐呵?周無明顯誘因出現(xiàn)肛周流膿,膿液較少,伴局部壓痛,無紅腫、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭暈、乏力等不適,未做處理。既往有高血壓病史30余年,收縮壓最高為160 mmHg,舒張壓不詳,平素口服倍他樂克、硝苯地平緩釋片,血壓控制尚可;有糖尿病病史3年,口服阿卡波糖治療,血糖控制尚可;否認家族遺傳病史及腫瘤病史。入院時體格檢查:神清、精神可,貧血貌,全身皮膚黏膜未見瘀點、瘀斑,淺表淋巴結未觸及腫大,胸骨無壓痛,雙肺未聞及干濕啰音,肋下未觸及肝脾,肛門外觀正常,截石位 3點鐘可見一外口,沿外口向內可觸及一硬條索狀物,內口距肛緣約3 cm,肛門括約肌收縮可,齒線上下未觸及明顯腫物,指套退出無染血,余查體無特殊。入院后(2020年6月28日),血常規(guī)檢查提示全血細胞減少:白細胞計數為2.74×109/L,單核細胞計數為0.53×109/L,單核細胞比例為19.30%,血紅蛋白水平為84 g/L,血小板計數為80×109/L。2020年7月2日外周血細胞涂片提示原始粒細胞比例為2.0%,單核細胞比例增高(21.0%);骨髓涂片提示原始粒細胞比例為7.5%,早幼粒細胞比例為10.5%,中幼粒細胞比例為18.0%,單核細胞比例為28.0%,以異常單核細胞為主,可見微小巨核細胞(見圖1);骨髓活檢提示單核細胞增多,偶見分葉核巨核細胞;骨髓免疫組化檢測結果提示少量細胞CD34(+)、CD117(+)、髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)(+)、配對盒蛋白5(paired box protein 5,PAX5)(+)、CD3(+),較多細胞溶菌酶(+),可見CD42b+巨核細胞。骨髓標本流式細胞免疫分型結果提示CD34+髓系幼稚細胞占有核細胞的4.1%,單核細胞占有核細胞的9.3%,其中93.0%為偏幼稚單核細胞,表達CD34、CD56、CD13、HLA-DR、CD36、CD33,部分表達CD117,不表達CD15、CD16、CD11b。骨髓標本熒光原位雜交(fluorescenceinsituhybridization,FISH)結果提示24.0%細胞7q-(+),未見+8異常,未見 P53(17p13)缺失。骨髓標本髓系腫瘤相關基因(ASXL1、TET2、SRSF2、RUNX1、NRAS)突變檢測均為陰性。入院診斷為:(1)CMML-1,發(fā)育異常型CMML,中危-1或中危-2,伴高危細胞遺傳學改變,存在7q-(+)(診斷標準參照文獻[7]);(2)肛瘺。2020年7月10日,患者于結直腸外科行肛周膿腫切開+肛瘺掛線術治療,術后轉入血液內科。2020年7月29日,開始給予地西他濱治療(30 mg/d,1次/d,每個周期的第1天至第5天治療,28 d為1個周期)。予地西他濱治療2個周期后,復查骨髓涂片可見紅系病態(tài)造血,占18.0%(見圖2A及圖2B)。地西他濱化療4個周期后復查相關指標,其中血常規(guī)檢查提示白細胞計數為3.5×109/L,單核細胞計數為0.2×109/L,血紅蛋白水平為88 g/L,血小板計數為314×109/L,中性粒細胞計數為2.4×109/L;外周血涂片提示原始細胞比例為0,單核細胞比例為3.0%;骨髓涂片提示原始細胞比例為1.0%,單核細胞比例為1.0%,紅系比例增高伴巨幼樣變(見圖2C及圖2D)。參照MDS國際工作組標準(2006)[8],患者的療效評估為骨髓完全緩解。繼續(xù)行地西他濱治療3個周期后,患者出現(xiàn)持續(xù)高熱,伴乏力、食欲不振,無咳嗽、咳痰,無尿頻、尿急、皮膚黏膜出血、口腔出血等表現(xiàn)。復查相關指標,其中血常規(guī)檢查提示白細胞計數為2.30×109/L,中性粒細胞計數為1.73×109/L,單核細胞計數為0.3×109/L,血紅蛋白水平為69.8 g/L,血小板計數為18×109/L;骨髓涂片提示紅系前體細胞占86.0%,原始紅細胞占76.0%,過碘酸-雪夫染色(++++)(見圖3);骨髓標本流式細胞免疫分型結果提示有核紅細胞占有核細胞的32.2%,紅系前體細胞占有核細胞的22.3%,表達CD117、CD71、CD36,部分表達CD33、GlyA、CD38、HLA-DR和CD64,單核細胞比例及表型正常;骨髓活檢提示幼稚細胞增多,紅系增多;骨髓免疫組化檢測結果提示白血病細胞CD34(+)、MPO(+)、溶菌酶(+)、CD117(+)、E-鈣黏蛋白(+)、CD235a(+)、CD3(-)、PAX5(-)、CD42b(-)(見圖4);骨髓標本FISH結果提示25.0%細胞呈四倍體信號,32.0%細胞7q-(+),31.0%細胞7號單體缺失。綜合臨床表現(xiàn)及復查結果,診斷為CMML轉化PEL?；颊叱掷m(xù)高熱,降鈣素原水平為0.92 ng/mL,白細胞介素6水平為23.39 pg/mL,G試驗提示真菌(1-3)-β-D葡聚糖定量水平為24.60 pg/mL,血紅蛋白水平為50.0 g/L、血小板計數為14×109/L,給予抗感染、升白細胞、輸血、護肝、止血等支持治療,但患者的血小板危象及感染未能控制,病情進一步惡化,于確診CMML轉化PEL 1周后死亡。

圖1 患者治療前的骨髓涂片結果(Wright-Giemsa染色,×1000)

圖2 患者經地西他濱治療后的骨髓涂片結果(Wright-Giemsa染色,×1 000)

圖3 患者轉化為PEL時的骨髓涂片結果

圖4 患者轉化為PEL時的骨髓免疫組化檢測結果(二氨基聯(lián)苯胺染色,×200)

注:A、B為同一患者的骨髓涂片結果,均提示單核細胞比例增高,以異常單核細胞(紅色箭頭標注)為主,包漿豐富,富含紫紅色顆粒,胞核折疊、扭轉、切跡明顯,核染色質細致,核仁隱約可見,可見微小巨核細胞(黑色箭頭標注)。

注:A、B為地西他濱治療2個周期后的骨髓涂片結果,可見紅系發(fā)育不良,此類細胞大小不一,部分細胞體積大,細胞質豐富,病態(tài)造血占18.0%(紅色箭頭標注);C、D為地西他濱治療4個周期后的骨髓涂片結果,可見紅細胞發(fā)育不良伴巨幼樣變(紅色箭頭標注)。

2 討 論

CMML是一種重疊了髓系發(fā)育異常和過度增生兩種形態(tài)學特點的惡性克隆性髓系腫瘤,在第3版WHO髓系腫瘤分類中被歸為MDS/MPN這一新亞類[9]。按照FAB協(xié)作組分型標準,CMML可分為發(fā)育異常型 CMML(白細胞計數<13×109/L)、增殖型CMML(白細胞計數≥13×109/L)。其中,增殖型CMML與RAS通路高頻突變和預后不良相關[10-11]。按照2016年第4版WHO髓系腫瘤分類修訂版,可依據外周血和骨髓中原始細胞比例將CMML分為以下3型:(1)外周血中原始細胞比例<2.0%和/或骨髓中原始細胞比例<5.0%者,診斷為CMML-0;(2)外周血中原始細胞比例為2.0%～4.0%和/或骨髓中原始細胞比例為5.0%～9.%者,診斷為CMML-1;(3)外周血中原始細胞比例為5.0%～19.0%,和/或骨髓中原始細胞比例為10.0%～19.0%,和/或有Auer小體,診斷為CMML-2[6]。由于區(qū)分CMML-0和CMML-1的價值小,第5版WHO髓系腫瘤分類取消了CMML-0這一亞型[12]。本例患者誘導治療前外周血原始粒細胞比例為2.0%,骨髓中原始粒細胞比例為7.5%,故診斷為CMML-1。隨著人們對疾病特征的認識提高和分子遺傳學的發(fā)展,第5版WHO髓系腫瘤分類將CMML診斷標準中的外周血單核細胞計數從≥1.0×109/L調整為≥0.5×109/L,并強調了對單核細胞亞群的檢測[12]。人單核細胞亞群可分為CD14+/CD16-(經典型)、CD14+/CD16+(中間型)和CD14low/CD16+(非經典型)3種,在健康人群中,經典型占比為85.0%,而在CMML患者中,經典型占比高達94.0%[12]。

1917年,Di Guglielmo首次描述了未成熟細胞增殖僅存在于紅系而在髓系原始細胞未見增多的罕見侵襲性疾病,即Di Guglielmo病[5]。在2001年WHO髓系腫瘤分類中,紅系前體細胞相關白血病包括急性紅白血病(FAB分型為M6a)和PEL(FAB分型為M6b)。第4版WHO髓系腫瘤分類剔除紅白血病后,PEL是唯一的紅系前體細胞相關白血病類型[4]。PEL男女性患者比例為2 ∶1,denovoPEL占比為30.0%～60.0%,約有40.0%的患者存在髓系腫瘤病史,主要包括MPN、CMML和MDS,約10.0%的患者接受過細胞毒性藥物治療[5,13-15]。本例患者在轉化為PEL前接受去甲基化治療而非細胞毒性治療,CMML轉化為PEL發(fā)生于CMML確診后7個月。目前尚無CMML轉化為PEL的病例報告,且既往有關PEL的隊列研究未報告從髓系腫瘤或細胞毒性治療至轉化PEL的時間。本文或可為更全面地認識PEL的病史、轉化因素和病程提供新的臨床依據。

PEL的形態(tài)學改變?yōu)榧t系發(fā)育阻滯在紅系前體或原始紅細胞階段,并失去成熟的能力,診斷須滿足紅系前體細胞比例>80.0%、原始紅細胞比例>30.0%。應注意與以紅系增生為特點的疾病或情況進行鑒別,包括巨幼細胞性貧血、促紅細胞生成素治療后、MDS或MPN伴紅系增生,以及其他以紅系和巨核系增生為潛在表現(xiàn)的疾病。在本病例中,患者接受7個周期的CMML相關治療后進行復查,骨髓涂片結果顯示紅系前體細胞占86.0%(>80.0%)、原始紅細胞占76.0%(>30.0%),且過碘酸-雪夫染色呈強陽性(提示為紅系細胞),骨髓免疫組化檢測結果顯示紅系標記E-鈣黏蛋白和CD235a陽性,骨髓活檢組織形態(tài)學也符合PEL的診斷標準。該患者在治療期間使用了地西他濱,但病程<2年,可基本排除治療相關性白血病[16-17],可明確診斷為CMML轉化PEL。該患者在地西他濱治療2個周期后復查骨髓涂片,結果提示紅系病態(tài)造血顯著增高至18.0%,可見患者在治療早期已存在紅系發(fā)育不良的表現(xiàn),但由于此時仍處于CMML治療期間,地西他濱對病態(tài)造血本身有干預作用,CMML轉化為PEL的情況可能容易被忽略。

由于血液稀釋、紅細胞裂解等原因,流式細胞儀可能無法真實地反映各細胞群比例及其免疫表型,因此需要進行骨髓免疫組化檢測明確紅系細胞所處的階段。在紅系發(fā)育的早期,與鐵代謝相關的CD71和鐵蛋白H具有相對特異陽性。E-鈣黏蛋白在紅系前體細胞中表達陽性,但也可在其他譜系中表達。CD36在紅系前體細胞中表達陽性,但也可見于單核細胞和巨核細胞系。血紅蛋白、糖蛋白A(CD235a)和血影蛋白陽性多見于成熟紅系[4,18]。復雜核型在PEL中非常普遍,涉及的常見異常核型包括超二倍體、亞二倍體、5q-、7q-、17p-[19],均屬于高危細胞遺傳學類別。本例患者初診CMML時骨髓FISH提示染色體7q-,轉化為PEL后染色體仍然檢出7q-,并出現(xiàn)四倍體,符合PEL的異常核型表現(xiàn)。與其他類型白血病相比,在PEL中TP53基因異常的比例高達92.0%,且在TP53基因異常的患者中,有73.0%同時出現(xiàn)由17號染色體異常引起的TP53基因突變和TP53基因缺失,提示TP53基因異?？赡茉赑EL中發(fā)揮關鍵作用,且涉及多種病理信號通路[13]。另外,有部分患者檢測出ASXL1、PTPN11、DNMT3A基因突變,而NPM1、CEBPA、FLT3-ITD、NRAS基因突變較少見。此外,本例患者初診CMML時未出現(xiàn)TP53基因等PEL常見基因突變,推測相關突變可能發(fā)生在疾病治療轉化過程中,而該患者在化療期間及轉化為PEL后未行二代測序等基因突變檢測,不能排除在CMML治療期間已經出現(xiàn)造血干/祖細胞的基因或分子學改變。

PEL的治療方案尚未統(tǒng)一,當前可采納的方案包括強化化療、去甲基化治療、異基因造血干細胞移植和支持治療[13-14]。不論采取哪一種治療方案,獲得完全緩解的患者較少,且中位生存期約3個月,去甲基化治療在生存獲益上并無優(yōu)勢[14]。此外,B細胞淋巴瘤2抑制劑維奈托克是可供CMML和繼發(fā)于CMML后的AML患者選擇的治療方案,但此方案并不能改善患者預后,仍需進一步研究以證實其療效[20]。本例患者在轉化為PEL后出現(xiàn)全血細胞減少,合并重度感染,一般狀態(tài)差,僅予支持治療,其病情進展迅速,于確診PEL 1周后死亡,這也反映本病惡性程度高。

總之,PEL是一種罕見且侵襲性高的疾病,應更早識別PEL的轉化,以及時調整治療藥物。雖然在生物學特性方面,沒有確切的證據表明CMML與PEL有關聯(lián),但是當CMML伴隨紅系前體細胞增多時,有必要警惕發(fā)展為PEL的可能。鑒于PEL惡性程度高且預后差,亟須探索標準化治療方案。