基于數(shù)據(jù)挖掘淺析龐宇舟教授臨床論治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律▲

吳 笛 李 統(tǒng) 羅業(yè)浩 唐秀松 羅筱凡 李宏一 龐宇舟

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)廣西壯醫(yī)應(yīng)用基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣西南寧市 530001;2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)瑞康臨床醫(yī)學(xué)院,廣西南寧市 530001)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種慢性自身免疫性疾病,以滑膜持續(xù)性增生、關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性破壞為主要病理特征[1]。在我國(guó),RA的發(fā)病率為0.3%～0.4%,若患者未及時(shí)接受規(guī)范治療最終可發(fā)展為關(guān)節(jié)畸形,導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失[2]。甲氨蝶呤等合成藥物是RA患者的一線治療用藥,其可有效降低疾病活動(dòng)度,但存在副作用嚴(yán)重等問題,易造成患者不耐受而停止用藥[3-5]。近年的臨床研究發(fā)現(xiàn),祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療RA具有一定療效,其治療方法包括中藥內(nèi)服、外用或中醫(yī)、壯醫(yī)外治法等,均顯示出較好的療效[6-7]。龐宇舟教授作為壯醫(yī)學(xué)學(xué)科帶頭人、第六批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師,對(duì)中醫(yī)、壯醫(yī)治療RA等具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。龐宇舟教授認(rèn)為,毒虛致病是RA發(fā)病的核心[8]。本研究收集了龐宇舟教授診治RA患者的中藥處方,并采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),分析總結(jié)龐宇舟教授臨床論治RA的用藥經(jīng)驗(yàn),旨在揭示藥物之間的相互規(guī)律,為RA的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 收集2019年7月至2021年12月龐宇舟教授于門診診治的RA患者的病歷資料,記錄并整理處方中涉及的藥物種類、藥物使用頻次,以及藥物的藥性、藥味、歸經(jīng)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)確診為RA;(2)診療信息及處方用藥記錄完整,治療后患者的臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn);(3)處方治療目標(biāo)為RA。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)治療期間同時(shí)采用其他藥物或療法治療RA者;(2)關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形、關(guān)節(jié)功能難以恢復(fù)者;(3)合并其他風(fēng)濕免疫性疾病或嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范 參考《中華人民共和國(guó)藥典一部》[9]和《中藥學(xué)》[10],對(duì)處方中涉及的中藥進(jìn)行規(guī)范化處理。相同藥物不以地域、炮制方法、別稱區(qū)分。如煅瓦楞子統(tǒng)一為瓦楞子,淮山統(tǒng)一為山藥,生地黃統(tǒng)一為地黃,仙靈脾統(tǒng)一為淫羊藿,藥性微寒、微溫等統(tǒng)一為寒、溫。

1.4 建立數(shù)據(jù)庫(kù) 將納入的病例處方錄入Microsoft Excel軟件中,采用雙人雙錄入、由第三人復(fù)核的方法確保數(shù)據(jù)真實(shí)準(zhǔn)確。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Microsoft Excel軟件統(tǒng)計(jì)處方涉及的藥物種類、藥物使用頻次,以及藥物的藥性、藥味、歸經(jīng);運(yùn)用SPSS Modeler 18.0軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析并繪制出可視化網(wǎng)絡(luò)圖,可視化網(wǎng)絡(luò)圖中連線越粗表示關(guān)聯(lián)性越強(qiáng);運(yùn)用SPSS 26.0軟件的聚類功能對(duì)處方中的高頻藥物進(jìn)行聚類分析,聚類方法采用組間連接,測(cè)量區(qū)間采用皮爾遜相關(guān)性,以樹狀圖展示結(jié)果。頻率1=單味藥用藥頻次/總體用藥頻次,頻率2=單味藥用藥頻次/總醫(yī)案數(shù)。將使用頻次≥15次的前20味中藥作為高頻藥物。

2 結(jié) 果

2.1 高頻藥物使用頻次的分析結(jié)果 共納入有效方劑46首,涉及中藥111味,使用頻次799次,平均每個(gè)方劑含17味中藥,其中使用頻次最高者為甘草,共計(jì)45次;頻率1為5.63%,頻率2為97.83%。20味高頻藥物見表1。

表1 中藥治療RA的高頻藥物(使用頻次≥15次)

2.2 高頻藥物的藥性、藥味、歸經(jīng)和功效分析結(jié)果

2.2.1 高頻藥物藥性分析:20味高頻藥物的藥性以溫為主,其余依次為平、寒、熱。見圖1。

圖1 高頻藥物藥性構(gòu)成

2.2.2 高頻藥物的藥味分析:20味高頻藥物的藥味以辛為主,其余依次為甘、苦、酸、咸。見圖2。

圖2 高頻藥物藥味構(gòu)成

2.2.3 高頻藥物的歸經(jīng)分析:20味高頻藥物共歸10經(jīng),其中以脾經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)、肝經(jīng)為主。見圖3。

圖3 高頻藥物歸經(jīng)構(gòu)成

2.2.4 高頻藥物的功效分類分析:20味高頻藥物以補(bǔ)虛藥、解表藥居多。見圖4。

圖4 高頻藥物功效構(gòu)成

2.3 高頻藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果 針對(duì)高頻藥物建立關(guān)聯(lián)規(guī)則模型,設(shè)置條件為支持度≥60%、置信度≥95%、最大前項(xiàng)數(shù)=2。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示,共有10組關(guān)聯(lián)藥物組合,以甘草-桂枝、甘草-當(dāng)歸、甘草-白芍等藥物組合出現(xiàn)的方劑數(shù)居多,見表2。關(guān)聯(lián)強(qiáng)度>15的藥物組合中,以甘草-桂枝、甘草-當(dāng)歸、甘草-白芍、桂枝-附子等藥物組合的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng),見圖5。

圖5 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可視化網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 高頻藥物的聚類分析結(jié)果 聚類分析共得出5組藥物組合:第一組為乳香、沒藥、當(dāng)歸,第二組為白術(shù)、麻黃、知母、附子、大棗、生姜、白芍、防風(fēng)、桂枝,第三組為甘草,第四組為秦艽、獨(dú)活、川芎、威靈仙、牛膝,第五組為茯苓、細(xì)辛。上述聚類方的組合可體現(xiàn)龐宇舟教授治療RA時(shí)注重祛邪解毒、扶正補(bǔ)虛的治療大法。見圖6和表3。

圖6 高頻藥物聚類分析樹狀圖

表3 高頻藥物的聚類分析結(jié)果

3 討 論

RA在中醫(yī)學(xué)中屬于“痹癥”的范疇,《黃帝內(nèi)經(jīng)》中述:“風(fēng)、雨、寒、熱,不得虛,邪不能獨(dú)傷人,卒然逢疾風(fēng)暴雨而不病者,蓋無虛,故邪不能獨(dú)傷人,此必因虛邪之風(fēng),與其身形,兩虛相得,乃客其形?！庇衷?“風(fēng)、寒、濕三氣雜至合而為痹?！盵11]中醫(yī)認(rèn)為,風(fēng)寒濕邪雜合而至,若人體正氣虧虛則外邪趁機(jī)侵襲人體發(fā)為痹癥;治療原則亦相應(yīng)地以祛風(fēng)散寒、除濕通痹為主[12]。壯醫(yī)將RA歸于“發(fā)旺”的范疇;發(fā)旺是一種肌肉關(guān)節(jié)疼痛、麻木、重著、關(guān)節(jié)屈伸不利,甚者腫脹變形的疾患。壯族地區(qū)由于特殊的地理環(huán)境和濕熱的氣候環(huán)境,古時(shí)曾被稱為“蠱毒之鄉(xiāng)”“瘴毒之鄉(xiāng)”。壯醫(yī)將一切能引發(fā)疾病的因素稱為“毒”,常見的毒有痧毒、瘴毒、蠱毒、風(fēng)毒、濕毒、蛇毒、食物毒等[13],“毒”可導(dǎo)致人體三氣不能同步,是最常見、最主要的致病因素[14]。龐宇舟教授認(rèn)為,“發(fā)旺”因感受邪毒、正氣虛弱、情志失調(diào)引起[15]。風(fēng)、寒、濕、熱等邪毒在人體虛弱時(shí)侵襲人體,阻滯龍路、火路,使氣血不暢,痹阻關(guān)節(jié),發(fā)為本病;先天不足或后天調(diào)攝失宜,人體虛弱而引起氣血不足,發(fā)為本病;情志失調(diào),氣血運(yùn)行不暢,火路網(wǎng)絡(luò)阻滯而出現(xiàn)筋骨肌肉關(guān)節(jié)疼痛或麻木,發(fā)為本病。邪毒損傷龍路、火路,網(wǎng)絡(luò)阻滯,筋骨肌肉失養(yǎng),而發(fā)為本病,其病機(jī)歸于毒和虛兩大因素。毒為發(fā)病之因,虛為發(fā)病之本,龐宇舟教授基于壯醫(yī)“毒虛致病論”強(qiáng)調(diào)以解毒為核心,補(bǔ)虛為根本,以祛邪解毒、扶正補(bǔ)虛為治療大法,扶正祛邪相結(jié)合,標(biāo)本兼顧,臨床療效顯著,為痹癥的治療提供新思路及方法[16]。

本研究結(jié)果顯示,在納入的46首R(shí)A治療方劑中,龐宇舟教授喜用甘草、桂枝、當(dāng)歸、白芍、附子、防風(fēng)、威靈仙等,藥性多屬溫、平;藥味偏向于辛、甘;主要?dú)w脾經(jīng)、心經(jīng),其次為肺經(jīng)、肝經(jīng)。龐宇舟教授認(rèn)為,毒、虛是“發(fā)旺”的病機(jī)關(guān)鍵,外感風(fēng)、寒、濕等毒邪為發(fā)病的外因,遣方用藥時(shí)性味多辛散甘溫,針對(duì)性地運(yùn)用解表藥、祛風(fēng)除濕藥、活血化瘀藥、清熱藥,祛除侵犯人體的風(fēng)、寒、濕等邪毒;另外,正氣不足、氣血虧虛導(dǎo)致的機(jī)體“虛”乃是痹癥發(fā)病的內(nèi)因,人體五臟中,心為氣血之大主,脾胃為后天之本,水谷精微經(jīng)脾胃的運(yùn)化化生為氣血精氣,任何氣血虧虛之疾病均有其心脾兩臟的不足,心脾健旺,則氣血調(diào)和,故補(bǔ)氣養(yǎng)血應(yīng)著重從心、脾二臟入手[17]。因此,臨床上治療痹癥時(shí)應(yīng)注重使用補(bǔ)益心脾氣血的藥物。可見,解毒補(bǔ)虛是龐宇舟教授治療痹癥的總體原則。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示,置信度>95%的關(guān)聯(lián)藥物有甘草、防風(fēng)、桂枝、附子、白芍、當(dāng)歸,以甘草、桂枝的出現(xiàn)頻次最高。甘草性平味甘,歸于心、肺、脾、胃經(jīng),具有清熱解毒、緩急止痛等功效,用以治療四肢拘急攣痛,療效甚佳。桂枝藥味辛、甘,性溫,入心、肺及膀胱經(jīng),具有溫經(jīng)通絡(luò)等功效,常用于治療關(guān)節(jié)痹痛等諸痛癥,在治療寒凝血滯引起的關(guān)節(jié)肢體疼痛方面療效顯著[18]。本研究共得出關(guān)聯(lián)藥物組合10組,其中甘草與其他藥物組合有:甘草-白芍,甘草-白芍、桂枝,甘草-防風(fēng),甘草-桂枝,甘草-當(dāng)歸,甘草-當(dāng)歸、桂枝,甘草-附子,甘草-附子、桂枝。甘草-白芍,甘草-白芍、桂枝,甘草-桂枝可調(diào)和營(yíng)衛(wèi),舒筋止痛;甘草-防風(fēng)可解表止痛;甘草-當(dāng)歸及甘草-當(dāng)歸、桂枝可補(bǔ)益氣血,活血止痛;甘草-附子及甘草-附子、桂枝可溫經(jīng)散寒止痛。另外,桂枝與其他藥物組合中,桂枝-附子及桂枝-附子、甘草可溫經(jīng)散寒止痛,治療風(fēng)寒濕痹癥具有顯著的療效。上述藥物組合證實(shí)了龐宇舟教授治療RA主張使用祛風(fēng)散寒、清熱除濕、活血化瘀等中藥以達(dá)到解毒的目的,兼用補(bǔ)益心脾、補(bǔ)益肝腎之藥物補(bǔ)虛,振奮人體正氣,以助祛除毒邪,從而確立解毒補(bǔ)虛之治療大法。

本研究聚類分析結(jié)果顯示,龐宇舟教授臨床上治療RA的用藥配伍規(guī)律為:(1)第一組,乳香、沒藥、當(dāng)歸。乳香、沒藥具有活血化瘀止痛之功效,當(dāng)歸可活血止痛,三藥合用,長(zhǎng)于治療風(fēng)濕痹痛、筋脈拘攣之癥。(2)第二組,白術(shù)、麻黃、知母、附子、大棗、生姜、白芍、防風(fēng)、桂枝。此配伍為桂枝芍藥知母湯原方加大棗而成,其中桂枝歸膀胱經(jīng),能調(diào)節(jié)水液,通陽(yáng)化濕;白芍味酸,有收斂的作用,能和陰止痛;知母性寒,功效以清熱陰為主;麻黃、防風(fēng)可祛風(fēng);生姜可降逆止嘔;附子性熱,能溫經(jīng)散寒;白術(shù)味苦,有清泄、燥濕的作用;大棗可補(bǔ)中益氣養(yǎng)血;甘草性平,能調(diào)和諸藥。故該方可散寒除濕,能緩解肢節(jié)麻木疼痛、腳腫等癥狀,常用于緩解風(fēng)濕痹痛[19]。(3)第三組,甘草。甘草可補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、緩急止痛、調(diào)和諸藥,臨床上用于治療四肢關(guān)節(jié)拘急攣痛療效甚佳。(4)第四組,秦艽、獨(dú)活、川芎、威靈仙、牛膝。該藥物組合的基礎(chǔ)方為獨(dú)活寄生湯,獨(dú)活寄生湯主治痹癥日久、肝腎虧虛、氣血不足之證;其中獨(dú)活藥味辛、苦,性微溫,長(zhǎng)于祛除筋骨之間的風(fēng)寒濕邪,治療痹癥日久;秦艽、威靈仙可祛風(fēng)除濕,通筋絡(luò)而利關(guān)節(jié);牛膝具有補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)壯筋骨的功效,長(zhǎng)于活血而通利肢節(jié)筋脈;川芎養(yǎng)血和血,具有補(bǔ)肝腎、益氣血之功。川芎、牛膝寓“治風(fēng)先治血,血行風(fēng)自滅”之意。此方祛邪兼顧扶正,主治痹證日久耗傷氣血之證,以及臨床見手足攣急或關(guān)節(jié)屈伸不利,肢體麻木不仁之癥[20]。(5)第五組,茯苓、細(xì)辛。茯苓淡滲利濕,細(xì)辛祛風(fēng)散寒、止痛,用于祛除風(fēng)寒濕痹癥之風(fēng)寒濕邪,從而達(dá)到治療目的。

綜上,龐宇舟教授臨床論治RA的原則主要為解毒補(bǔ)虛,高頻用藥為甘草、桂枝、當(dāng)歸、白芍、附子、防風(fēng)、威靈仙、白術(shù)、大棗、知母、茯苓等散寒除濕、通痹止痛的藥物,常用組方以桂枝芍藥知母湯及獨(dú)活寄生湯為基礎(chǔ)并根據(jù)患者病情隨證加減。本研究亦存在不足,如納入病例數(shù)量較少,未能深入研究患者疾病證候與藥物之間的關(guān)系等,未來將針對(duì)上述問題開展進(jìn)一步研究。