腦出血早期血腫擴(kuò)大的相關(guān)因素研究新進(jìn)展

雷 彪 于蓬勃 屈 香 綜述 王曉峰 審校

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）指原發(fā)性非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，是目前全球主要的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)之一[1]。本文從ICH 早期血腫擴(kuò)大與預(yù)后的相關(guān)性、早期血腫擴(kuò)大的影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室及臨床的影響因素等闡述ICH早期血腫擴(kuò)大相關(guān)因素的研究進(jìn)展，為ICH診治提供新思路。

1 早期血腫擴(kuò)大和ICH預(yù)后的相關(guān)性

ICH 病人早期血腫擴(kuò)大發(fā)生率在38%～73%。早期血腫擴(kuò)大定義為從首次CT掃描開(kāi)始計(jì)算，24 h內(nèi)血腫體積量增大＞33%或絕對(duì)增多＞12.5 ml[2，3]。血腫的擴(kuò)大可能以級(jí)聯(lián)的方式發(fā)生，最初的出血導(dǎo)致周?chē)艿睦^發(fā)性破裂，從而導(dǎo)致持續(xù)的出血[2]。最新研究表明，ICH是一個(gè)動(dòng)態(tài)事件，及早識(shí)別有血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)的病人進(jìn)行精準(zhǔn)治療可以改善病人的預(yù)后[3]。因此，采取措施防止血腫進(jìn)一步擴(kuò)大是治療ICH的關(guān)鍵點(diǎn)。

2 早期血腫擴(kuò)大的影像學(xué)特點(diǎn)

2.1 預(yù)測(cè)早期血腫擴(kuò)大的新型影像學(xué)標(biāo)記研究指出五種預(yù)測(cè)早期血腫擴(kuò)大的新型CT 影像學(xué)標(biāo)記分別為混合征象、黑洞征象、低密度征象、島狀征象和衛(wèi)星征象（圖1）[4]。

圖1 腦出血早期血腫擴(kuò)大的CT影像表現(xiàn)

2.1.1 混合征象 研究顯示，混合征象預(yù)測(cè)血腫生長(zhǎng)的陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為78%、61%，特異度為85%，敏感度為51%[5]。血腫混合征象的定義為[5]：①血腫內(nèi)可見(jiàn)相對(duì)低密度區(qū)與附近高密度區(qū)相互混合；②低密度區(qū)與附近高密度區(qū)之間有清晰的邊界，易于肉眼辨識(shí)；③血腫所處的低密度區(qū)與高密度區(qū)之間CT 值至少相差18 HU；④高密度區(qū)未包裹相對(duì)低密度區(qū)?；旌险飨蠓从巢煌瑫r(shí)間節(jié)點(diǎn)的血液濃度，血液的衰減程度取決于出血的時(shí)間進(jìn)程，當(dāng)血液凝結(jié)時(shí)血腫表現(xiàn)為高密度，而尚未凝結(jié)的血液相對(duì)低密度[5]?；旌险飨蟮某霈F(xiàn)是因?yàn)樵俅纬鲅嬖谏形茨痰难海叩兔芏葏^(qū)域之間差值18 HU 有助于識(shí)別早期血腫擴(kuò)大后產(chǎn)生的高?；旌厦芏妊[，當(dāng)處于不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的血液互相混合，產(chǎn)生了不同形狀的混合征象[4，5]。

2.1.2 黑洞征象 黑洞征象預(yù)測(cè)血腫生長(zhǎng)的陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為73.2%、73.3%，特異度為94.1%，敏感度為31.9%[6]。黑洞征象的定義為[6]：①血腫相對(duì)低密度區(qū)（黑洞）被高密度區(qū)所包裹；②黑洞與附近的腦組織無(wú)連通，呈棒狀、橢圓形或圓形；③相對(duì)密度較低的區(qū)域應(yīng)有可以肉眼識(shí)別的邊界；④血腫所處的高、低密度區(qū)之間CT 值最少有28 HU。CT 平掃顯示黑洞征象預(yù)示存在血腫擴(kuò)大的趨勢(shì)，有黑洞征象的病人比沒(méi)有的病人更可能出現(xiàn)血腫增大[6]。黑洞征象存在一定程度的異質(zhì)性，足以預(yù)測(cè)ICH血腫的進(jìn)一步增長(zhǎng)。

2.1.3 低密度征象CT 低密度征象有助于闡明血腫擴(kuò)大的機(jī)制，并可作為確定血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)和治療分層的臨床算法的有效補(bǔ)充。CT 低密度征象預(yù)測(cè)血腫生長(zhǎng)的陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為89%、40%，特異度為77%，敏感度為62%[7]。低密度征象的四型定義：Ⅰ型低密度表現(xiàn)為腦樣密度且邊緣清晰；Ⅱ型低密度表現(xiàn)為腦樣密度且邊緣模糊；Ⅲ型低密度表現(xiàn)為水腫或腦脊液樣密度；Ⅳ型低密度表現(xiàn)為混合密度與液平面，排除了連接到血腫外表面的低密度，以避免部分容積誤差，就整體而言，這些類(lèi)型中至少有一種低密度的存在可定義為CT 低密度[7]。但需要注意的是，Ⅰ型低密度到Ⅳ型低密度的血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)是逐步增加的。

2.1.4 島狀征象 島狀征象預(yù)測(cè)血腫生長(zhǎng)的陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為77.7%、92.7%，特異度為98.2%，敏感度為44.7%[8]。島狀征象是血腫擴(kuò)大的高度特異性預(yù)測(cè)因子，反映一種特殊的不規(guī)則形狀的血腫，其特征是在主血腫周?chē)嬖诙嘣钚孕〕鲅猍8]。

2.1.5 衛(wèi)星征象 定義為至少在單個(gè)CT 層面上存在與主要出血完全分離的散在高密度病灶[9]，預(yù)測(cè)血腫生長(zhǎng)的陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為44.1%、95.9%，特異度為94%，敏感度為54%，首次CT 掃描出現(xiàn)衛(wèi)星征象與ICH 病人的功能預(yù)后明顯惡化有關(guān)，是自發(fā)性ICH 功能預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。衛(wèi)星征象的定義：至少一個(gè)CT層面上存在與主要出血部位完全分離的小出血（最大橫徑＜10 mm），衛(wèi)星出血部位到主出血的最短距離在1～20 mm[9]。典型衛(wèi)星征象是散布的高密度斑點(diǎn)，位于主要出血周?chē)兔芏炔≡钌希兔芏炔≡畋徽J(rèn)為是血腫周?chē)[，細(xì)胞毒性水腫發(fā)生在血腫周?chē)M織，可能導(dǎo)致缺血改變和再灌注損傷，導(dǎo)致血腦屏障的破壞，引起出血性轉(zhuǎn)化，并在血腫周?chē)∽冎斜憩F(xiàn)為衛(wèi)星征象[9]。

2.2 易擴(kuò)大性血腫定義為：存在混合征象、黑洞征象或島狀征象一種或多種影像標(biāo)志物[10]。研究發(fā)現(xiàn)易擴(kuò)大性血腫預(yù)測(cè)ICH預(yù)后不良方面顯示出更高的敏感性和準(zhǔn)確性，而混合征象、黑洞征象和島狀征象具有更好的特異性[10]。與任何單一的影像標(biāo)志物相比，易擴(kuò)大性血腫預(yù)測(cè)ICH 血腫擴(kuò)大的敏感性和準(zhǔn)確性明顯提高，而特異性無(wú)明顯改變[10]。因此，易擴(kuò)大性血腫可能成為預(yù)防ICH早期血腫擴(kuò)大的潛在治療靶點(diǎn)。

2.3 良性ICH這一概念的提出是針對(duì)血腫生長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)低和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)小的患病人群，其概念是在小型ICH的基礎(chǔ)上提出的。小型ICH的定義：①腦干出血，出血量＜3 ml；②小腦出血，出血量＜5 ml；③丘腦出血，出血量＜10 ml；④基底節(jié)出血，出血量＜10 ml；⑤腦葉出血，出血量＜15 ml?；谛⌒虸CH 的基礎(chǔ)上使用以下標(biāo)準(zhǔn)定義良性ICH：①屬于小型ICH 范疇；②無(wú)并發(fā)的腦室出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血；③為均勻且規(guī)則型血腫；④無(wú)混合征象、黑洞征象、低密度征象、島狀征象或衛(wèi)星征象[11]。惡性小型ICH 的定義為：①屬于小型ICH的范疇；②不屬于良性ICH范疇[11]。研究表明，惡性小型ICH 血腫擴(kuò)大率顯著高于良性ICH，功能預(yù)后良好（mRS評(píng)分0～2分）轉(zhuǎn)歸率明顯低于良性ICH[11]。

3 早期血腫擴(kuò)大的影響因素

3.1 乳酸脫氫酶研究發(fā)現(xiàn)，乳酸脫氫酶水平≥220 U/L可獨(dú)立預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大，其預(yù)測(cè)血腫生長(zhǎng)的陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為92.1%、56.7%，特異度為80.0%，敏感度為79.1%，準(zhǔn)確性為79.8%，預(yù)測(cè)預(yù)后不良的陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為70.7%、63.0%，特異度為78.2%，敏感度為53.3%，準(zhǔn)確性為68.0%[12]。臨床上，乳酸脫氫酶易于快速檢測(cè)，成本低。乳酸脫氫酶是炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，與血管內(nèi)皮損傷和血管生成有關(guān)，這可能是其預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大和不良預(yù)后的潛在原因。

3.2 ICH 早期神經(jīng)功能惡化與預(yù)后不良的相關(guān)性ICH 早期神經(jīng)功能惡化是指ICH 后中樞神經(jīng)功能持續(xù)性惡化，是ICH常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。臨床上，常用NIHSS 評(píng)分評(píng)估急性腦卒中的神經(jīng)功能缺損情況。一般認(rèn)為ICH 發(fā)病48 h 或72 h 內(nèi)，當(dāng)NIHSS 評(píng)分增加4 分及以上，即發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化。研究發(fā)現(xiàn)，早期神經(jīng)功能惡化導(dǎo)致預(yù)后不良發(fā)生率明顯增加，急性ICH 出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化將會(huì)導(dǎo)致ICH的功能預(yù)后不良[13]。此外，早期血腫擴(kuò)大會(huì)壓迫血腫周?chē)X組織，甚者導(dǎo)致血腫破入腦室，引起腦脊液循環(huán)梗阻，從而加重病情。因此，監(jiān)測(cè)ICH早期血腫擴(kuò)大，及時(shí)干預(yù)早期神經(jīng)功能惡化，對(duì)改善ICH功能預(yù)后十分重要。

3.3 超早期降血壓抑制ICH血腫擴(kuò)大并改善預(yù)后急性ICH 試驗(yàn)強(qiáng)化降血壓的研究表明，早期降壓可以抑制血腫生長(zhǎng)[14]。研究發(fā)現(xiàn)，ICH 后2 h 內(nèi)靜脈注射尼卡地平進(jìn)行超早期降血壓，ICH 擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)更低[15]。因此，降血壓開(kāi)始時(shí)間是抑制血腫擴(kuò)大、改善預(yù)后的一個(gè)關(guān)鍵因素，在這個(gè)超早期的時(shí)間框架內(nèi)進(jìn)行干預(yù)可能是必要的，及早降血壓可以抑制血腫擴(kuò)大，改善預(yù)后。

綜上所述，ICH從出現(xiàn)癥狀到確診，血腫擴(kuò)大的頻率隨時(shí)間的增加呈非線性下降，若盡早進(jìn)行干預(yù)，可能會(huì)有更多的機(jī)會(huì)抑制血腫擴(kuò)大。目前發(fā)現(xiàn)，ICH 早期血腫擴(kuò)大預(yù)測(cè)因子越來(lái)越多，但干預(yù)早期血腫擴(kuò)大的治療方法仍需進(jìn)一步探討。