《中國老年癲癇患者管理專家共識》解讀*

趙晨陽 陸璐 周東

(四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,四川 成都 610041)

癲癇是世界衛(wèi)生組織重點(diǎn)防治的五大神經(jīng)精神疾病之一,我國既往流行病學(xué)調(diào)查提示我國癲癇患病率約為7‰,且呈現(xiàn)“兩頭高中間低”的年齡分布,即好發(fā)于兒童及老年人群(年齡>65歲)。隨著社會老齡化的進(jìn)展,老年癲癇人群不斷擴(kuò)大,與同齡老人相比,老年癲癇患者的住院率和死亡率明顯升高,給患者家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和照料負(fù)擔(dān)[1]。另一方面,老年癲癇患者共患病發(fā)生率高[2],病因復(fù)雜,常常服用多種藥物,存在社會孤立等[3],其診斷和治療面臨諸多挑戰(zhàn)。因此,針對于老年癲癇患者這一特殊群體,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦電圖和癲癇學(xué)組在既往國內(nèi)外指南基礎(chǔ)上,結(jié)合我國國情和臨床實踐,發(fā)表《中國老年癲癇患者管理專家共識》,為老年癲癇患者提供了全面的診療規(guī)范[4]。本文擬結(jié)合當(dāng)前國內(nèi)外的最新研究證據(jù),結(jié)合該專家共識進(jìn)行解讀。

1 老年癲癇患者的定義及分類

根據(jù)我國國情和人口普查數(shù)據(jù),結(jié)合國家目前經(jīng)濟(jì)、社會生活和醫(yī)療保健等方面的迅猛發(fā)展,共識建議將老年癲癇患者年齡定義為≥65歲(V級證據(jù),D級推薦)[4]。老年癲癇患者可分為兩類:一類是老年慢性癲癇患者,為兒童及青中年繼發(fā)病者;另一類是60歲及60歲之后起病的老年新發(fā)癲癇患者。二者的發(fā)作類型、臨床特征均存在差異,既往[5]研究顯示,相較于老年慢性癲癇患者,老年新發(fā)癲癇患者的生活質(zhì)量更差。老年新發(fā)癲癇患者的常見類型以局灶性癲癇為主,且常伴有非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(Nonconvulsive status epilepticus,NCSE),數(shù)據(jù)提示約42.0%的患者首發(fā)即為癲癇持續(xù)狀態(tài)[6],由于NCSE發(fā)作缺少運(yùn)動癥狀,起病隱匿,其發(fā)作后長時間的意識內(nèi)容及水平的改變,常被誤診為“譫妄”;而老年慢性癲癇患者中全面性和局灶性癲癇都普遍存在,其發(fā)作常有特征性的強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作或運(yùn)動性發(fā)作,發(fā)作后有短時間或長時間的意識模糊伴疲乏[4]。病因方面,在病因明確的患者中,老年癲癇患者最常見的病因是卒中,在新發(fā)患者中占比高達(dá)37%,其他常見病因還包括神經(jīng)退行性疾病、顱內(nèi)腫瘤等[7](見圖1),因此共識推薦針對老年癲癇患者應(yīng)積極尋找病因并進(jìn)行相應(yīng)處理(Ⅱ級推薦,B級證據(jù))。

圖1 老年新發(fā)癲癇患者[7]與老年慢性癲癇患者[6]的病因Figure 1 The cause of old new epilepsy patients[7] and elderly patients with chronic epilepsy[6]

2 老年癲癇患者的共患病

老年癲癇患者常共患多種疾病,如高血壓、卒中、冠心病、抑郁癥和癡呆等,共識推薦在治療癲癇的同時常需要考慮對共患病做適當(dāng)?shù)闹委?Ⅱ級推薦,B級證據(jù))[4]。

2.1 認(rèn)知共病 多項研究[8-13]顯示認(rèn)知功能障礙這一問題在老年癲癇人群中尤為突出,相較于健康老年人,老年癲癇患者幾乎所有的認(rèn)知域均有功能減退,尤其是短期和長期視覺和語言記憶、執(zhí)行功能、注意力以及加工速度。一項納入257例老年新發(fā)癲癇患者(平均年齡71.5歲)的認(rèn)知功能研究[12]顯示,在抗癲癇發(fā)作藥物(Anti-Seizure Medications, ASMs)應(yīng)用之前,近一半老年癲癇患者就表現(xiàn)出執(zhí)行功能的損害。此外,有研究[8, 13]提示,多藥治療或焦慮與某些認(rèn)知域的更大損傷相關(guān)。

癲癇與癡呆之間似乎存在著雙向聯(lián)系,50～75歲的癲癇患者在隨后的8年中被診斷為癡呆的風(fēng)險相較于對照組更高[14],而患有阿爾茨海默病或血管性癡呆的患者也更容易發(fā)生癲癇[15-16],這提示我們癲癇與癡呆可能存在著相同的危險因素(見圖2)[17]。目前已知一些危險因素與加速的認(rèn)知衰退、大腦老化和癡呆有關(guān):①血管危險因素,如高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙和低運(yùn)動量,這些都易導(dǎo)致動脈粥樣硬化。②不良的生活方式,如減少社交活動和缺乏鍛煉。③使用對膽固醇、葉酸和葡萄糖代謝產(chǎn)生不利影響的藥物(包括一些ASMs)進(jìn)行治療。④升高的炎癥標(biāo)志物[18-20]。這些危險因素在老年癲癇患者人群中同樣存在[21-22]。

圖2 阿爾茨海默病、癲癇、血管病的關(guān)系[17]Figure 2 The relationship among Alzheimer's disease, epilepsy, and cardiovascular disease[17]

以上證據(jù)提示,癲癇與癡呆之間或許共享著相同的病理生理機(jī)制。目前,對于老年癲癇患者與癡呆之間共同的病理機(jī)制主要包括腦小血管病和tau蛋白或淀粉樣物質(zhì)沉積。研究[23]顯示老年慢性癲癇患者腦血管病發(fā)病率高。對繼發(fā)于局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良的老年癲癇患者腦組織的免疫組化分析發(fā)現(xiàn),其腦組織中有類似阿爾茨海默病患者的tau蛋白沉積[24]。一項淀粉樣蛋白PET腦顯像研究[25]提示,癲癇患者前額葉皮質(zhì)存在淀粉樣物質(zhì)沉積的比例高于一般人群,APOE4基因型陽性的人群中存在著相似的表現(xiàn),而這類人群往往更易發(fā)展為阿爾茨海默病或血管性癡呆[26-27]。Costa 等[28]的研究也發(fā)現(xiàn),與對照組相比,沒有明確病因的老年新發(fā)癲癇患者的腦脊液中淀粉樣蛋白 Aβ1-42 異常且該人群進(jìn)展為阿爾茨海默病的可能性更大。

2.2 精神共病 老年癲癇患者相關(guān)精神共病的研究目前較少。最有代表性的研究來自TIGER(The Treatment In Geriatric Epilepsy Research)研究,納入了超800000例年齡66歲以上的退伍軍人,發(fā)現(xiàn)老年新發(fā)癲癇患者患精神疾病的概率相較一般老年人群增加了三倍[29],在癲癇發(fā)作后的第一年,酒精依賴是與因精神疾病入院最相關(guān)的因素;在研究期間,只有1%的沒有癲癇的退伍軍人因精神疾病入院治療,而6%的患有癲癇的退伍軍人需要住院治療精神相關(guān)疾病。同時,多項研究[30-31]也提示,老年癲癇患者人群患抑郁、焦慮的風(fēng)險也較一般老年人群高。此外,老年癲癇患者共患精神疾病的幾率高于年輕癲癇患者[32]。以上研究表明,精神疾病共患病在老年癲癇患者中很常見,并可能與不良預(yù)后相關(guān),因此,在篩查與治療上不應(yīng)忽視,需要對這一人群進(jìn)行具體的評估和治療。

2.3 軀體共病 高血壓與癲癇都在老年人群中發(fā)病率增高,二者之間可能存在著直接或間接的關(guān)聯(lián)。動物實驗提示腎素-血管緊張素系統(tǒng)或許是關(guān)鍵,在癲癇共患高血壓的大鼠模型上,用降壓藥物血管緊張素受體拮抗劑(Angiotensin Receptor Blocker,ARB)氯沙坦治療可延遲癲癇發(fā)作并降低癲癇發(fā)作頻率,其作用部分獨(dú)立于血壓改變[33],在停止使用降壓藥后,其抗癲癇發(fā)作作用仍持續(xù)存在[34]。進(jìn)一步的臨床隊列研究[35]提示,與其他抗高血壓藥物相比,如β受體阻滯劑、鈣離子阻滯劑,ARB類藥物治療與高血壓患者后續(xù)癲癇發(fā)病率顯著降低有關(guān)(hazard ratio, 0.77; 95%CI, 0.65～0.90)。此外,小血管病通常與慢性高血壓有關(guān),而動物實驗和臨床數(shù)據(jù)都支持小血管病在原因不明的成人癲癇發(fā)生發(fā)展中的作用[36],因此,與癡呆類似,高血壓與癲癇之間可能也存在著雙向關(guān)系。

癲癇患者患心腦血管疾病的風(fēng)險較一般人群高,包括缺血性心臟病、短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性腦卒中[37]和出血性中風(fēng)等,這種風(fēng)險增加可能與吸煙、飲酒或體育鍛煉等生活方式的選擇或常見的血管危險因素如高脂血癥、糖尿病或高血壓無關(guān),而是由癲癇本身引起(如癲癇的潛在病因、反復(fù)發(fā)作的結(jié)果(例如反復(fù)頭部損傷或癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作)),或長期暴露于ASMs[38],近期一項研究[39]更進(jìn)一步的明確了接受酶誘導(dǎo)性抗癲癇發(fā)作藥物(Enzyme-inducing antiseizure medications, EIASMs)治療的癲癇患者發(fā)生動脈粥樣硬化及心血管疾病的風(fēng)險更高,并且這種關(guān)聯(lián)是劑量依賴性的。

以上共患病不僅提示我們在老年癲癇人群中應(yīng)注意篩查并及時治療共病,更提示我們在治療上應(yīng)慎重選擇藥物,關(guān)注ASMs與其他疾病藥物之間的相互作用,并注意藥物不良反應(yīng)。

3 老年癲癇患者的綜合管理

老年癲癇患者共患病種類多,生理與心理問題突出,因此共識提出老年癲癇患者的管理需要從多個維度考慮,且由于老年人生理機(jī)能下降,臟器損害風(fēng)險增加,需要及時調(diào)整治療方案,同時也需要社會和家庭的更多關(guān)愛和照護(hù)(III級證據(jù),B級推薦)[4]。

3.1 癲癇發(fā)作的控制 與年輕癲癇患者相比,老年癲癇患者在控制癲癇發(fā)作方面更有可能從ASMs中獲益[32],因此,藥物治療是老年癲癇最重要和最基本的治療方式。一般來說,在老年人中,ASMs的初始劑量和滴定速度是年輕人的一半,其最終所需的治療劑量也可能是65歲以下患者通常所需的劑量的一半。目前,針對僅有一次非誘發(fā)的癲癇發(fā)作的老年患者是否使用ASMs尚存爭議,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該及時使用,原因包括:①老年患者患癡呆、卒中的風(fēng)險更高,這些疾病與癲癇發(fā)作之間存在著聯(lián)系。②老年患者可能因為癲癇發(fā)作導(dǎo)致較為嚴(yán)重的后果,如因跌倒導(dǎo)致的骨折。③部分老年人存在著社會孤立現(xiàn)象,因此他們的發(fā)作可能被忽視,并可能導(dǎo)致癲癇猝死(Sudden unexpected death in epilepsy, SUDEP)的發(fā)生?；谝陨显?及時的ASMs的干預(yù)是必要的。

老年癲癇患者對藥物的耐受性及依從性降低,藥物選擇應(yīng)謹(jǐn)慎,應(yīng)充分考慮藥物的不良反應(yīng)以及與其他藥物的相互作用。例如,一些老的ASMs如卡馬西平、苯妥英鈉等,因其對骨骼、脂代謝以及平衡能力的影響,應(yīng)避免在老年人群中使用,而拉莫三嗪、左乙拉西坦等藥物在高質(zhì)量Meta分析[40-41]研究中提示其在老年人群中耐受性高且效果較好。此外,老年癲癇患者往往合并多種需要藥物干預(yù)的軀體疾病,在加用ASMs時需要考慮藥物間的相互作用,如慢性高血壓合并癲癇的患者應(yīng)注意避免使用酶誘導(dǎo)的ASMs包括卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥等,因為其可能增加肝臟代謝,導(dǎo)致抗高血壓藥物的血藥濃度降低,尤其是在同時應(yīng)用β受體阻滯劑(普萘洛爾)、鈣拮抗劑(維拉帕米、氨氯地平、非洛地平、硝苯地平)和沙坦類(氯沙坦、厄貝沙坦)等最常參與藥代動力學(xué)相互作用的藥物,聯(lián)用常常導(dǎo)致抗高血壓藥物的血藥濃度不足[42];此外,在某些情況下,使用鈣拮抗劑可能會增加卡馬西平或苯妥英鈉的血漿水平,從而引起毒副作用[43],因此,較新的、非酶誘導(dǎo)的ASMs可能是老年癲癇合并高血壓的患者的首選。一項納入了2577例單藥治療卒中后癲癇患者(年齡范圍69～85歲,中位年齡78歲)的隊列研究[44]顯示,與接受卡馬西平的患者相比,接受拉莫三嗪單藥治療的患者死亡率顯著降低,接受左乙拉西坦治療的患者心血管死亡風(fēng)險降低,但總體死亡率無顯著差異,拉莫三嗪與左乙拉西坦可能是卒中后癲癇患者的一線用藥。老年癲癇患者常常合并腎功能的受損,一些經(jīng)腎臟代謝的ASMs,如左乙拉西坦、加巴噴丁、普瑞巴林、托吡酯、拉考沙胺等,腎臟清除率下降會導(dǎo)致消除半衰期延長和藥物代謝物在體內(nèi)的蓄積,如果未及時調(diào)整劑量,產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能性就會增高[45],此外,一些個案報道[46]提示ASMs可能與常用的腎臟疾病藥物之間存在著相互作用,如托吡酯可能會增加鋰的血藥濃度,聯(lián)合使用時應(yīng)注意監(jiān)測鋰水平,左乙拉西坦可能增加甲氨蝶呤的血藥濃度[47]等。值得注意的是,針對老年癲癇患者的“理想”ASMs并不存在,在臨床實踐中,往往需要結(jié)合患者本人情況,個體化用藥[48-49],常見藥物的影響,見表1。

表1 常見藥物對老年癲癇患者的影響Table 1 Effects of common drugs on elderly patients with epilepsy

除了藥物治療,手術(shù)治療也是一種選擇,特別是針對難治性老年癲癇患者,或因為藥物相互作用較難治療的患者,共識推薦對于部分藥物難治性癲癇患者手術(shù)治療有一定獲益,但目前研究較少,結(jié)果不一,微創(chuàng)技術(shù)如激光消融術(shù)是老年癲癇患者未來有前景的手術(shù)治療方式[4]。神經(jīng)調(diào)控治療目前數(shù)據(jù)較少[52]。此外,因老年癲癇患者共患焦慮、抑郁的風(fēng)險較高,一項小型的臨床隨機(jī)對照試驗[53]顯示,認(rèn)知行為療法(Cognitive behavioral therapy, CBT)對老年人的癲癇發(fā)作管理是有效的,無論其是否存在抑郁。

3.2 健康宣教與自我管理 老年癲癇患者的用藥依從性較差,其原因多樣,包括服用藥物種類較多、記憶力減退、不理解用藥方案、經(jīng)濟(jì)原因等[54],應(yīng)對他們盡早加強(qiáng)癲癇的基本知識教育,特別是藥物的副作用及與治療其他慢性病的藥物之間的相互作用,及時的用藥指導(dǎo)和健康宣教將直接關(guān)系到癲癇發(fā)作控制的效果。此外,老年癲癇患者存在自我管理(Self-management)的需求,良好的自我管理意味著更好的臨床結(jié)局,自我管理的癲癇患者其癲癇發(fā)作頻率減低、生活質(zhì)量分?jǐn)?shù)提高[55]。國外一項調(diào)查[56]顯示多數(shù)老年癲癇患者認(rèn)為一經(jīng)診斷為癲癇,其社會角色受到影響,比如照顧孫輩或伴侶,以及更依賴他人,而過于依賴他人往往影響到良性的社會關(guān)系。自我管理的好壞取決于其對自身疾病的了解[57]、社會心理因素[58]、自信、自我效能[59]以及病恥感[60]。因此,對患者及其家屬的健康宣教利于患者認(rèn)識自己的情況,減少病恥感,提高自我管理能力,改善臨床結(jié)局。同時,老年癲癇患者因發(fā)作而受傷的機(jī)會增加,損傷程度也更重,家庭成員應(yīng)注意患者的情緒變化,積極護(hù)理原發(fā)病和其他慢性病,通過各種設(shè)施增強(qiáng)患者的安全感。

4 小結(jié)

根據(jù)我國國情,老年癲癇患者的年齡界限定義為65歲,對于老年新發(fā)癲癇患者,腦血管病是常見病因,針對其病因應(yīng)做相應(yīng)處理。老年癲癇患者常共患高血壓、抑郁、焦慮、癡呆、卒中等疾病,控制癲癇發(fā)作的同時,不要忽視共病的篩查與治療。老年癲癇患者對于藥物的耐受性降低,劑量與藥物種類選擇上應(yīng)慎重,同時應(yīng)注意做好健康宣教,提高自我管理能力,改善臨床結(jié)局。