新生兒先天性非大皰性魚鱗病樣紅皮病一例

王澤芯 閆愛霞 宋 慶

航天中心醫(yī)院兒科,北京,100049

先天性魚鱗病是一組以皮膚表皮增生、角化過度、脫屑為主要特征的遺傳性疾病,是新生兒期罕見疾病,我院于2022年5月收治先天性非大皰性魚鱗病樣紅皮病1例,現報道如下。

臨床資料患兒,女,日齡1小時。因“發(fā)現全身皮膚呈羊皮紙樣1小時”入院?；純合档?胎第1產,胎齡39+2周,因胎位不正剖宮產娩出,Apgar評分無異常,出生體重2770 g?；純壕穹磻锌?哭聲可,無尖直,大、小便未排,生后未開奶。父母非近親結婚,否認家族遺傳性疾病史。

體格檢查:體溫 35.9℃,脈搏140 次/分,呼吸 32 次/分,血壓79/47 mmHg,自主體位,意識清晰,面具面容,眼瞼外翻,鼻梁塌陷,耳廓發(fā)育不全,口唇外翻,全身皮膚可見紅斑、羊皮紙樣改變,以四肢較為明顯(圖1a),彈性減弱;心律規(guī)整,心音正常,未聞及心臟雜音,雙肺呼音清;腹壁柔軟,不脹,肝臟肋下1 cm,劍突下1 cm,質軟,邊銳,脾臟肋下未觸及;四肢活動可,肌張力正常,貫通手,雙足內翻,病理反射未引出。

圖1 1a:患兒出生時四肢皮膚呈羊皮紙樣改變;1b:患兒4個月后隨訪時皮膚情況明顯好轉

實驗室檢查:白細胞:16.87×109/L;中性粒細胞百分比:62.0%;紅細胞:4.62×1012/L;血紅蛋白:164 g/L;血小板:246×109/L;鉀:3.38 mmol/L;肌酐(酶法):80.8 μmol/L;尿酸:401.0 μmol/L;葡萄糖:6.19 mmol/L;乳酸:3.34 mmol/L;丙氨酸氨基轉移酶:13.0 U/L;天冬氨酸氨基轉移酶:29.9 U/L;總膽紅素:38.7 μmol/L;直接膽紅素:8.9 μmol/L;間接膽紅素:29.8 μmol/L;前白蛋白:0.11 g/L;肌酸激酶:307 U/L;肌酸激酶MB同工酶:50.5 U/L;羥丁酸脫氫酶:291 U/L;乳酸脫氫酶:404 U/L。尿、便常規(guī)正常。心臟超聲檢查:卵圓孔未閉,動脈導管未閉(管型),動脈水平左向右分流。

診斷:先天性魚鱗病?先天性耳廓畸形,心肌酶譜異常,卵圓孔未閉,動脈導管未閉(管型), 低鉀血癥,新生兒貧血。

測序結果:經患兒父母同意后,采集患兒及父母外周血2 mL行全外顯子測序。檢測結果為:檢測到患兒ALOX12B基因復合雜合突變:c.1409C>T(p.A470V)和c.2073C>A(p.D691E)。經Sanger測序驗證,患兒為上述變異的雜合子,兩個變異分別來自其父親和母親(圖2)。使用PROVEAN、polyphen-2、MutationTaster軟件對上述2個突變進行功能預測,結果顯示錯義突變c.1409C>T(p.A470V)意義尚不明確,另一錯義突變c.2073C>A(p.D691E)為有害變異(表1)。關聯疾病為:常染色體隱性遺傳先天性魚鱗病2型(autosomal recessive congenital ichthyosis 2, ARCI 2)/先天性非大皰性魚鱗病樣紅皮病(nonbullous congenital ichthyosiform erythroderma, NCIE)(OMIM:242100)。

表1 ALOX12B基因突變功能預測

圖2 2a:ALOX12B c.1409C>T;2b:ALOX12B c.2073C>A

治療:入院后將患兒放置在新生兒保溫箱中保暖,監(jiān)測溫度、濕度,減少操作防止皮膚摩擦,外涂油性軟膏保持皮膚濕潤,給予靜脈營養(yǎng)支持治療,并予拉氧頭孢鈉預防感染。經治療,患兒眼瞼外翻明顯好轉,口唇無皸裂,皮膚干燥程度逐漸減輕,皮膚彈性可,手足皮膚可見少量脫屑,脫屑后皮膚露出嫩皮,四肢關節(jié)活動可,住院治療11天,好轉后出院,出院后指導家長行皮膚護理,4個月后隨訪時,患兒全身皮膚紅潤,彈性好,略干燥,已無羊皮紙樣改變(圖1b)。

討論魚鱗病是一組以皮膚角化過度、脫屑為主要特征的遺傳性疾病[1]?；颊咄ǔＴ诔錾鷷r或出生后幾年內表現為皮膚過度角化、脫屑、紅斑等癥狀,這種特殊的臨床表現主要是由皮膚屏障功能異常引起的皮膚水分流失增加、代償性過度增殖導致的[1]。新生兒期先天性魚鱗病主要包括:尋常性魚鱗病、板層狀魚鱗病、先天性魚鱗病樣紅皮病、胎兒魚鱗病、火棉膠樣嬰兒以及與魚鱗病相關的綜合征(包括Netherton綜合征、CHILD綜合征、KID綜合征等)[1,2]。本例患兒出生后即表現為皮膚紅斑、羊皮紙樣改變,行基因檢測結果為:ALOX12B 基因的2個雜合變異,關聯疾病為常染色體隱性遺傳先天性魚鱗病2型(ARCI)/先天性非大皰性魚鱗病樣紅皮病(NCIE)。

ARCI臨床罕見,年發(fā)病率約為1/300 000;ARCI有三種類型,分別為:NCIE、板層狀魚鱗病和丑角樣魚鱗病,臨床上以前兩者較為多見[3]。迄今為止,已知有 13 個基因與ARCI相關,即 ALOX12B、ABCA12、ALOXE3、CERS3、CYP4F22、LIPN、NIPAL4、PNPLA1、SDR9C7、SLC27A4、SULT2B1、ST14和TGM1[3-5]。3個已知致病基因ALOX12B、ALOXE3和TGM1,其中任何一個變異均可引起NCIE[3]。研究報道,約12%的ARCI患者與ALOX12B基因變異有關[5]。不同位點ALOX12B基因突變可引起不同程度的表型,既往文獻報道與NCIE相關的突變位點有:c.379 C>T、c.1078 C>G、c.1579 G>A、c.1261 C>T等[6]。本例患兒的ALOX12B基因變異c.1409C>T和c.2073C>A在ClinVar、GnomAD、dbSNP、千人基因組數據庫中未見收錄,Pubmed等數據庫也未見報道。ALOX12B基因主要編碼12-R脂氧合酶,當該基因發(fā)生變異時可導致相關蛋白質變性,進而引起皮膚屏障功能障礙[5]。除皮膚表現外,部分ALOX12B基因變異患者還伴有耳廓發(fā)育不全、聽力障礙等癥狀[7、8]。本例患者除皮膚干燥、紅斑外,還伴有眼瞼外翻、鼻梁塌陷、耳廓發(fā)育不全表現,未發(fā)現患兒聽力障礙。

先天性魚鱗病患兒皮膚屏障功能受損,抵御細菌、化學刺激能力下降,且表皮水分流失過多[9]。尤其是在嬰兒期,皮膚完整性受損后為微生物提供進入途徑,導致皮膚感染和敗血癥,且由于表皮代謝加快以及伴隨水蒸發(fā)和熱量流失,代謝需求急劇增加,導致病情加重,有時甚至危及生命[10]。目前暫無針對先天性魚鱗病的特效藥物,主要采取對癥治療。新生兒出生后,立即送入恒溫恒濕的嬰兒箱內,應監(jiān)測溫度、濕度,由于患者經皮水分流失多、熱量損失快,應及時補液,維持水電解質及酸堿平衡,并給予營養(yǎng)支持[11、12]。對于皮膚表現,予油性軟膏外涂,保持患處濕潤,同時應注意觀察皮損變化,可予全身使用抗生素或患處局部涂抹抗生素軟膏防止繼發(fā)性細菌感染。