傾向性評(píng)分匹配法分析達(dá)格列凈和沙庫巴曲纈沙坦對(duì)心力衰竭預(yù)后的影響

白盼盼,李春霞,卜星彭,,任建輝,陳還珍,3*

(1山西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,太原 030012;2山西白求恩醫(yī)院綜合醫(yī)療科,太原 030032;3山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科,太原 030001)

心力衰竭(heart failure,HF)是一個(gè)主要的臨床和公共衛(wèi)生問題,給全球造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association,AHA)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(American College of Cardiology,ACC)/美國(guó)心力衰竭協(xié)會(huì)(Heart Failure Society of American,HFSA)聯(lián)合發(fā)布《2022年AHA/ACC/HFSA指南》[2]提出鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT-2)抑制劑和血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)是抗心力衰竭新藥,現(xiàn)已有多項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)其可有效降低心血管死亡率和心力衰竭住院率[3,4]。鑒于二者對(duì)比的研究、尤其是在中國(guó)人群的臨床研究較少,故本研究對(duì)應(yīng)用達(dá)格列凈和沙庫巴曲纈沙坦的慢性心力衰竭患者的預(yù)后進(jìn)行分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2018年6月至2021年12月于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院收治的369例射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者的臨床資料,診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《2022年AHA/ACC/HFSA指南》[2]。根據(jù)心力衰竭用藥將患者分為達(dá)格列凈組和沙庫巴曲纈沙坦組。達(dá)格列凈組118例,男性83例,女性35例;年齡32～84(61.03±11.30)歲。沙庫巴曲纈沙坦組251例,男182例,女性69例;年齡22～90(60.73±15.98)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)紐約心臟病學(xué)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí);(3)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)<40%;(4)有心力衰竭癥狀和體征。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)收縮壓<90mmHg(1mmHg=0.133kPa);(2)腎小球?yàn)V過率<30ml/(min·1.73m2);(3)血鉀>5.2mmol/L;(4)惡性腫瘤、肝腎功能衰竭及免疫性疾病;(5)1型糖尿病、高滲性昏迷及乳酸酸中毒或糖尿病酮癥酸中毒;(6)對(duì)治療藥物過敏或不耐受其副作用;(7)臨床資料或終點(diǎn)信息不完整、生存時(shí)間不足1d、意外事故入院或入院原因不明確。

1.2 方法

所有患者均給予一般治療及抗心力衰竭治療。達(dá)格列凈組在此基礎(chǔ)上加達(dá)格列凈,10mg/次,1次/d。沙庫巴曲纈沙坦組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加沙庫巴曲纈沙坦,起始劑量為50mg,2次/d,之后根據(jù)血壓酌情調(diào)整,最大劑量200mg,2次/d。

1.3 終點(diǎn)事件

所有資料從病歷系統(tǒng)中獲取并進(jìn)行回顧性分析,主要終點(diǎn)心力衰竭再入院,次要終點(diǎn)全因死亡。若患者在本院死亡或再入院,可從病歷系統(tǒng)中獲取;若在其他醫(yī)院發(fā)生終點(diǎn),則通過電話回訪記錄相關(guān)信息。研究停止至發(fā)生結(jié)局或截止日期(2021年12月1日),至截止日仍存活的患者作截尾處理,失訪或再入院信息不完整者全部排除?？紤]到患者會(huì)反復(fù)住院,本研究只分析研究期間出院后首次心力衰竭再入院。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料比較

最終納入369例患者,達(dá)格列凈組118例(31.98%),沙庫巴曲纈沙坦組251例(68.02%)。傾向性評(píng)分匹配前,2組患者NAYH分級(jí)、LVEF及左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、甘油三酯(triglyceride,TG)和N端-B型鈉尿肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05;表1)。匹配后每組70例,組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05;表2),提示2組數(shù)據(jù)較為均衡。

表1 2組患者一般資料比較(匹配前)

表2 2組患者一般資料比較( 1∶1匹配后)

2.2 2組患者終點(diǎn)事件分析

2組全因死亡共0例,心力衰竭再入院共64例,其中達(dá)格列凈組35例(50.0%),沙庫巴曲纈沙坦組29例(41.4%)。出院后6個(gè)月至1年內(nèi),2組再入院率均增加(圖1),Kaplan-Meier曲線示預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.190;圖2)。

圖1 2組患者終點(diǎn)事件比較Figure 1 Comparison of endpoint events between two groups

圖2 2組患者Kaplan-Meier生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier survival curves of two groupsA: Kaplan-Meier survival curves for the two prognostic groups; B: the risk table, which refers to the number of people who did not have an outcome but may have an outcome. The two rows in figure B correspond to the two curves in figure A respectively.

2.3 Cox多因素分析2組患者預(yù)后的影響因素

Cox回歸分析示:達(dá)格列凈組NYHA分級(jí)、LVEDD、標(biāo)化Z值的NT-proBNP是危險(xiǎn)因素;高密度脂蛋白膽固醇(high-density lippoprotein cholesterol,HDL-C)和飲酒是保護(hù)因素(P<0.05)。沙庫巴曲纈沙坦組吸煙是危險(xiǎn)因素,Hb和飲酒是保護(hù)因素(P<0.05;表3)。

表3 Cox多因素分析2組患者預(yù)后的影響因素

2.4 亞組分析

Kaplan-Meier曲線示沙庫巴曲纈沙坦組女性、低體質(zhì)量、NYHA Ⅲ/Ⅳ級(jí)預(yù)后較差(P<0.05;圖3),達(dá)格列凈組無顯著差異。

圖3 沙庫巴曲纈沙坦組Kaplan-Meier生存曲線Figure 3 Kaplan-Meier survival curves of sacubitril/valsartan groupA: Kaplan-Meier survival curves for different genders; B: Kaplan-Meier survival curves for different NYHA classifications; C: Kaplan-Meier survival curves for different body mass index. NYHA: New York Heart Association.

3 討 論

心力衰竭是許多心血管疾病的終末階段,大約50%心力衰竭病例為HFrEF[5]。我國(guó)現(xiàn)有1370多萬心力衰竭患者[6],每年成本約54.2億美元[1]。隨著治療的改進(jìn)再住院人數(shù)也增加了[7],有27%患者在出院后6個(gè)月內(nèi)再入院,35%患者1年內(nèi)再入院。因此,再入院是心力衰竭患者的主要問題之一[8]。目前,達(dá)格列凈和沙庫巴曲纈沙坦均在醫(yī)保藥品中且體現(xiàn)成本效益[1,9],故本研究對(duì)應(yīng)用這些藥物的HFrEF患者匹配后進(jìn)行預(yù)后分析,以期為患者制定預(yù)防策略,為臨床決策提供診療新思路。

在2組患者基線資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均均衡的情況下,心力衰竭再入院情況無顯著差異,與Teo等[10]研究結(jié)果一致。通過Cox多因素分析,達(dá)格列凈組NYHA分級(jí)、LVEDD和標(biāo)準(zhǔn)化Z值的NT-proBNP是患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素,有研究表示這些指標(biāo)與心力衰竭預(yù)后有關(guān)[11,12],與本研究結(jié)果基本一致。同時(shí),Jackson等[13]發(fā)現(xiàn)HDL-C是保護(hù)因素,在心臟修復(fù)中發(fā)揮重要作用。矛盾的是,極高水平的HDL-C增加心血管風(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)致HDL-C與心血管疾病呈U型關(guān)系[14],這種關(guān)聯(lián)目前仍存在爭(zhēng)議。沙庫巴曲纈沙坦組吸煙是預(yù)后危險(xiǎn)因素,而Hb是保護(hù)因素,Lu等[15]和Sabah等[16]研究與本研究結(jié)果一致。本研究中2組結(jié)果均顯示飲酒是心力衰竭預(yù)后的保護(hù)因素,飲酒既可引起心力衰竭,也可預(yù)防心力衰竭,取決于個(gè)人敏感性、酒精劑量、生活方式等[17]。在患者出院后6個(gè)月至1年內(nèi)再入院率升高,表明出院后隨訪對(duì)預(yù)后至關(guān)重要,Morken等[18]也證實(shí)隨訪可降低再入院風(fēng)險(xiǎn)。

亞組分析示沙庫巴曲纈沙坦組女性、低體質(zhì)量、NYHA Ⅲ/Ⅳ級(jí)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)大。顯然,NYHA Ⅲ/Ⅳ級(jí)身體耐受更差。本研究也證實(shí)存在“肥胖悖論”[19],但體質(zhì)量指數(shù)沒有提供脂肪分布的信息,并不能完全準(zhǔn)確衡量肥胖程度[20]。Hoang-Kim等[21]還發(fā)現(xiàn)隨訪少于1年時(shí),女性再入院率較高;隨訪超過1年時(shí),男性再入院率較高。達(dá)格列凈組內(nèi)分析未顯示顯著差異,可能是樣本不足或潛在機(jī)制影響。

綜上,本研究基于臨床真實(shí)數(shù)據(jù),分析了達(dá)格列凈組和沙庫巴曲纈沙坦組患者的預(yù)后生存情況并確定了影響因素。雖得出有意義的結(jié)果,但本研究是小樣本、單中心、回顧性分析,且病歷中缺少社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位[22]、藥物依從性[23]、肌鈣蛋白、生長(zhǎng)分化因子[24]等數(shù)據(jù),此外,還需考慮心力衰竭與體質(zhì)量、脂肪之間的潛在機(jī)制及藥物間相互作用的關(guān)系,因此結(jié)果的推廣需通過多中心、大樣本及前瞻性研究驗(yàn)證,并探索納入其他因子以提高推廣價(jià)值。