【4·25“全國預(yù)防接種日”專稿】走近疫苗的“前世今生”

主筆/ 傅昭儀

在漫長的歷史歲月中，人類與傳染病的斗爭從未停止過。無論是霍亂、天花，還是“黑死病”、西班牙流感，每一次傳染病的大規(guī)模暴發(fā)都會引起疫區(qū)范圍內(nèi)人口數(shù)量銳減，經(jīng)濟衰退，甚至政治社會動蕩。面對傳染病的肆虐，人類也從未停止過尋找有效對抗方法的腳步。疫苗的開發(fā)和廣泛使用無疑是最成功、最具成本效益的衛(wèi)生干預(yù)措施之一，對于降低感染率，尤其是降低兒童死亡率發(fā)揮了重要的作用。

1978 年，我國開始實施兒童計劃免疫。2007 年，我國免疫規(guī)劃范圍從“4 苗防6 病”擴大到了“14 苗防15 病”，成為全世界財政投入最大、納入疫苗最多、預(yù)防病種最全、受益兒童最廣的國家之一。受近3 年新冠疫情的影響，民眾對于疫苗的認知有了很大的提升。4 月25 日是“全國預(yù)防接種日”，讓我們一起走近疫苗的“前世今生”，了解這項醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展過程。

從種痘說起

天花是一種古老的病毒性傳染病，在1980 年世界衛(wèi)生組織宣布全球范圍內(nèi)的天花被消滅之前，它困擾人類的時間有3000 多年。天花的殺傷力也極大，僅在20 世紀(jì)就導(dǎo)致了全球3 億人死亡。所以每當(dāng)回顧傳染病和疫苗的歷史，總是要從天花談起。

天花病毒屬于痘病毒，其病原體具有極強的傳染性和繁殖能力，飛沫傳播、接觸傳播、糞口傳播等都是其可能的傳播方式，而且?guī)缀跛腥藢μ旎ú《径际且赘腥巳?。一旦被感染，患者可出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)、頭痛等全身中毒癥狀，以及斑疹、丘疹、皰疹等皮膚改變，即出痘。剛開始出現(xiàn)天花，人類除了依靠自身免疫力和緩解癥狀的藥物之外，對該病毒幾乎束手無策，輕則留下痘疤麻臉，重則死亡。18 世紀(jì)歐洲天花大流行，當(dāng)時總?cè)丝趦H為4000 萬的歐洲，每年死于天花的人高達44 萬。中國古代民間也有諺語道：“生了孩子只一半，出了天花才算全。”可見當(dāng)時人們對于天花的恐懼有多深。

但在與天花病毒交手的過程中，人們發(fā)現(xiàn)了對手的一個弱點：一次感染，終身免疫。也就是說，如果得了天花后能夠僥幸存活下來，大概率可以終生不再被感染。于是，人類從中受到啟發(fā)，開始嘗試“以毒攻毒”的方法。

根據(jù)資料，最早在10 世紀(jì)，中國人首先發(fā)明了人痘接種術(shù)，原理就是在未得病之前讓種痘者染上輕微的天花，使人體對這種病產(chǎn)生免疫能力。方法包括穿沾有天花患者疤漿的衣服的“痘衣法”；把天花患者的痘痂研碎吹入鼻孔的“旱苗法”；用水調(diào)和干燥的痘痂，用棉花蘸取塞進鼻孔的“水苗法”等。這些方法甚至傳到歐洲，據(jù)清代學(xué)者俞正燮在《癸巳存稿》記載，清康熙時期有俄羅斯學(xué)者特意去中國學(xué)痘醫(yī)。不過人痘接種術(shù)雖然有效，但接種的天花病毒并不總是溫和的，受種者依然有2%左右的死亡率。

18 世紀(jì)，英國社會上流傳著農(nóng)場里的放牛人和擠奶女工不會得天花的說法。這種說法引起了醫(yī)生愛德華·詹納的興趣。經(jīng)過觀察和反復(fù)的實驗，詹納發(fā)現(xiàn)牛也會生“天花”，表現(xiàn)為在乳房和乳頭的皮膚上生出痘瘡，并且這種牛痘可以傳染給人，但患者癥狀很輕，幾乎沒有什么痛苦，最后也能獲得對天花的免疫力。

1796 年，詹納從一名正患牛痘的擠奶工身上獲取少量膿疤里的膿液，并將其涂抹在一名8 歲男孩胳膊的傷口上完成了接種，之后男孩得了輕微的牛痘癥。一個半月以后，詹納給男孩接種了從天花患者身上取來的膿皰材料，男孩并沒有出現(xiàn)感染癥狀。次年7 月，詹納又重復(fù)給他接種天花材料，結(jié)果仍然沒有被感染。1798 年，詹納在發(fā)表的文章里詳細描述了這名男孩和其它22 個病例，證明接種牛痘預(yù)防天花是可行的，這也宣告了人類歷史上第一支疫苗的誕生，牛痘接種被迅速推廣。為此，后世也將愛德華·詹納稱為“免疫學(xué)之父”。

電子顯微鏡下的天花病毒

愛德華·詹納為男孩接種牛痘

尋找致病“兇手”

雖然牛痘疫苗大獲成功，然而當(dāng)時人們并不明白這種預(yù)防機制究竟是什么。其實，牛痘的預(yù)防能力靠的是其與天花病毒相同的抗原性和微弱的毒性，但這種情況在自然界里是非常罕見的，所以，對于其他傳染病來說，詹納開發(fā)牛痘疫苗的方法并沒有可復(fù)制性。想要找到對抗更多傳染病的方法，首先還是要找到導(dǎo)致傳染病出現(xiàn)的“兇手”。

法國微生物學(xué)家巴斯德

隨著顯微鏡等技術(shù)的發(fā)展，人類發(fā)現(xiàn)了細菌等微生物的存在，不過那時人們還沒有將它們與傳染病聯(lián)系在一起。直到1870 年，德國醫(yī)生和細菌學(xué)家科赫從皮膚炭疽患者的身上分離出導(dǎo)致炭疽病的細菌——炭疽桿菌，并通過一系列實驗首度證明了“一種特定的微生物是特定疾病的病原體”。他還提出了大名鼎鼎的“科赫法則”，用以鑒別導(dǎo)致疾病的病菌。根據(jù)這一法則，從1879 年到1889 年，白喉桿菌、肺炎球菌、破傷風(fēng)梭菌、鏈球菌、腦膜炎雙球菌等一大批致病菌被發(fā)現(xiàn)。人類也終于找到了傳染病的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

減毒和滅活疫苗

19 世紀(jì)末，法國微生物學(xué)家巴斯德在研制疫苗時發(fā)現(xiàn)，病原微生物經(jīng)過體外長期培養(yǎng)，或用物理的、化學(xué)的方法進行處理后，其致病能力和增殖能力可大大降低，但依然能夠保留抗原性以引起免疫反應(yīng)，巴斯德將這種現(xiàn)象稱為減毒現(xiàn)象。利用這個原理，巴斯德首先研發(fā)出了雞霍亂疫苗和羊炭疽疫苗，取得了很大的成功。

之后，巴斯德又開始研究狂犬病。他發(fā)現(xiàn)狂犬病不是由細菌引起的，而是由病毒導(dǎo)致的，并且推斷出狂犬病病毒集中于神經(jīng)系統(tǒng)。在長期的試驗和實踐中，巴斯德發(fā)現(xiàn)經(jīng)過反復(fù)傳代和干燥能得到可控的、失去致病性的狂犬病病毒。與以前的動物實驗不同，研制出的狂犬疫苗能不能用在人身上他也拿不準(zhǔn)。正當(dāng)他準(zhǔn)備拿自己來做試驗時，一個被瘋狗剛剛咬傷的小男孩來到巴斯德的實驗室尋求幫助。大家一致認為，只有給孩子注射疫苗，才有可能挽救他的生命。在周密的見證和記錄下，男孩被注射了狂犬病疫苗。從最弱的疫苗到有強致病性的病毒，在兩周內(nèi)，小男孩被循序漸進地接種了13 次，最終幸運地活了下來。于是，狂犬疫苗成為第一個用減毒方法開發(fā)的人用疫苗。

在巴斯德的啟發(fā)下，卡介苗、白喉疫苗、破傷風(fēng)類毒素、鼠疫疫苗、傷寒疫苗等30 多種疫苗陸續(xù)研制成功。

與減毒活疫苗原理類似的是滅活疫苗，即在體外培養(yǎng)病毒，然后將其滅活，使其完全失去毒性和復(fù)制能力，但這些病毒的“尸體”仍能刺激人體產(chǎn)生抗體，使免疫細胞記住病毒的模樣。

1896 年，印度鼠疫流行，當(dāng)?shù)卣埅q太科學(xué)家哈夫金研制鼠疫疫苗。哈夫金并沒有沿用巴斯德擅長的減毒活疫苗開發(fā)路線，而是改為了滅活疫苗。他通過分離培養(yǎng)得到鼠疫桿菌的純培養(yǎng)物，并將其用70℃加熱滅活了1 小時，得到了最初的滅活疫苗。在試驗證明有效后，他為成千上萬的人接種了疫苗，結(jié)果非常理想。

基因工程疫苗

雖然減毒疫苗和滅活疫苗具有明顯的有效性，但對于那些難以人工培養(yǎng)的病原微生物，如戊型肝炎病毒，便無法進行疫苗研制，而基因工程技術(shù)很好地攻克了這一難題。

20 世紀(jì)70 年代，隨著分子生物技術(shù)、生物化學(xué)、遺傳學(xué)和免疫學(xué)的迅速發(fā)展，疫苗的研究從整體病原體水平進階到了分子水平?？茖W(xué)家開始利用DNA 重組技術(shù)，將編碼病原微生物保護性抗原的基因?qū)胩囟ǖ氖荏w（如大腸桿菌、酵母等），合成保護性抗原（常為蛋白質(zhì)），產(chǎn)生具有免疫原性的疫苗。該技術(shù)的運用，為疫苗的研發(fā)提供了一條嶄新的道路。

第一個成功研發(fā)的是1986 年上市的重組乙肝疫苗，它大大降低了乙肝新發(fā)感染病例。我國曾是乙肝感染高流行國家，通過接種這種乙肝疫苗，實施國家免疫規(guī)劃，5 歲以下兒童乙肝攜帶率已從1992 年的9.7%降至2014 年的0.3%。

重組活載體疫苗也在基因工程技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來。從1976 年開始，埃博拉病毒就像一個飄忽不定的死神在非洲肆虐，感染者平均病死率約為50%，沒有特效藥物，疫苗的研發(fā)成為重中之重。2019 年，在經(jīng)歷了40 多年的曲折艱辛后，人們終于成功利用基因工程技術(shù)研發(fā)出針對埃博拉病毒的病毒活載體疫苗。這對于人類抗擊埃博拉病毒的戰(zhàn)爭具有里程碑式的意義，使得致命的埃博拉不再是無藥可救的生物危機。

核酸疫苗

20 世紀(jì)90 年代初期，人們嘗試?yán)帽磉_基因的核酸進行基因療法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不經(jīng)任何處理的裸露基因可以在肌肉細胞內(nèi)表達蛋白質(zhì)，并引起人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，由此引發(fā)了核酸疫苗的研發(fā)熱潮。

2020 年被稱為mRNA（信使核糖核酸）技術(shù)平臺的突破元年。2019 年年末，新冠疫情暴發(fā)，中國科學(xué)家在最短時間內(nèi)公布了新冠病毒基因序列，次年，針對該病毒的mRNA 疫苗便被研發(fā)出來，并在臨床試驗中得到很好的效果，進而獲得了疫苗的緊急使用權(quán)。這是極不尋常的，因為通常情況下，疫苗從研發(fā)到上市需要經(jīng)歷8～10 年，而這次新冠mRNA 疫苗從啟動研發(fā)到上市應(yīng)用僅耗時1 年，且該技術(shù)具有產(chǎn)量高、成本低和更容易實現(xiàn)多聯(lián)多價設(shè)計的優(yōu)點，這為未來新發(fā)突發(fā)傳染病疫苗的快速上市應(yīng)用帶來了希望，mRNA 技術(shù)因此被視作一種革命性的疫苗技術(shù)。

目前，已在臨床試驗階段的mRNA 疫苗有流感病毒疫苗、埃博拉病毒疫苗、寨卡病毒疫苗等。

治療性疫苗

歷經(jīng)數(shù)百年的研發(fā)和使用，疫苗將無數(shù)人的生命從傳染病的“屠刀”下拯救下來，越來越多的傳染病得以控制。在這期間，科學(xué)家們也開發(fā)出了許多新型的疫苗使用方法，疫苗接種的目的也超出預(yù)防的范疇。目前疫苗按使用目的可以分為預(yù)防性和治療性兩大類。

治療性疫苗主要以誘導(dǎo)細胞免疫為主，通過特異性CD8+殺傷細胞（統(tǒng)稱CTL）消除病原體或者癌變細胞，阻斷疾病的擴散與轉(zhuǎn)移。2010 年4 月，F(xiàn)DA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)了首個治療性腫瘤疫苗Provenge，用于治療前列腺癌。目前處于研發(fā)階段的治療性疫苗主要用于治療慢性感染、腫瘤和自身免疫疾病等。

從天花人痘到核酸疫苗，疫苗的開發(fā)取得了巨大的進步，但是一些傳統(tǒng)傳染病依然存在和流行，新發(fā)傳染病也在不斷出現(xiàn)。此外，有些病毒毒株在傳播的過程中會不斷發(fā)生變異致使疫苗失效，甚至不少已有顯效的疫苗依然存在著爭議。人類疫苗研究依舊任重道遠。但不可否認的是，目前疫苗仍舊是許多傳染病最有效的防治手段。